DE2825194A1

DE2825194A1 - Verfahren zur herstellung von 3-aminoisoxazolen

Info

Publication number: DE2825194A1
Application number: DE19782825194
Authority: DE
Inventors: Yasuo Makisumi; Akira Murabayashi; Takashi Sasatani
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1977-06-08
Filing date: 1978-06-08
Publication date: 1978-12-21
Also published as: FR2393796A1; JPS5927343B2; CH636351A5; FR2393796B1; CA1089473A; DE2825194C2; US4200757A; GB1582725A; JPS543062A

Description

Zur Herstellung von 3~Aminoisoxazolen sind folgende Verfahren bekannt:

(1) Chem. Pharm. Bull., Bd. 14 (1966), S. 1277-1286

(2) Japanische Patentveröffentlichung Hr. 2114-7/1966

(3) J. Takeda, Res. Lab., Bd. 30 (1971), S. 4-75 20 W Yakugaku Zasshi, Bd. 76 (1956), S. 66.

Diese bekannten Verfahren haben jedoch folgende Nachteile, und sind deshalb für eine industrielle Anwendung nicht zufriedenstellend :

a) Zusammen mit 3-Aainoisoxazolen werden immer isomere 5-Aminoisoxazole als Nebenprodukte gebildet;

b) im allgemeinen werden 5~-A-minoisoxazole als Hauptprodukte gebildet;

c) auch wenn 3-Aminoisoxazole als Hauptprodukt gebildet werden, ist die Ausbeute unzureichend;

d) um 3-Aminoisoxazole in höherer Ausbeute herzustellen, ist der Einsatz von N-Acylhydroxylamin erforderlich, das einen sehr speziellen und relativ sctwer erhältlichen Eeaktionspartner darstellt.

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Somit liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und hinsichtlich der erforderlichen Eeaktionspartner leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch

5 die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Umsetzung des Iminiumsalzes mit Hydroxylamin erfolgt vorzugsweise in einem basischen Medium in einem inerten Lösungsmittel. " /

Spezielle Beispiele für die in den vorgenannten Reaktionspartnern vorliegenden Substituenten sind nachfolgend angegeben.

Als Alkylreste kommen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und Hexylgruppe in Frage. Der Halogenpheiiylrest ist beispielsweise ein o-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl- oder p-Fluorphenylrest. Als Alkoxyreste kommen beispielsweise die Hethoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy- und Pentoxygruppe in Betracht. Alkylthioreste sind beispielswei- · se die Methylthio-, Ä'thylthio-, Propylthio-, IsopT-opylthio- und Butylthiοgruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert, in dem B, X und Y die vorstehen-3Q den Bedeutungen haben:

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(erste Stufe)

(III) I

RCOCH CN > RCOCH₀-C=NH-HX (IV)

HX .

irr

.NH, Ii U R.

Gemäß der ersten Stufe kann ein ß-Ketonitril der allgemeinen Formel II mit einem Alkanol oder Alkylmercaptan der allgemeinen Formel III in Anwesenheit einer Säure umgesetzt werden. Das Alkanol oder Alkylmercaptan ist beispielsweise Methanol, Äthanol, Isop^opanol, Isobutanol, Methylmercaptan, Äthylmereaptan oder Isopropylmercaptan. Als Säure kann beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise nach den üblichen Methoden zur überführung von Nitrilen in die entsprechenden Iminoäther in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform·oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsgemisch unter Raumtemperatur abgekühlt wird.

Gemäß der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das gebildete Iminiumsalz der allgemeinen Formel IY mit Hydroxylamin umgesetzt. Diese Umsetzung kann in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen, wobei das erhaltene Oxim zum Ringschluß mit einer Säure behandelt wird. Das Hydroxylamin ist in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid oder Sulfat, erhältlich. Als Base kann beispielsweise Triäthylamin, N-Methylmorpholin oder ein Alkalimetallalkoxid eingesetzt werden. Als Säure kann beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure dienen. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Methanol oder Äthanol. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer

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Temperatur von unter 100⁰G, vorzugsweise bei 40 bis 80 C, durchgeführt.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert werden, in dem R, X und Y die vorstehende Bedeutung haben:

RCOCH C=NH-HX

Base

Y I

RCOCH=C-NH₁

-HX

(IV) (V)

NTI₂OH

('basisches

NOH U

RCOCH₀CNH, 2 a

-H

(saures Medium) ^0-*

Medium)

(VI) (I)

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den bekannten Verfahren folgende Vorteile auf:

1. 3-Aminoisoxazole der allgemeinen Formel I werden dadurch in einer hohen Ausbeute erhalten, daß man die Bildung von 5--A-miⁿ-oisoxazolen als Nebenprodukte auf ein Minimum reduziert, selektiv das entsprechende Oxim der allgemeinen Formel VI herstellt und diese dann mit Hilfe einer Säure einer Ringschlußreaktion unterwirft. Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, bei denen relativ große Mengen 5-Aminoisomere gebildet werden, entstehen beim erfindungsgemäßen Verfahren diese Verbindungen nur in einer Menge von etwa 3 bis ¹Wo. Dies ist ein ganz entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens.

2. Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach. Die beiden Stufen können kontinuierlich durchgeführt werden. Es kann leicht eine Ausbeute von bis zu 95$ erreicht werden.

3. Die erfindungsgemäß einzusetzenden ß-Ketonitrile der

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allgemeinen Formel II können leicht aus dem entsprechenden Methylketon über das entsprechende Monochlormethylketon als Zwischenprodukt erhalten werden, wie durch die nachstehende Forme!gleichung erläutert wird, in der E die vorstehende Bedeutung hat:

Cl

NaCN

RCOCH

RCOCH-Cl

RdOCH CN

(ID

4-. Die kleine Menge des als unerwünschtes Nebenprodukt gebil deten 5-Aminoisoxazols wird mit Hilfe einer Säure leicht dadurch abgetrennt, daß sie zum entsprechenden Isoxazol-5 on der allgemeinen Formel VIII gemäß dem nachfolgenden Eeaktionsschema hydrolysiert wird, wobei E die vorstehende

15 Bedeutung hat:

r-r^R !

₂₀ Säure odL^N (VXI) (VIII)

Dementsprechend kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I in hoher Eeinheit isoliert werden.

5. Das erhaltene 3-Aminoisoxazol der allgemeinen Formel I, beispielsweise 3-Amino-5-tert.-butylisoxazol der allgemeinen Formel Ia,kann in den entsprechenden 1,1-Dimethyl-3-(5-tert.-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff der allgemeinen Formel IX überführt werden, der durch Umsetzen mit ΪΓ,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid in Anwesenheit einer Lewis-Säure in ein wertvolles selektives Herbizid mit hoher Wirksamkeit umgesetzt werden kann, wie durch die nachstehende Formelgleichung erläutert wird:

CH

tert.-

(Ia)

C1CO<

AlCl

(IX)'

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Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Durch eine Suspension von 75*102 g Cyanpinacolon in einem Gemisch aus I50 ml wasserfreiem Toluol und 26,7 ml wasserfreiem Methanol werden unter Bühren und Kühlen auf eine Tem-¹-; peratur von 5 bis 10⁰C 26,3 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann 23 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 12°C stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen und Rühren zur Vervollständigung der önsetzung tropfenweise mit 750 ml wasserfreiem Methanol und dann 185,1*78 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 50⁰C unter Rühren 2 Stunden mit 51 j704- g Hydroxylaminsulfat behandelt. Anschließend werden tropfenweise 112,629 g Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mit 4-8prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Kühlen alkalisch eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Toluol ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit V/asser gewaschen, azeotrop unter Umgebungsdruck destilliert und dann zur Trockene eingedampft. Ausbeute 79,480 g (94-,5% d.Th.) 3-Amino-5-tert.-butylisoxazol vom F. 106 bis 1O9°C

Beispiel2

I.'n^eina,Suspension von 25,034- g Cyanpinacolon in 50 ml wasserfreiem Toluol und 8,9 nil wasserfreiem Methanol werden unter Kühlen und Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C 9,9 g gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das gesamte Gemisch wird dann 25 Stunden bei der genannten Temperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit η-Hexan gemischt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Ausbeute 37,74-6 g (97,5% d.Th.) Methyl-4-,4—dimethyl-3-oxopentanimidat in kristallisierter Form vom F. 104· bis 104-,5⁰C (Zers.). .

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2. Eine Lösung von 2,17 g Natriiimhydrogencarbonat in 4-0 ml Wasser wird mit 50 ml Methylenchlorid und dann unter Eiskühlen und Bühren mit dem vorgenannten Hydrochlorxd versetzt. Es bilden sich sofort zwei Schichten. Die organische Schicht wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem -_; Druck abdestilliert. Der kristalline Bückstand wird mit η-Hexan digeriert und abfiltriert. Ausbeute 3,97 g (98% d.Th.) fl-,4—Dimethyl-i-methoxy-3-oxo-i-pentenylamin vom F. 79 bis 79,5°O.

3. 1,572 g der erhaltenen Verbindung, 12 ml wasserfreies Methanol und 2,052 g Triäthylamin werden zu einer klaren Lösung gemischt. Unter Bohren wird die Lösung mit 0,902 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 2 Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 52⁰C erhitzt. Das Beaktionsgemisch wird mit 2,15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 bis 1 1/2 Stunden bei der genannten Temperatur gerührt.. Das Methanol wird unter Umgebungsdruck abdestilliert. Der Eückstand wird mit 40prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 1,361 g eines kristallinen Bückstands erhalten wird. Dieses Bohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 97$ 3-Amino-5-tert.-butylisoxazol in Form farbloser Kristalle vom P. 111 bis 112⁰C.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 2, Ziff. 3, jedoch unter Einsatz von 1,52 g N-Methylmorpholin anstelle von Triäthylamin, werden 1,21 g (86,0% d.Th.) 3-Amino-5-tert.-butylisoxazol erhalten.

Beispiel 4-

1. Gemäß Beispiel 2, Ziff. 1, wird unter Einsatz von Cyanpinacolon Methyl-4·,4— dimethyl-3-oxopentanimidathydrochlorid in einer Ausbeute von 97,5% erhalten.

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2. Eine Suspension von 19,4-0 g des erhaltenen Hydrochlorids in 120 ml wasserfreiem Methanol wird tropfenweise unter Kühlen bei einer Temperatur von 15°C und Rühren mit 25,3 S iriäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 9*02 g Hydroxylaminsulfat gemischt und dann 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 50⁰G gerührt. Es werden tropfenweise 26,1 g.. konzentrierte Salzsäure zugegeben, wonach das Gemisch etwa 1 Stunde bei etwa 50⁰C gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter Umgebungsdruck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4-Oprozentiger wäßriger liatriumhydroxidlö sung alkalisch eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die' organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert. Ausbeute 13,359 S (95,4% d.Th.) 3-Amino-5-tert.-butylisoxazol in kristallisierter Form vom F. 107 bis 109°C.

Beispiele 5 bis 8

Gemäß nachfolgendem Reaktionsschema werden die Verbindungen der Formel Ha und III gemäß Beispiel 4- umgesetzt, wobei über das entsprechende Iminiumsalz der allgemeinen Formel IVa das 3-Amino-5-tert.-butylisoxazol der Formel Ia erhalten wird.

25 fcert — HT (III) tert —

_Butyl-CO-CH„CN ⁿⁱ ^ _Butyl.-CO-CH₂C=NH.HCl (IVa)

(Ha) ^HC1

2) NH₂OH.

3) C HClAO # NaOH 30

•NH, Il il

tert. -Butvl -·

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Tabelle I

Et = lthylgruppe Bu = Butylgruppe Pr = Propjlgruppe i = Iso

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	III	F. ⁰C	IVa	Ausbeute,%	Ia
Bei	Y	119-120		97,0	Ausbeute,%
spiel	EtO	122-123	Zers.	95,0	94-
VJI	i-PrO	129-130	Il	95,0	92
6	i-BuO	135-137	Il	92,0	91
7	i-PrS				90
8

Beispiele 9 bis 11

Gemäß nachfolgendem Reaktionsschema werden entsprechend Beispiel 2 die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III eingesetzt, wobei über das entsprechende Iminiumsalz der allgemeinen Formel IV und das entsprechende Enaminketon der allgemeinen Formel V die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird.

R-CO-CH₂CN

(IlV NaHCO,

HT (III) HCl

Y
I

R-CO-CH-C=NH.HCl

-> R-CO-CH=C-NH,

(V)

(IVb)

[Γ^1Γ

NH,

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co cn

ro

cn

ro ο

cn

Tabelle II

Bei spiel	II	III	IVb	j}., υ	Au s- ; beute,%	V	Aus- beute,%	I	Aus beute,%
9 10 11	R	y	119-120 Zers. 99-100 " 145-148 "	97 96 85	■ P ·■> ^G ._	98 98 99		97 5 88 81
tert.-Bu i-Pr	EtO MeO MgO	59-60,5 107-108 110-111	111-112 71,5-72,5 144-145

Me = Methylgruppe
Et - 1thy!gruppe
Pr = Propylgruppe
Bu = Butylgruppe
i = Iso

cn co

Claims

Patentansprüche

/ ΛΪ, Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen der all-

• Nil

in der E eine Phenylgruppe, einen Halogenphenylrest oder einen c₁__I--Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man ß-Ketonitril der all-

25 gemeinen Formel II

E-CO-CH₂CN (II)

in der E die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HY (III)

in der Y einen C^_g-Alkoxy- oder C|_,--Alkylthiorest bedeutet, in Gegenwart einer Säure in einem Lösungsmittel zu einem Iminiumsalz der allgemeinen Formel IV

ECOCH₂-C=IJH-Hx (IV)

umsetzt, in der X den Best der vorgenannten Säure darstellt sowie R und Y die vorstehende Bedeutung haben, und die erhaltene Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit Hydroxylamin zur Umsetzung bringt.

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ORIGINAL INSPECTED
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Hydroxylamin in einem basischen Medium durchführt und die erhaltene Verbindung mit einer Säure behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als ß-Ketonitril Cyanpinacolon einsetzt.

4-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Salzsäure einsetzt.

5- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3--A-mino-5-tert.-butylisoxazol herstellt.

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