DE2835004C2

DE2835004C2 -

Info

Publication number: DE2835004C2
Application number: DE2835004A
Authority: DE
Inventors: Jozsef Dr. Knoll; Zoltan Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Meszaros; Istvan Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Budapest Hu Hermecz; Ferenc Dipl.-Chem. Fueloep; Gabor Dipl.-Chem. Dr. Szeged Hu Bernath; Sandor Dr. Virag; Gabor Dr. Nagy; Peter Dr. Budapest Hu Szentmiklosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1977-08-19
Filing date: 1978-08-10
Publication date: 1989-06-29
Also published as: AU3900978A; JPS5448795A; FI66864B; GB2006187B; CS541778A1; CH637541A5; AU518364B2; SU906378A3; YU196678A; DK160045C; ATA585278A; YU40985B; SE435383B; CS238901B1; DE2835004A1; BE869832A; FR2416892B1; IL55338A0; IL55338A; DK367478A

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die erfindungsgemäßen Pyrido[1,2-a]pyrimidine zeichnen sich durch eine ausgezeichnete analgetische Wirkung aus.

Über 3-substituierte 2-Alkyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine gibt es nur wenige Veröffentlichungen. Aus J. Org. Chem. 33, 3015 (1968) ist bekannt, 2-Amino-pyridin mit Äthyl-2-methyl-aceto-acetat oder Äthyl-2-äthyl- aceto-acetat im Molverhältnis von 1 : 1,5 in Polyphosphorsäure bei 100°C umzusetzen, wobei nach Neutralisation des Reaktionsgemisches das entsprechende Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivat erhalten wird. Aus J. Chem. Soc. C 1970, 829 und C 1971, 2163 ist es bekannt, 2-Amino-pyridin mit Äthyl-2-methyl-aceto-acetat bei 165°C in Gegenwart eines Polyphosphorsäureäthylesters umzusetzen, das so erhaltene Reaktionsgemisch in Eiswasser zu gießen und mit Ammoniak zu neutralisieren, wobei nach Reinigung mittels Säulenchromatographie das 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin in 42%iger Ausbeute erhalten wird (Smp. 119 bis 121°C). Weitere Verbindungen, die in diesen Veröffentlichungen genannt sind, sind das 2,3-Dimethyl-, 2-Methyl-3-äthyl-, 2,3,7-Trimethyl-, 2-Methyl-3-äthoxy-7-brom- und das 2,6,8-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin. Angaben über eine therapeutische Aktivität dieser Verbindungen enthalten diese Veröffentlichungen nicht.

Nach der Veröffentlichung von Knoll et al. in Arzneimittelforschung 21, 727/732 (1971) weist das aus der GB-PS 12 09 946 bekannte 1,6-Dimethyl- 3-äthoxy-carbonyl-4-oxo-4H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyridiniu-m-methosulfat (Freiname: Rymazolium) eine analgetische Wirkung auf, die jedoch nur eine Manifestation der ZNS-Wirkung darstellt, von der in der Therapie Gebrauch gemacht wird. Außerdem übt das Rymazolium eine sedative Wirkung aus, hemmt in einer s.c.-Dosis von 250 mg/kg und höher den bedingten Reflex und bewirkt eine Desynchronisation des Elektroencephalogramms. Alle diese ZNS-Wirkungen sind an Ratten nur nach Verabreichung relativ hoher Dosen wahrnehmbar. Desgleichen weist das Rymazolium bei Anwendung in therapeutischen Dosen auf Menschen keine ZNS-Nebenwirkungen auf.

Untersuchungen haben ergeben, daß Beagle-Hunde auf analgetische und auf ZNS-Wirkungen sehr viel empfindlicher als Ratten, Rhesusaffen oder Menschen reagieren und schon bei relativ niedrigen Rymazoliumdosen die für diesen Wirkungskomplex charakteristischen Koordinationsstörungen, Ataxie und Verhaltensstörungen zeigen. Bei per-os-Verabreichung von Rymazolium waren diese Symptome bzw. Störungen bei Dosen von mehr als 100 mg/kg zu beobachten, bei Dosen von 150-200 mg/kg waren sie sehr stark und bei Dosen von 300 mg/kg führten sie zum Tode der Tiere.

Die Beobachtung, daß das analgetische Wirkungsspektrum des Rymazoliums sowohl von dem der auf die Opiatrezeptoren wirkenden major Analgetica als auch von dem der minor Analgetica signifikant abwich (vgl. J. Knoll: Symposium on analgesics, S. 3-18, Akademie Verlag Budapest 1976) führte zu dem Schluß, daß im ZNS Pyrido[1,2-a]pyrimidin-empfindliche Rezeptoren vorhanden sein müssen, auf die diese Verbindungen ihre Wirkungen - auch die analgetische Wirkung - ausüben.

Es wurde nun gefunden, daß die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der Erfindung, insbesondere das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, sowohl als freie Base als auch als Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid, eine signifikant stärkere analgetische Wirkung an der Ratte wie am Hund (Beagles) als Rymazolium aufweisen, ohne die ZNS-Nebenwirkungen auszulösen, die nach hohen Rymazolium-Dosen bei Ratten und nach niedrigen Rymazolium-Dosen bei Hunden eingetreten sind.

Die Tatsache, daß die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der Erfindung, insbesondere das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und dessen Salze, zwar die ZNS-Wirkungen des Rymazoliums stark hemmen, d. h. eine Affinität zu den Rezeptoren haben, auf die das Rymazolium seine ZNS-Wirkung ausübt, selbst aber über keine spezifische Aktivität verfügen, stützt die Hypothese vom Vorhandensein von Rezeptoren in dem ZNS, die gegenüber Pyrido[1,2-a]pyrimidin selektiv empfindlich sind. Ein weiterer Beweis für diesen Zusammenhang wird in der völligen Atoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Beagle-Hunden gesehen. 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin verursachte selbst in einer Dosis von 1 g/kg keine toxische Veränderungen und keine Verluste an Versuchstieren und hemmte trotzdem bereits schon in Dosen von weniger als 50 mg/kg die Wirkung von 600 mg/kg, d. h. der doppelten der letalen Dosis von Rymazolium. Die in dieser Weise behandelten Beagle-Hunde zeigten völlige Schmerzlosigkeit, ohne das geringste Zeichen von Ataxie und Koordinationsstörungen aufzuweisen. Kein Tier ging ein.

Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Wirkungsspektrum aufweisen, das signifikant von dem des Rymazoliums verschieden ist, und daß die therapeutisch dem Rymazolium überlegen sind, weil sie eine viel stärkere analgetische Wirkung haben, ohne das Zentralnervensystem zu beeinflussen.

Bei Durchführung der Kondensation werden auf 0,5-1,5 Mol, vorzugsweise 1 Mol, des 2-Amino-pyridin-derivats der allgemeinen Formel II 0,5-1,5 Mol Acetessigester-derivat der allgemeinen Formel III angewandt.

Die Kondensationsreaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels durchgeführt. Einige Beispiele hierfür sind: Phosphorsäure und deren Derivate, z. B. Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure und deren Alkylester, Hydrogenhalogenide, p-Toluolsulfonsäure, konzentrierte Salzsäure, Alkancarbonsäuren, Alkancarbonsäureanhydride oder deren Gemische. Die Kondensation kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Wird nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens als Lösungsmittel Phosphoroxychlorid und als saures Kondensationsmittel Polyphosphorsäure oder deren Derivate in katalytischer Menge verwendet, werden die gewünschten Kondensationsprodukte in sehr reiner Form in guten Ausbeuten erhalten.

Wird das so erhaltene Reaktionsgemisch durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, zersetzt, werden die Pyrido[1,2-a]- pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel I in Form ihrer Hydrochloride erhalten, die sich kristallin abscheiden und in einfacher Weise isoliert werden können.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden 0,5-1,5 Mol, vorzugsweise 1 Mol, 2-Amino-pyridin-derivat der allgemeinen Formel II mit 0,5-1,5 Mol eines Acetessigester-derivats der allgemeinen Formel III in Gegenwart von 0,5-10,0 Mol, vorzugsweise 2-5 Mol, Phosphoroxychlorid und 1-150 g Polyphosphorsäure (die beiden letztgenannten Komponenten werden auf 1 Mol des 2-Amino-pyridin-derivats berechnet) bei einer Temperatur im Bereich von 20-200°C, vorzugsweise bei 80-160°C, umgesetzt.

Wird das so erhaltene Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser oder Alkali zersetzt, wird das Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivat der allgemeinen Formel I als freie Base erhalten.

Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann auch in Gegenwart der 2-15fachen Menge Polyphosphorsäure durchgeführt werden, wobei 0,5-1,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III - auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II berechnet - eingesetzt werden. Die Kondensationstemperatur liegt im Bereich von 40-200°C, vorzugsweise von 60-180°C.

Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur und den Reaktanten ab, sie beträgt gewöhnlich 0,5-10 Stunden.

Die Aufarbeitung des Kondensationsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Wird z. B. das Kondensationsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Alkali neutralisiert, fällt die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form der freien Base aus. Als Lösungsmittel können halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Chlorbenzol, eingesetzt werden.

Werden als saure Kondensationsmittel Hydrogenhalogenide verwendet, können zunächst die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel II gebildet werden, die dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer aromatischen tertiären Stickstoff-Verbindung als Lösungsmittel reagieren.

Als Wasserstoffhalogenide können HCl, oder HJ und als aromatische tertiäre stickstoffhaltige Verbindungen Pyridin, Picolin, Lutidin oder Chinolin verwendet werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5-1,5 Mol - auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II berechnet - eingesetzt. Die Kondensation wird zweckmäßig bei einer Temperatur über 100°C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Nach Beendigung der Kondensation wird das Lösungsmittel - vorzugsweise unter vermindertem Druck - entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht. Hierbei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Hydrohalogenid-Salze erhalten.

Als saure Kondensationsmittel können auch Alkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, angewendet werden. In dem Fall werden 0,5-1,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Alcancarbonsäure unter Erwärmen - vorzugsweise beim Siedepunkt der Alkancarbonsäure - umgesetzt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Kristallisation des erhaltenen Endproduktes werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Base erhalten.

Nach diesen werden die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze in so reiner Form erhalten, daß sich eine besondere Reinigungsstufe (z. B. Chromatographie) erübrigt.

Die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel I können mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in die pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Formiate, Maleate, Citrate oder Lactate übergeführt werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit etwa der äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Kapseln oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, vorliegen. Sie können übliche Träger enthalten, z. B. Talcum, Magnesiumstearat, Wasser oder Polyäthylenglykole. Sie können auch übliche Zusatzstoffe und Hilfsmittel, z. B. Emulgierungsmittel, Zerfallmittel oder Puffer, enthalten.

Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel I weisen wertvolle analgetische und morphinpotenzierende Eigenschaften auf und sie können als Analgetika mit einem neuartigen Wirkungsmechanismus Verwendung finden. In Tabelle I wird die morphinpotenzierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung mit der des aus der GB-PS 12 09 946 bekannten Rymazoliums verglichen.

Tabelle I

Tabelle II

Untersuchung der analgetischen Wirkung der Verbindungen CH-150 und J der Erfindung und des Rymazoliums an Ratten

Tabelle III

Untersuchung der analgetischen Wirsamkeit von Verbindung CH-150 der Erfindung und vorbekannter Verbindung MZ-117 an Ratten

Die Tabellen II und III zeigen, daß in der analgetischen Wirkung die Verbindungen CH-150 und J einen sehr viel besseren therapeutischen Index als die vorbekannten Verbindungen Rymazolium und MZ-117 zeigen.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen.

Die eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und III sind bekannte Handelsprodukte. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

10,8 g 2-Amino-6-methylpyridin und 15,8 g 2-Äthylacetessigsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 46 g Phosphoroxychlorid und 7 g Polyphosphorsäure bei 120-130°C 3 Stunden miteinander reagieren gelassen. Die anfangs lebhafte Chlorwasserstoffentwicklung wird langsam schwächer und hört dann auf. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80°C mit 100 ml Äthanol zersetzt und dann zum Kristallisieren über Nacht in den Eisschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 22 g (92%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden erhalten. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol- Äther-Gemisch bei 233°C.

Analyse für C₁₂H₁₄N₂O · HCl:
Berechnet: C 60,38%, H 6,33%, N 11,74%, Cl 14,85%;
gefunden: C 60,44%, H 6,40%, N 11,90%, Cl 14,61%.

Beispiel 2

12,8 g 2-Amino-5-chlor-pyridin und 15,8 g 2-Äthylacetessigsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 46 g Phosphoroxychlorid und 7 g Polyphosphorsäure bei 120-130°C 3 Stunden miteinander reagieren gelassen. Die zu Beginn lebhafte Chlorwasserstoffentwicklung wird langsam schwächer und hört dann auf. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80°C mit 100 ml Wasser zersetzt und nach dem Abkühlen mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird mit 4×100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Aus dem Rückstand wird Äthylacetat abdestilliert, wobei 20,2 g (91%) 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten werden, das nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 114-116°C schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₁N₂OCl:
Berechnet: C 59,33%, H 4,98%, N 12,58%, Cl 15,92%;
gefunden: C 59,20%, H 5,02%, N 12,39%, Cl 16,07%.

Beispiel 3

4,77 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit 4×25 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten und über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden eingedampft. Aus dem Rückstand wird Äthylacetat abdestilliert, wobei 4,0 g (99%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch schmilzt die Verbindung bei 127-128°C.

Analyse für C₁₂H₁₄N₂O:
Berechnet: C 71,26%, H 6,98%, N 13,85%;
gefunden: C 71,09%, H 6,98%, N 13,67%.

Beispiel 4

4,45 g 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin werden unter Erwärmen in Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 25 ml einer 28 gew.-%igen äthanolischen Salzsäurelösung gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. 5,01 g (97%) 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 176-180°C schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₁N₂OCl · HCl:
Berechnet: C 50,98%, H 4,57%, N 10,81%, Cl 13,68%;
gefunden: C 50,82%, H 4,74%, N 10,92%, Cl 13,44%.

Beispiel 5

10,8 g 2-Amino-6-methylpyridin und 15,8 g 2-Äthylacetessigsäureäthylester werden in 100 g Polyphosphorsäure unter Rühren 90 Minuten auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 75-100 ml Wasser verdünnt und dann sein pH-Wert mit 10%iger Natronlauge auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 17,2 g (85%) 2,6-Dimethyl- 3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten werden. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Ätha nol-Äther-Gemisch bei 127-128°C und zeigt bei Vermischen mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 6

10 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 12 g Fumarsäure in 100 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann durch Abkühlen das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 12,5 g (78,5%) Di-(2,6-dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin)-fumarat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 185-186°C schmilzt.

Analyse für C₂₈H₃₂N₄O₆:
Berechnet: C 64,60%, H 6,20%, N 10,76%;
gefunden: C 64,35%, H 6,24%, N 10,40%.

Beispiel 7

10 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden unter Erwärmen in 100 ml Äthylmethylketon gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 12 g Maleinsäure in 100 ml Äthylmethylketon gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann das Produkt durch Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Methyläthylketon gewaschen und dann getrocknet. 14,0 g (87,9%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrogenmaleina-t werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 137-138°C schmilzt.

Analyse für C₁₆H₁₈N₂O₅:
Berechnet: C 60,36%, H 5,70%, N 8,80%;
gefunden: C 60,35%, H 5,72%, N 8,65%.

Beispiel 8

10 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden unter Erwärmen in 100 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 7 g Salicylsäure in 100 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann durch Abkühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. 11,5 g (67,6%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-salycilat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 126-128°C schmilzt.

Analyse für C₁₉H₂₀N₂O₄:
Berechnet: C 67,04%, H 5,92%, N 8,22%;
gefunden: C 67,50%, H 5,94%, N 8,25%.

Beispiel 9

10 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zugegeben werden 19,2 g Zitronensäure, gelöst in 100 ml Äthanol. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann unter Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 18,2 g (92,4%) 2,6-Dimethyl- 3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrogencitrat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136-137°C schmilzt.

Analyse für C₁₈H₂₂N₂O₈:
Berechnet: C 54,82%, H 5,62%, N 7,10%;
gefunden: C 55,08%, H 5,70%, N 7,01%.

Beispiel 10

10 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden unter Erwärmen in 100 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 13,4 g D,L-Äpfelsäure in 100 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann das Produkt durch Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. 11,5 g (68,4%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-hydrogen-2-hydroxy-succinat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 141-142°C schmilzt.

Analyse für C₂₈H₃₄N₄O₇:
Berechnet: C 62,44%, H 6,36%, N 10,40%;
gefunden: C 62,47%, H 6,76%, N 10,43%.

Beispiel 11

10,0 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden in 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. Zu der Lösung werden 2,8 ml 96-97%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann durch Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 5 g (33%) 2,6-Dimethyl- 3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrogensulfat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 199-200°C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₆N₂O₅S:
Berechnet: C 47,99%, H 5,40%, N 9,33%;
gefunden: C 48,31%, H 5,51%, N 9,55%.

Claims

1. Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel worin R 6-Methyl oder 7-Chlor bedeutet, sowie deren Salze.

2. 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin.

3. 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin.

4. Verfahren zur Herstellung von Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivaten der allgemeinen Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Amino-pyridin-derivat der allgemeinen Formel worin R 6-Methyl oder 5-Chlor bedeutet, oder dessen Säureadditionssalz mit einem Acetessigester-derivat der allgemeinen Formel worin R¹ niederes Alkyl bedeutet, kondensiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihr Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt.

5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrido[1,2-a]-pyrimidin-derivat der Ansprüche 1 bis 3 sowie deren Salze und die üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten.