DE2819453A1 - N-alkyl-n-iminomethylderivate von thienamycin - Google Patents

Description

£)£l.-ING. WALTER ABITZ

DCPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

3. Hai 1978

Postanschritt / Postal Address Postfach 860109, 80OO München 86

,lentanwälte

FienzenauerstraCe 28

Telefon 98 3222

Telegramme: Chemindus München

Telex: (O) 523992

15984

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.

N-Alkyl-N-iminomethylderivate von Thienamycin

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Die Erfindung stellt N-Alkyl-N-iminomethylderivate von Thienamycin zur Verfügung, welche durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden können:

in der R unter anderem einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R R, OR, SR oder NR¹R (wobei R unter anderem ein Wasserstoffatom oder substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest ist) und R und

R jeweils ein Wasserstoffatom oder R bedeuten. Diese Verbindungen sowie deren 0- und Carboxylderivate eignen sich als Antibiotika. Ferner werden durch die Erfindung Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel geschaffen.

Die Erfindung betrifft neue N-Alkyl-N-iminomethylderivate (I) des Antibiotikums Thienamycin (vgl. die nachstehende Formel II). Diese Verbindungen sowie ihre 0- und Carboxylderivate und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen eignen sich als Antibiotika. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen können generell durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden:

— 1 —
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(D

welche eine kanonische Form einer einzelnen Resonanzstruktur mit der nachstehenden allgemeinen Formel ist:

NR¹R²

if—

Die Formel (I) kann abgekürzt wie folgt dargestellt werden:

T-OR-

Th —

■Ν —ς

R⁵ R⁶

In der obigen Formel steht "Th" für den bicyclischen Kern des Thienamycins, während die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppe des Thienamycins gezeigt werden. Ferner bedeuten in den obigen allgemeinen Formeln:

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X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR' (R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),

R u.a. typischerweise ein Wasserstoffatom, eine übliche Schutzgruppe, wie ein Trialkylsilylrest, ein Acylrest oder ein Rest (R ), der eine pharmakologisch verträgliche Salz-, Ester- oder Amidgruppe (-COXR ) ergibt, wie sie auf dem Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika gebräuchlich ist (die Definition von R wird nachstehend detaillierter wiedergegeben) ,

R ein Wasserstoffatom oder (1) einen Acylrest (so dass der Rest OR generell als Esterrest zu bezeichnen ist) oder (2) einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder dergl., so dass der Rest OR generell als Ätherrest klassifizierbar ist, wobei der Ausdruck "Acylrest" definitionsgemäss Alkanoylreste einschliesslich ihrer Derivate und Analogen (wie der Thioanalogen, bei denen der Carbonyl-Sauerstoff durch Schwefel ersetzt ist) sowie Schwefel- und Phosphor-Acylanaloge, wie substituierte Sulfonyl-, SuIfinyl- oder Sulfenylreste und substituierte P(III und V)-Reste, wie substituierte Phosphorig-, Phosphor-, Phosphonig- oder Phosphon(säure)reste, umfaßt, wobei die erfindungsgemäss geeigneten Acylreste nachstehend näher definiert sind, ebenso wie die obigen Reste (2), welche die Äthervarianten der erfindungsgemässen Verbindungen ergeben (R wird nachstehend detaillierter definiert) ,

R^ unter anderem einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, beispielsweise einen substituierten oder unsubstituierten Nieder-alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen ringsubstituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyl-

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kette oder mono- ο der M cyclischen Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest mit 4 Ms 10 Ringatomen (von denen mindestens eines ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom ist) und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, wobei der (die) Ring- oder Kettensubstituent(en) der vorgenannt ten Reste mindestens einer der folgenden Reste sind: Halogen (Chlor, Brom, Jod, Fluor), Azido, Cyan, Amino, Mono-, Dioder Trialkyl-substituiert-amino, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Oxo, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Thiocyan (-SCN) und Nitro (R-³ ist nachstehend näher definiert),

R ein Wasserstoffatom, R, CR, SR oder NR¹R² und

1 2

R und R unabhängig voneinander jeweils R, ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Mono-, Di- oder Trialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste jeweils

1 2

1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, wobei R und R auch miteinander unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrests verknüpft sein können, welcher (zusammen mit dem Stickstoff-

1 2
atom, an das die Reste R und R gebunden sind) 4 bis 10 Atome aufweist, von denen mindestens eines ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome sein kann, R, R und R eine(n) substituierte(n) oder unsubstituierte(n) Cyan-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe, Alkoxycarbonyl- oder Alkylrest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkylalkenylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkenyl- bzw. Cycloalkenyialkylrest mit 3 bis 10, 4 bis

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12 bzw. 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest mit typischerweise 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel und/oder Stickstoffatome ist, wobei der Alkylanteil des Heteroaralkylrests 1 bis etwa 6

Kohlenstoffatome aufweist, oder mono- oder bicyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest mit typischerweise 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome ist, wobei der Alkylanteil des Heterocyclylalkylrests 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der (die) vorgenannte(n) Substituent(en) an R, R oder R

1 2 oder an dem durch die Verbindung von R und R gebildeten Ring ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen (wie Chlor, Brom, Jod und Fluor), Azido, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, TMo, SuIfο, Phosphono, Thiocyan (-SCN), Nitro, Cyan, Amino, Hydrazino, Mono-, Di- und Trialkyl-substituiert-amino und -hydrazino, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Oxo, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl und Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie das unschädliche Gegenanion A typischerweise so ausgewählt wird, dass pharmakologisch verträgliche Salze, wie ein Halogenid (z.B. Chlorid oder Bromid), Sulfat, Phosphat, Citratacetat, Benzoat oder dergleichen erhalten wird.

Bezüglich der Definition von A wird festgestellt, dass erfindungsgemässe Verbindungen, bei denen X ein Sauerstoffatom und R ein Wasserstoff atom sind, am besten als Zwitterionen mit der nachstehenden modifizierten allgemeinen Formel I

- 5 809845/0984

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angesehen werden:

(D

Thienamycin, die Stammverbindung für die erfindungsgemässen Verbindungen, ist in der US-PS 3 950 357 beschrieben. Auf diese Patentschrift wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da Thienamycin bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen als Ausgangsverbindung verwendet werden kann. Thienamycin besitzt die Formel II

OH

(II)

Die Ausgangsverbindung (II) (einschliesslich sämtlicher Isomeren und Isomerengemische) ist auch durch die Totalsynthese herstellbar, die in der USA-Patentanmeldung Ser.No. 792,071/ 833,210 (eingereicht am 28. April 1977) (deutsche Patentanmeldung P 27 51 597) beschrieben ist. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie sämtliche Isomeren (rein und als Gemische) von (II) bereitstellt, die sich als Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen eignen. Weitere brauchbare Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind N-alkylierte Thienamycine und deren O- und Carboxylderivate der allgemeinen Formel III

- 6 809845/0964

15984 23

(III) COXR⁴ I

•τ. Λ κ

in der R , X, R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die N-alkylierten Thienamycine (III) sind in der USA-Patentanmeldung Ser.No. 733 611.(eingereicht am 18. Oktober -1976) (deutsche Patentanmeldung P 26 52 676) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der vorgenannten N-Alkylthienamycine (III) ausdrücklich Bezug genommen.

Ferner wird ausdrücklich Bezug genommen auf die USA-Patentanmeldung Ser.No. 733 654 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (deutsche Patentanmeldung P 26 52 679), in.der N-Iminomethylderivate von Thienamycin mit der allgemeinen Formel IV beschrieben sind:

OR³ !

A-W

•z La ?
worin R , X, R , R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Anmeldung schildert die Herstellung von (IV) aus Thienamycin (II). Es wird darauf hingewiesen, dass die Synthese der Verbindungen (IV) aus (II) der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen CO aus (III)exakt analog ist.

Schliesslich wird ausdrücklich Bezug genommen auf die gleichzeitig (5. Mai 1977) eingereichte USA-Patentanmeldung Ser.No. 793 974 (deutsche Patentanmeldung P ; internes

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2 t

Aktenzeichen 15985), welche N-Alkyl-N-acyl-Derivate von Thienamycin der allgemeinen Formel IVa beschreibt:

(_IVa)

⁴ '<

COXR

■ζ Λ c

worin R , X, R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, und R¹ einen Acylrest darstellt. Die Verbindungen (IVa) sind für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen (I), bei denen R OR oder SR ist, erforderlich.

Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten Antibiotikums, da dessen ständiger und verbreiteter Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen ferner den Nachteil auf, dass sie nur gegenüber bestimmten Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in der Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie eingesetzt werden können.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegende Kernstruktur des Antibiotikums Thienamycin aufweisen, jedoch als dessen N-Alkyl-N-iminomethylderivate charakterisiert sind. Diese Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strep.

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pyogenes oder B. subtilis) als auch, gram-negative Bakterien (wie E. coli, Proteus morganii, Serratia, Pseudomonas oder Klebsiella) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und ihrer nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen werden. ■

Von den erfindungsgemässen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I werden jene am meisten bevorzugt, bei denen R ein Nieder-alkyl- oder -alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder kernsubstituierte Benzylgruppe, wie eine p-tert.-Butylbenzylgruppe, einen Heteroaralkylrest, wie eine 4-Pyridylmethyl-, 2-Furylmethyl- oder 2-Thienyl-

6 12 3 4

methylgruppe, darstellt, und R , R , R , R , X und R jeweils die vorgenannte (und nachstehend durch Beispiele näher erläuterte) Bedeutung haben. Speziell bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind.jene, bei denen R , R und R jeweils die in diesem Absatz angegebene Bedeutung haben und X ein Sauerstoffatom, R^ ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoff atom darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden am zweckmässigsten aus geeignet substituierten N-Alkylthienamycinen wie folgt hergestellt:

(Hi)

(I)

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Erfindungsgemässe Verbindungen, bei denen R OR oder SR ist, werden aus den vorgenannten Verbindungen (IVa) hergestellt, wobei der Acylrest R¹ je nach Bedarf eine CarbamyloderTMocarbamylgruppe ist.

Wie erwähnt, verläuft die Reaktion (III —^- I) oder (IVa —^ I) völlig analog zur Reaktion (II —> IV), die in der USA-Patentanmeldung Ser.No. 733 654 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (P 26 52 679) beschrieben ist:

OR³

M ■ 1 COXR⁴

OR'	(	I N IV	J )	R6
	4 ""COXA

(II)

ausser dass anstelle der Ausgangsverbindung (II) (oder ihres O- und/oder Carboxylderivats) die äquivalente Menge der Ausgangsverbindung (III) oder (IVa) verwendet wird.

Die Ausgangsverbindungen (III) sind in der USA-Patentanmeldung Ser.No. 733 611 (18. Oktober 1976) (P 26 52 676) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der N-Monoalkylthienamycinderivate (III) ausdrücklich Bezug genommen.

Derartige N-Monoalkylthienamycinderivate werden durch Umsetzung von Thienamycin, eines geeigneten Derivats davon oder einer in geeigneter Weise geschützten Thienamycinverbindung mit einem N-Alkylierungsmittel hergestellt. Die dabei angewendete Verfahrensweise ist nicht ausschlaggebend, und man kann irgendeine der zahlreichen bekannten N-Alkylierungsmethoden heranziehen. Das N-Alkylierungsmittel wird innerhalb der durch die Definition von R gesetzten Grenzen ausgewählt. Die N-Alkylierung kann in den verschiedensten Lösungsmitteln, die auf den gewünschten Reaktionsablauf keinen

oder praktisch keinen Einfluss haben, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. polare Lösungsmittel, •wie Wasser, niedere Alkanole, wie Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Dimethylformamid (DMF), oder Gemische,(insbesondere wässrige Gemische) der genannten Lösungsmittel, sowie nichtpolare Lösungsmittel, wie Benzol oder Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Methylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird typischerweise bei Temperaturen von -40°C bis 50⁰C während einiger Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie von Propylenoxid, Magnesiumoxid oder Kaliumcarbonat, vorgenommen. Zu bevorzugten N-Alkylierungsmitteln gehören aktive Halogenide, Sulfatester (Schwefelsäureester) und Michael-Additionsreagentien. Spezielle Beispiele für derartige Alkylierungsmittel sind Methyljodid, Allylbromid, Bromaceton, Phenacylbromid, Benzylbromid, Äthylchloracetat, Propargylbromid, 2-Bromäthyläthyläther, Dimethylsulfat, Methylfluorsulfonat, Chlormethylthiocyanat, Chloräthylmethylsulfid , Brommethylcyclopropan, 2,4-Dinitrofluorbenzol, 2-Chlormethylpyridin, Acrylnitril, Methylmethacrylat und Nitroäthylen.

Die Ausgangsverbindungen (III) können nach verschiedensten Methoden hergestellt werden. Eine zweckmässige Ausgangsverbindung ist Tris-trimethylsilyl-thienamycin [Th(TMS),,] (vgl. unten). Wenn R , R oder R·^ und R andere Reste als Wasserstoffatome sein sollen, kann man als Ausgangsverbindungen geeignete Derivate verwenden, z.B. die Verbindungen der Formeln (la), (Ib) oder (Ic):

- 11 809845/0964

2813^53

OR³ oh

.SCH₂CH₂NH₂

COOH . ^ N, ¹I COXR'

(Ib) OR³

^ N Ί COXR⁴

° (IC)

bei denen R^, X und R jeweils die vorgenannte (und nachstehend durch Beispiele näher erläuterte) Bedeutung haben. Ausgangsverbindungen (Ia), (Ib) und (Ic), welche sich auch als Antibiotika eignen, sind in den USA-Patentanmeldungen Ser. Nos. 733 655, 733 651 und 733 652 (jeweils eingereicht am 18.Oktober 1976) (deutsche Patentanmeldungen? 27 24 56OundP 26 52 675) beschrieben. Auf die genannten Anmeldungen wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie brauchbare Ausgangsverbindungen zur Herstellung von (III) und ausserdem analoge Methoden zur Umwandlung der erfindungsgemässen N-alkylierten N-Iminomethylthienamycine in Carboxyl-, O- sowie Carboxyl- und O-derivatisierte Formen beschreiben, welche ebenfalls unter die Erfindung fallen und als Antibiotika geeignet sind.

Die N-Alkylierung wird - wie erwähnt - in einem beliebigen der vorgenannten Lösungsmittel in Gegenwart des ausgewählten N-Alkylierungsmittels, wie einer Verbindung der allgemeinen Formel RX¹ (wobei X¹ ein abspaltbares Atom oder ein abspaltbarer Rest, wie ein Halogenatom oder ein Schwefelsäureesterrest, ist) durchgeführt. Wenn man z.B. die vorgenannte Verbindung Th(TMS)-, verwendet, erhält man das ge-

- 12 -

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wünschte Produkt durch wässrige Hydrolyse im Anschluss an die N-Alkylierung. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:

Th.

rOTMS NHTMS LCOOTMS

R⁵X'

Hydrolyse

-OTMS

Th NR⁵TMS

J200TMS

"OH

Th-.

NHR⁵ -COOH-

worin TMS eine Trimethylsilylgruppe ist und weils die vorgenannte Bedeutung haben.

und X¹ je

Eine zweite Methode zur Herstellung der Monoalkyl-thienamycine (III) besteht in der N-Alkylierung eines N-substituierten Thienamycins, wobei der Substituent ein leicht abspal tbarer, sperriger Rest (R°) ist, beispielsweise ein Aralkylrest, wie eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe, Benzylhydrylgruppe (-CH(CgHc)₂) ^oder Tritylgruppe (-C(Cz-Hc)^), wobei der Ringsubstituent des Aralkylrestes ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest oder dergleichen sein kann. Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:

,-OR

Th -NHR° _COXR⁴

K⁵X¹

Th-NR⁰IfC⁵ H₂/Kat.

LCOXR 2

rOR^J

Th-NR⁵H ■COXR⁴ 3 oder (III)

- 13 809845/0964

15984 ~>0 ^

worin sämtliche Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

Gemäss dem obigen Reaktionsschema wird die Ausgangsverbindung 1, die beispielsweise durch Umsetzung von Thienamycin oder eines Derivats davon mit einem Aralkylhalogenid hergestellt wurde, in der vorstehend beschriebenen Weise mit dem ausgewählten N-Alkylierungsmittel R-³X¹ zum N,N-Dialkyl-Zwischenprodukt 2 umgesetzt. Der N-Aralkylsubstituent R⁰ ist durch Hydrogenolyse leicht unter Bildung der Verbindung 3 abspaltbar. Diese abschliessende Spaltstufe erfolgt zweckmässig durch Hydrierung von 2 in einem Lösungsmittel (wie Äthanol) unter Wasserstoff (1,01 bis 4,05 bar bzw. 1 bis 4 atm) in Gegenwart eines Katalysators, wie von Platin, Palladium oder deren Oxiden. Das Endprodukt dieser Umsetzung ist hauptsächlich das N-Mono-nieder-alkylderivat 3. Es entsteht jedoch auch eine gewisse Menge von N,N-Di-niederalkyl-thienamycin. Derartige verunreinigende Nebenprodukte können nach chromatographischen Methoden abgetrennt werden. Das Ausmass der Verunreinigung kann auf ein Minimum herabgesetzt werden, indem man höchstens 1 Äquivalent des Alkylierungsmittels R^X¹ einsetzt.

Eine dritte Methode zur Herstellung der N-Monoalkylderivate (III), insbesondere der N-Nieder-alkylderivate, entspricht dem vorgenannten Verfahren mit der Ausnahme, dass als Ausgangsverbindung ein N,N-Diaralkyl-thienamycin 1a verwendet wird. Die Synthese dieser Ausgangsverbindungen wird im folgenden beschrieben. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:

Lcoxr

-OR

³ .OR³

NR⁰R⁰ Th--NR^eR⁵ Th--NR%

-COXR⁴

-COXR

«~^a . (in)

- 14 -

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worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Es sei festgestellt, dass diese Herstellungsmethode für die N-Nieder-alkyl-thienamycine nicht durch die gleichzeitige Bildung von Ν,Ν-Di-nieder-alkyl-thienamycinen kompliziert wird.

Eine vierte Methode, die sich besonders gut zur Herstellung der N-Nieder-alkyl-thienamycinverbindungen (III) eignet, besteht in der N-Alkylierung einer Schiff»sehen Base von Thienamycin. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert diese Umsetzung:

r OR"

H . -COXR⁴

-OR"

Th--N=C-0 Th--N=?-0 ! Hydrolyse oder ¹ r5 S Hydrierung

LcOXR⁴ ' ^

OR"*

NHR

-COXR⁴ 6 oder (III)

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben und 0 eine Phenylgruppe darstellt sowie R und R eine Trimethylsilylgruppe (TMS) und X ein Sauerstoffatom sein können. Bevorzugt werden jene Schiff'sehen Basen, die durch Umsetzung von Thienamycin mit Benzaldehyd oder einem kernsubstituierten Benzaldehyd erhalten werden. Die Art und Weise der Synthese der Schiff'sehen Basen ist nicht ausschlaggebend; die Herstellung dieser Basen ist in der USA-Patentanmeldung Ser.No. 733 656 (eingereicht am 18. Oktober 1976) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie die Synthese der Ausgangsverbindung 4, beschreibt. Die Umsetzung von 4 mit dem Alkylierungsmittel R-³X¹ ergibt das Zwischenprodukt 5, welches durch wässrige Hydrolyse oder katalytisch^ Hydrogenolyse das gewünschte N-Nieder-alkylthienamycinderivat 6 liefert.

- 15 809845/09 6-

15984 ££

Eine fünfte Methode zur Herstellung der N-Nieder-alkylthienamycine (III) besteht in der Desulfurierung eines N-Thioacyl-thienaraycins in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel gemäss folgendem Reaktionsschema:

■OR

Th₊UHCR⁸ Raney-Nickel.. Th-|-NHCH₂R⁸ ;

LCOXR

rOR3 -COXR

worin X ein Sauerstoffatom ist, R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben (vorzugsweise jedoch Wasserstoffes

atome darstellen) und R ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die als Ausgangsverbindungen dienenden N-Thicacyl-thienamycine sind in der USA-Patentanmeldung Ser. No.733 653 (15.Okt.1976) (deutsche Patentanm.P 26 52 675) ausführlich beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der genannten Ausgangsverbindungen ausdrücklich Bezug genommen. Die vorgenannte Desulfurierung (Schwefelabspaltung)wird typischerweise während 2 Min. bis 5 Std. bei 0 bis 50⁰C in polaren, protonenaktiven Lösungsmitteln, wie Wasser, niederen Alkanolen (wie Äthanol) oder wässrigen Gemischen davon, durchgeführt.

Definition des Restes -COXR

Als Reste -COXR der erfindungsgemässen Verbindungen (I) eignen sich u.a. die Carboxylgruppe (-GOOH; X = Sauerstoffatom, R - Wasserstoffatom) und sämtliche Reste, die auf dem Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika bekanntermassen als pharmakologisch verträgliche Salz-, Ester-, Anhydrid-(R = Acyl) oder Amidreste wirken (wie im Falle der Cephalosporine und Penicilline und ihrer Kernanalogen).

- 16 -

8 0 9 - /',:'>/ 0 9 6 A

15984 2 2

Als Reste R eignen sich übliche Carboxyl-Schutzgruppen oder -Blockierungsgruppen. Der Ausdruck "Blockierungsgruppe" (bzw. "Schutzgruppe") wird hier in demselben Sinne wie in der US-PS 3 697 515 gebraucht. Erfindungsgemässe pharmakologisch verträgliche Thienamycinderivate dieser Klasse werden im folgenden beschrieben. Geeignete blockierende Estergruppen sind in der nachstehenden, repräsentativen, jedoch nicht erschöpfend aufzufassenden Liste möglicher Estergruppen zusammengefasst, wobei X ein Sauerstoffatom ist und R folgende Bedeutungen hat:

i) R⁴ = CR^aR^bR^c, wobei mindestens einer der Reste R^a, R^b und R^c ein Elektronendonator ist, z.B. eine p-Methoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, CH₉SCH,-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl-

ab oder Fur-2-ylgruppe. Die übrigen Reste R , R und R können Wasserstoffatome oder organische Substituenten darstellen. Beispiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe;

ii) R= CR²¹R¹¹R⁰, wobei mindestens einer der Reste R^a, R^b und R^c ein elektronenanziehender Rest (Elektronenakzeptorrest), wie eine Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylsulfoniummethyl-, o-Nitrophenyl- oder Cyangruppe ist. Spezielle Beispiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylgruppe;

iii) R⁴ = CR^aR^bR^c, wobei mindestens zwei der Reste R^a, R^b und R° Kohlenwasserstoffreste (wie Alkylreste, z.B.

- 17 -

8 0 Π ;-· ' ^:": '0964

15984 3^

Methyl- oder Äthylgruppen, oder Arylreste, z.B. Phenylgruppen) und die gegebenenfalls verbleibenden Reste R^a,

b c

R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten. Spezielle Beispiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Triphenylmethoxycarbonylgruppe;

iv) R^1- = R, wobei R eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe ist.

Silylester, die unter diese Kategorie von Schutzgruppen fallen, können zweckmässig aus einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln hergestellt werden:

Zl' Δ ' Zi' L^ Zl' Zl'

R^ ^SiX'; R^ ₂SiX'₂; ΪΓ ^Si.MT _£; R^ ^i.NH.COiT ;

R⁴' Si.NH.CO.NH.SiR⁴'-.; R⁴'nH.CO.NH.SiR⁴' , R⁴C(OSiR⁴' ) oder HN(SiR⁴'₅)₂;

In den vorgenannten allgemeinen Formeln bedeuten X' Jeweils ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom) und die verschiedenen Reste R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, einen Arylrest, wie eine Phenylgruppe,oder einen Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe.

Allgemeiner ausgedrückt werden erfindungsgemässe pharmakologisch verträgliche Carboxylderivate durch Umsetzung von Thienamycin oder eines N-geschützten Thienamycins, wie von (III) oder eines N-acylierten Thienamycins, oder einer erfindungsgemässen Verbindung (I) mit Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen, Thiophenolen, Acylierungsmitteln und dergl. hergestellt, welche dann in Derivate zur Einführung des Restes

- 18 -

0 9" ·'- ^c- .'' 0 Π 6

15984 -9 ζ-

R der erfindungsgemässen Verbindungen (I) übergeführt v/erden können» Beispielsweise sind in Frage kommende Ester und Amide die Verbindungen der Formel (I) mit dem folgenden Rest In 2-Stellung:

-COXR, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder KR¹ (R¹ = H oder R) darstellt und R^! einen der folgenden Reste bedeutet: einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Decylgruppe, eine Carbonylmethylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe, wie eine Phenacyl-, p-Bromphenacyl- _s tert, -Butylphenacyl-, Acetoxyacetylmethyl-, Plvaloxyacetylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder eine davon abgeleitete Alkyl- oder Arylestergruppe, eine a-Carboxy-a-isopropylgruppe, einen Aminoalkylrest oder davon abgeleiteten Rest, wie eine 2-Methylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Acetamidoäthyl-, Phthalimidomethyl- oder Succinimidomethylgruppe, einen Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatome aufweist, jedoch linear, verzweigt oder cyclisch sein kann, und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise eine Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Decyloxymethyl-, Ithoxypropyl-, Decyloxypentyl- oder Cyclohexyloxyniethylgruppe, einen Alkanoyloxyalkylrest, wobei der Alkanoyloxyanteil linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl- oder Acetoxypropylgruppe, einen Halogenalkylrest, wobei das Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom ist und der Alkylanteil linear oder verzweigt ist und 1 bis Kohlenstoffatome aufweist, wie eine 2,2,2-Trichloräthyl-,. Trifluoräthyl-, 2-Brompropyl-, Dijodmethyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylgruppe, einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 4-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Butenyl-,

- 19 -

8 0 9 R L B / 0 9 6 U

3-Pentenyl-, 3-Methyl-3-butenyl-, Methallyl- oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl-methylgruppe, einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine 3-Pentenyl-, Propargyl-, Äthinyl- oder 3-Butin-1-ylgruppe, einen linearen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Pivaloyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe, einen Aralkyl- oder Hetereoaralkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und "Hetereo" 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus 0, S und N bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, wie eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten in Form von Benzyl, Phenoxy, Halogen, Nieder-alkyl, Niederalkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nieder-alkoxy, Hydroxyl, Nitro, blockiertes bzw. geschütztes Carboxyl oder Kombinationen davon, wie eine p-Chlorbenzyl-, o-Nitrobenzyl-, 3,5-Dinitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, m-Benzoylbenzyl-, p-tert.-Butylbenzyl-, m-Phenoxybenzyl-, p-Benzoylbenzyl-, p-Nitrobenzyl-, 3)5-Dichlor-4-hydroxybenzyl-, p-Methoxycarbonylbenzyl-, p-Methoxybenzhydryl- oder p-Carboxybenzylgruppe in Form der freien Säure, des Esters oder des Natriumsalzes, eine 2,4,6-Trimethylbenzyl-, ρ-Pivaloyloxybenzyl-, p-tert.-Butoxycarbonylbenzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Benzoyloxybenzyl-, p-Acetoxybenzyl-, p-2-Äthylhexanoylbenzoyl-, p-Äthoxycarbonylbenzyl-, p-Benzoylthiobenzyl-, p-Benzamidobenzyl-, o-Pivaloyloxybenzyl-, m-Pivaloyloxybenzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, p-tert.-Butoxybenzyl- (sowie deren cyclische Analogen), 2,2-Dimethyl-5-cumaranmethyl-, 5-Indanylmethyl-, p-Trimethylsilylbenzyl-, 3,5-Bis-tert.-butoxy-4-hydroxybenzyl-, 2-Thienylmethyl-, 2-Furylmethyl-, 3-tert.-Butyl-5-isothiazolmethyl-, 6-Pivaloyloxy-3-pyridazinyläthyl- oder 5-Phenylthio-1-tetrazolylmethylgruppe (die Ausdrücke "Nieder-alkyl" oder "Nieder-alkoxy" bedeuten in diesem Zusammenhang, dass der jeweilige Rest 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist), eine Phthalidyl-, Phenylethyl- oder

- 20 809845/0964

2- (p-Methylphenyl)-äthylgruppe, einen analogen Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylrest, wobei der Arylrest vorzugsweise eine Phenylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten (vorzugsweise 0 oder 1 Substituent) in der (den) o- oder p-Stellung(en) ist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine (4-Methoxy)-phenoxymethyl-, Phenoxymethyl-, (4-Chlor)-phenoxymethyl-, (4-Nitro) -phenoxymethyl-, (4-Benzyldxy)-phenoxymethyl-, (4-Methyl)-phenoxymethyl-, (4-Benzyloxy)-phenoxymethyl-, (4-Methyl)-phenoxymethyl-, (2-Methoxy)-phenoxymethyl-, (1-Phenoxy)-äthyl-, (4-Amino)-phenoxymethyl-, (4-Methoxy)-phenylthiomethyl-, (4-Chlor)-phenylthiomethyl- oder Phenylthioäthylgruppe, einen Arylrest, wie eine Phenyl-, 5-Indanyl- oder substituierte Phenylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten (vorzugsweise 0 oder 1 Substituent) in der (den) o- oder p-Stellung(en), z.B. eine (4-Methyl)-phenyl-, (4-Hydroxy)-phenyl-, (4-tert.-Butyl)-phenyl-, p-Nitrophenyl-, 3_S5-Dinitrophenyl-.oder p-Carboxyphenylgruppe, letztere entweder in Form der freien Säure oder des Natriumsalzes, einen Aralkenylrest, wobei der Arylanteil eine Phenylgruppe ist und der Alkenylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine 3-Phenyl-2-propenylgruppe, einen Aralkoxyalkylrest, wobei der Aralkoxyanteil eine Benzyloxygruppe ist und der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Benzyloxymethyl-, (4-Nitro)-benzyloxymethyl- oder (4-Chlor)-benzyloxymethylgruppe, einenAlkylthioalkylrest, wobei der Alkylthioanteil 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatome aufweist, jedoch linear, verzweigt oder cyclisch sein kann, und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, wie eine Methylthioäthyl-, Äthylthioäthyl-, Cyclohexylthiomethyl-, Decylthiobutyl-, Methylthiopropyl-, Isopropylthioäthyl- oder Methylthiobutylgruppe.

Ausser den vorstehend aufgeführten Estern (und Thioestern) umfasst die Erfindung auch Amide, d.h. Verbindungen, bei de-

- 21 80984 5/0964

15984 ß

nen X der Rest -N- ist. Typische derartiger Amide sind jene, bei den R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, Benzyl-, Carboxymethyl- oder Methylthioäthylgruppe oder ein Heteroarylrest ist. Ebenfalls umfasst durch -COXR werden Anhydride, bei denen R eine Benzyloxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe darstellt.

4 Die erfindungsgemäss am meisten bevorzugten Reste -COXR sind jene, bei denen (im Hinblick auf die Formel I) X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR' (R¹ ist ein Wasserst off atom oder ein Nieder-alkylrest) und R einer der nachstehenden Reste sind: ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkenylrest (oder Nieder-alkyl-nieder-alkenylrest), wie eine Methallyl-, 3-Methylbutenyl- oder 3-Butenylgruppe, eine Methylthioäthylgruppe, eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wie eine p-tert.-Butylbenzyl-, m-Phenoxybenzyl-, p-Pivaloyloxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, eine Pivaloyloxymethyl-, 3-Pnthalidyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Acetylthiomethyl-, Pivaloylthiomethyl-, Allyl-, 4-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Phenacyl-, Acetoxyacetylmethyl-, Methoxymethyl-, p-Acetoxybenzyl-, p-Pivaloyloxybenzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, 5-Indanylmethyl-, 5-Indanyl-, Benzyloxymethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropyl-, Methoxycarbonyloxymethyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl-, Dimethylaminoacetoxymethyl-, Crotonolacton-3-yl- oder Acetamidomethylgruppe.

Definition von

Gemäss der allgemeinen Formel I kann der Rest R^ ausser e'inem Wasserstoffatom

(1) einen Acylrest (wobei der Rest -OR dann generell als Esterrest klassifizierbar ist) oder

- 22 809845/0964

15984

(2) einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder dergleichen (so dass der Rest -OR als Atherrest klassifizierbar ist)

darstellen. Für die Esterderivate (1) stellt B? einen wie folgt definierten Acylrest (p = 1) dar. Bei den Ätherderivaten (2) ist Bp aus denselben Acylresten ausgewählt,

0 . X

Il t»

wobei jedoch der Carbonylanteil -C- (oder allgemeiner -C-) entfällt (p = 0).

Semit wird R^ aus den folgenden Resten ausgewählt, wobei sämtliche Symbole nachstehend definiert sind:

—CHR" P ·

-C-CHR³R⁴ Oder -lc/ -(CH-) -A-(CH-J_n-Y

•χ ο Bezüglich der "Definition von R"^ und R kann der Acylrest somit u.a. ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer, aromatischer, heterocyclischer, araliphatischer oder heterocyclyl-aliphatischer Carbonsäurerest oder ein unsubstituierter oder substituierter Carbamylrest oder Carbothiosäurerest sein. Eine Gruppe von Acylresten kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden:

If

-C-R"

wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R" eine der folgenden Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom, eine Amino-

- 23 -

809845/0964

gruppe, eine substituierte Aminogruppe, wie eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei der Alkylrest 1 bis etwa 6 Kohlenstoff atome aufweist, ein unsubstituierter oder substituierter , linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Mercaptogruppe, ein Aryloxyrest mit typischerweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest oder Alkinylrest mit typischerweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, wie eine Phenylgruppe, ein Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe, ein Cycloalkylrest mit typischerweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest (mono- oder bicyclisch), wobei, der Alkylanteil typischerweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der heterocyclische Ring typischerweise 4 bis 10 Atome aufweisen und das Heteroatom (die Heteroatome) ausgewählt ist feind)aus 0, N und S, wobei die vorgenannten Reste unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise durch OH, SH, SR (R = Nieder-alkyl oder Aryl, wie Phenyl), Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, wie Cl, Br, F oder J, Cyan-, Carboxyl-, SuIfamino-, Carbamoyl-, Sulfonyl-, Azido-, Amino- oder substituierte Aminogruppen, wie Alkylaminogruppen (einschliesslich quaternäre Ammoniumgruppen), wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, Halogenalkylreste, wie Trifluormethylgruppen, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl- oder N-substituierte Carbamoylalkylreste, wobei der Alkylanteil der vorgenannten vier Reste 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome aufweist, Amidino-, Guanidino- oder N-substituierte Guanidinogruppen, Guanidinonieder-alkylreste oder dergleichen. Typische Beispiele für solche Acylreste sind jene, bei denen R" eine Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-, 4-Amino-4-carboxybutyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pentenyl-, n-Amyl-, n-Heptyl-, Äthyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, ß,ß-Diphenyläthyl-, Methyldiphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-

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15984

isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-S-methyl^-isoxazolyl-, 3- (2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl^-isoxazolyl-, D-4-Amino-4-carboxybutyl-, D-4N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl-, p-Aminobenzyl-, o-Aminobenzyl-, m-Aminobenzyl-, p-Dimethylaminobenzyl-, (3-Pyridyl)-methyl-, 2-Äthoxy-1-naphthyl-, S-Carboxy^-chinoxalinyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-i'Soxazolyl-, 3-Phenyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl-, 4-Guanidinomethylphenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-, 4-Guanidinobenzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidino-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carbamoylmethylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 3-Isothiazolylmethyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-, Guanylthiomethyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Methoxy-5-isoxazoly3 methyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imidazolylmethyl-, 2-Benzof uranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-, 2-Phenylvinyl-, 2-Phenyläthinyl-, 1-Aminocyclohexyl-, 2- oder 3-Thienylaminomethyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Methoxyphenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminomethylbenzyl-, 1-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl-, 3-0 ,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl-, 2-Furylmethyl-, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, Benzamidinomethyl- oder Cyclohexylamidinomethylgruppe ist.

Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein:

- 25 -

809845/0964

15984 _¥z

-C(CH₂)_nZR»

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, η 0 bis 4 und Z ein Sauerstoff-.oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder ein Stickstoffatom (bzw. eine Stickstoffgruppe) darstellen und R" die vorgenannte Bedeutung hat.

Typische Beispiele für den Substituenten

-(CH₂)_nZR»

sind die Allylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercaptomethyl-, oc-Chlorcrotylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxybutyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxyraethyl-, Dimethylmethoxyäthyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dimethylphenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxymethyl-, 4-Pyridylthiomethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl-, p-(SuIfο)-phenoxymethyl-, ρ-(Carb oxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Pyrimidinyl thiomethyl-, Phenäthylthiomethyl-, 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl-, N-Methyl-4-pyridylthio-, Benzyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyridiniummethyl-, Trimethylammoniummethyl-, Cyanmethylthiomethyl-, Trifluormethylthiomethyl-, 4-Pyridyläthyl-, 4-Pyridylpropyl-, 4-Pyridylbutyl-, 3-Imidazolyläthyl-, 3-Imidazolylpropyl-, 3-Imidazolylbutyl-, 1-Pyrroloäthyl-, 1-Pyrrolopropyl- und 1-Pyrrolobutylgruppe.

Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein:

- 26 809845/0964

-C-CHR"

R^!!S

in der R" die vorgenannte Bedeutung hat und R"' ein Rest, wie eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-, Carbamoyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, ein Acyloxyrest, ein Halogenatom (wie ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom), eine SuIfamino-, Tetrazolyl-, SuIfo- oder Carboxylgruppe, ein Carbalkoxyrest, eine Phosphonogruppe oder dergl» sein kann.

Typische Beispiele für den Substituenten

-CHR"

sind die oc-Aminobenzyl-, a-Amino-(2-thienyl)-methyl-, α-(Methylamino)-benzyl-, a-Aminomethylmercaptopropyl-, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl-"«, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl-, a-Amino-2,4~dichlorbenzyl~, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl-, D(-)-a-Hydroxybenzyl-, a-Carboxybenzyl-, a-Amino- (3-thienyl) -methyl-, D(-) -a-Amino^-chlor^- hydroxybenzyl-, a-Amino-(cyclohexyl)-methyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-, 2-Thienylcarboxymethyl-, 3-Thienylc.arboxymethyl-, 2-Furylcarboxymethyl-, 3-Furylcarboxymethyl-, a-Sulfaminobenzyl-, 3-Thienylsulfaminomethyl-, α-(Ν-Methylsulfamino)-benzyl-, D(-)-2-Thienylguanidinomethyl-, D(-)-a-Guanidinobenzyl-, a-Guanylureidobenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, a-Azidobenzyl-, a-Fluorbenzyl-, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl-, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxy-' methyl-, 4-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-, 3-(1,2-Thiazolyl)-aminomethyl-, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxy-

- 27 -

809845/0984

15984 ff

methyl-, 3-(i,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-(i,4-Thiazolyl)-aminomethyl-, 2-(i,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 2-(i,4-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-Benzothienylaminomethyl-, 2-Benzothienylhydroxymethyl-, 2-Benzothienylcarboxymethyl-, ά-Sulfobenzyl-, oc-Phosphonobenzyl-, a-Diäthylphosphono- und α-Monoäthylphosphonogrupp e.

Weitere geeignete Acylreste dieser Klasse, wobei X ein Sauerstoffatom ist, sind die Reste der nachstehenden allgemeinen Formel:

Il 71 Al

-CCHR^ R^

^t Al

in der R^ und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben. R^ ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom (wie ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom), oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-. Tetrazolyl-, Carboxyl-, SuIfο- oder Sulfaminogruppe und R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein mono- oder bicyclischer heterocyclischen Rest (Heterocyclylrest) mit mindestens einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom im Ring, wie eine Furyl-, Chinoxalyl-, Thienyl-, Chinolyl-, Chinazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, ein substituierter heterocyclischer Rest, eine Phenylthio- oder Phenyloxygruppe, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe. Die Substituenten der Reste R und R können Halogenatome oder Carboxymethyl-, Guanidino-, Guanidinomethyl-, Carboxamidomethyl-, Aminomethyl-, Nitro-, Methoxy- oder Methylgruppen sein. Wenn R* ein Wasser st off atom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe und R eine Phenylgruppe oder einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit

- 28 -

809845/0984

15984 ^

einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoff-Heteroatom(en), wie eine Tetrazolyl-, Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe, darstellen, ergeben sich folgende typische Beispiele für geeignete Acylreste: Phenylacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxymethylphenylacetyl-, 4-Carboxyamidomethylphenylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 5-Nitro-2-f urylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 2-Thienyläcetyl-, S-Chlor^-thienylacetyl-, 5-Methoxy-2-thienylacetyl-, a-Guanidino-2-thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, 2-(4-Methylthienyl)-acetyl-, 3-Isothiazolylacetyl-, 4-Methoxy-3-isothiazolylacetyl-, 4-Isothiazolylacetyl-, S-Methyl^-isothiazolylacetyl-, 5-Isothiazolylacetyl-, S-Chlor-S-isothiazolylacetyl-, j5-Methyl-1,2,5-oxadiazolylacetyl-, 1 ^,S-Thiadiazolyl^-acetyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolylacetyl-, 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolylacetyl-, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolylacetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, Cyanacetyl-, 1-Tetrazolylacetyl-, a-Fluorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl-, 2-Thienylglycyl-, 3-Thienyiglycyl-, Phenylmalonyl-, 3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thienylmalonyl-, 3-Thienylmalonyl-, ce-Phosphonophenylacetyl-, a-Aminocyclohexadienylacetyl-, a-Sulfaminophenylacetyl-, oc-Hydroxyphenylacetyl-, a-Tetrazolylphenylacetyl- und a-Sulfophenylacetylgruppe.

Der Acylrest kann ferner ein schwefelhaltiger Rest (1) oder phosphorhaltiger Rest (2) sein:

(0)m (X)n

Il I

-S-Y -P-Y¹

Il f

(0)n Y"

•λ» ski

wobei bezüglich 1 m und η jeweils 0 oder 1 und Y

- 29 -

8Ο98Λ5/098Α

-N(R")₂ oder R" sind, wobei Mvt) ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder eine organische Base (bzw. ein davon abgeleiteter Rest) ist und R" die vorgenannte Bedeutung hat und z.B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellt. Bezüglich 2 ist X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, η hat den Wert 0 oder 1 und Y¹ und Y" sind Jeweils O0M0, '-N(R»)₂» R" oder ZR", wobei alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben; R" und ZR^W sind z.B. typischerweise ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroaryloxyrest. Y^f und Y^w einschliesslich der Reste R" können auch unter Bildung cyclischer Ester-, Ester/Amid- oder Amidfunktionen bzw. -gruppen miteinander verknüpft sein. Spezielle Beispiele für die Reste ^ sind die Methylsulfonyl-, p-Nitrophenylsulfonyl-, p-Chlorphenylsulfinyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-, Sulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl- und Sulfogruppe. Spezielle Beispiele für die Reste 2 sind die Dimethoxyphosphino-, Dibenzyloxyphosphino-, Dihydroxyphosphino-, Dimethoxyphosphinyl-, Dimethoxyphosphinothioyl-, Dibenzyloxyphosphinyl- und Dihydroxyphosphinylgruppe.

Eine besonders interessante Klasse von Acylresten sind die herkömmlichen N-Acyl-Schutzgruppen, wie die Carbobenzyloxygruppe, ringsubstituierte Carbobenzyloxygruppen, z.B. die o— oder p-Nitrocarbobenzyloxy- oder p-Methoxycarbobenzyloxygruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl-, Phenylacetyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Bromäthoxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-, Dichloracetyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Brom-tert.-butoxycarbonyl- oder Ehenoxyacetylgruppe. Nicht-Acylschutzgruppen, wie Tri-nieder-alkylsilylreste, z.B. die Trimöthylsilylgruppe, oder die tert.-Butyldimethylgruppe. sind ebenfalls geeignet.

Folgende Gruppen gemäss vorstehender Definition für die Acylreste werden bevorzugt: die Formyl-, Propionyl-, Butyryl-, Chloracetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methoxycarbonyl-,

- 30 809845/0984

15984 ϋ,ψ

Äthoxycarbonyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Phenylthiocarbonyl-, 3-Aminopropionyl-, 4-Aminobutyryl-, N-Methylaminoacetyl-, NjN-Dimethylaminoacetyl-, Ν,Ν,Ν-Trimethylaminoacetyl-, 3-(N,N-Dimethyl)-aminopropionyl-, 3-(N,N,N-Trimethyl)-aminopropionyl-, Ν,Ν,Ν-Triäthylaminoacetyl-, Pyridiniumacetyl-, Guanidinoacetyl-, 3-Guanidinopropionyl-, N^-Methylguanidinopropionyl~, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryloyl-, Propindyl-, Malonyl-, Phenoxycarbonyl-, Amidinoacetyl-, Acetamidinoacetyl-, Amidinopropionyl-, Acetamidinopropionyl-, Guanylureidoacetyl-, Guanylcarbamoyl-, Carboxymethylaminoacetyl-, SuIfoacetylaminoacetyl-, Phosphonoacetylaminoacetyl-, N -Dimethylaminoacetamidinopropionyl-, Ureidocarbonyl-, Dimethylaminoguanylthioacetyi-, 3-(1-Methyl-4-pyridinium)-propionyl-, 3-(5-Aminoimidazol-i-yl)-propionyl-, 3-Methyl-1 imidazoliumacetyl-, 3-Sydnonylacetyl-, o-Aminomethylbenzoyl- und o-Aminobenzoylgruppe und die nachstehenden Gruppen:

-P (OCH₃) ₂ , -"'^Λ™ ¹ -^Ρ

s Q₁ jj»

Il

IN(OUJ „1·,, -*"ν"

^0Na

P-N(CH₃J₂ ONa

- 31 -809845/0964

Eine besonders bevorzugte Klasse von Acylresten sind die endständig substituierten Acylreste, deren Substituent eine basische Gruppe ist, beispielsweise eine unsubstituierte oder substituierte Amino-, Amidino-, Guanidino- oder Guanylgruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter stickstoffhaltiger mono- oder bicyclischer (aromatischer oder nicht-aromatischer) heterocyclischer Rest, wobei das (die) Heteroatom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- oder Schwefelatom(e) ist (sind). Derartige bevorzugte substituierte Acylreste können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

-C(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Y

in der m und η jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, A ein Sauerstoffatom, NR¹ (R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Schwefelatom oder eine einfache Bindung und Y einen der nachstehenden Reste darstellen:

1) Eine Aminogruppe"oder substituierte Aminogruppe

-N(R)₂ oder -N(R),

worin die Reste R jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben: ein Wasser st off atom, N(R')₂ (^{Rl is}"k ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen^, ein Nieder-alkyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-

alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Cycloalkylanteil 3 bis 6 Kohlen-

- 32 80984 5/0964

stoffatome und der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen; zwei Reste R können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein.;

2) Eine Amidinogruppe oder substituierte Amidinogruppe:

-N=C-N(R)₀
R

in der die Reste R unabhängig voneinander jeweils folgende Bedeutungen haben: ein Wasser st off atom, N(R¹ )g (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (wenn der Nieder-alkoxy-niederalkylrest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthält der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome), oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist; zwei Reste R können auch zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein;

3) Eine Guanidinogruppe oder substituierte Guanidinogruppe:

-NH-C-N(R)₀
NR

in der R wie vorstehend unter 2) definiert ist}

4) Eine Guanylgruppe oder substituierte Guanylgruppe:

-C=NR
N(R)₀

- 33 809845/Q964

SO

in der R wie vorstehend unter 2) definiert ist; oder

5) ein stickstoffhaltiger mono cyclischer oder bicyclischer (aromatischer oder nicht-aromatischer) heterocyclischer Rest mit 4 bis 10 Kern- oder Ringatomen, wobei das (die) Heteroatom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff-und/oder Schwefelatome e) ist (sind). Typische Beispiele für solche heterocyclische Reste sind folgende Reste (R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein. Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen):

■O

-R¹

-o

-K

-O

- 34 -

809845/0964

15984

2819Λ53

-I^ ita¹

Bevorzugt werden ferner folgende spezielle Acylreste dieser Klasse:

NH

-CCH₂CH₂NHC-CH₃

NH

-CCH₂CH₂NHC-H

NH

-CCH₂CH₂NHC-NH₂

- 35 809845/0964

15984

-C

CH-, CH^N

O NH

Il I

-CCH₂CH₂C-NH₂

O NH

Il I

H ©

-CCH₂CH₂CH₂N(CH₃J₃

² NlH.

Il

-CCH₂S-CH₂-

-CCH₀-O-CH₀C 2 2v

CH-

Es sei jedoch festgestellt, dass erfindungsgemäss jeder beliebige Acylrest verwendbar ist und somit von der Erfindung umfasst wird.

- 36 -

809845/0964

Herstellung der Ausgangsverbindungen (Ia, Ib und Ic)

Die vorgenannten Ausgangsverbindungen werden zweckmässig aus einem N-geschützten Thienamycinderivat hergestellt, beispielsweise aus einem N-acylierten Thienamycin (1)

rOH

Th- -NHR.²
-COOH

OI

wobei R eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Carbobenzyloxygruppe, eine ringsubstituierte Carbobenzyloxygruppe, wie eine o- oder p-Nitrocarbobenzyloxy- oder p-Methoxycarbobenzyloxygruppe, eine Chloracetyl-, Bromacetyl-, Phenylacetyl-, tert.-Butoxycarboriyl-, Trifluoracetyl-, Bromäthoxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-, Dichloracetyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Brom-tert.-butoxycarbonyl- oder Phenoxyacetylgruppe, darstellt; Nicht-Acylschutzgruppen, wie ein Tri-nieder-alkylsilylrest, z.B. eine Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, sind ebenfalls geeignet.

2'

Die am meisten bevorzugten N-Schutzgruppen R sind die (unsubstituierte) Carbobenzyloxygruppe und substituierte Carbobenzyloxygruppen der allgemeinen Formel:

in der η 0 bis 2 (wenn η den Wert 0 hat, ist R¹ ein Wasserstoff atom) und R¹ einen Nieder-alkoxyrest oder eine Nitro-

- 37 809845/0964

15984 5£

gruppe bedeuten, sowie die Brom-tert.-butoxycarbonylgruppe.

Die abschliessende N-Deblockierung (Abspaltung der N-Schutzgruppe) zur Herstellung der Verbindungen (la), (Ib) oder (Ic) erfolgt nach einer der zahlreichen bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrolyse oder Hydrierung. Im Falle einer Hydrierung arbeitet man zweckmässig mit einem Lösungsmittel (wie einem niederen Alkanol) und in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie von Palladium, Platin oder deren Oxiden.

Das N-acylierte Zwischenprodukt (1) wird dadurch hergestellt, dass man Thienamycin (II) mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid, wie einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäurehaiogenid oder -anhydrid zur Umsetzung bringt. Man kann auch andere Acylierungsmittel verwenden, z.B. gemischte Carbonsäureanhydride und insbesondere Nieder-alkylester von gemischten Carbonsäure/Kohlensäure-Anhydriden (carboxyliccarbonic anhydrides). Auch Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimide (wie von 1^-Dicyclohexylcarbodiimid) und aktivierte Ester von Carbonsäuren (wie der p-Nitrophenylester) sind verwendbar. Solche N-acylierten Thienamycin-Ausgangsverbindungen sind in der vorgenannten USA-Patentanmeldung Ser.No.733 653 (P 26 52 675) ausführlich beschrieben.

Die Acylierung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa -20 bis etwa 100⁰C durchgeführt werden; man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -9 bis 25⁰C Man kann jedes beliebige, im wesentlichen inerte Lösungsmittel, in welchem die Reaktanten löslich sind, verwenden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole oder polare organische Lösungsmittel im allgemeinen, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceto-

- 38 809845/0984

15984

nitril, heterocyclische Amine, z.B. Pyridin, Äthylacetat, wässrige Mischungen der vorgenannten Verbindungen sowie halogenierte Lösungsmittel, z.B. Methylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird während eines Zeitraums von etwa 5 Min. bis höchstens 3 Std. durchgeführt; im allgemeinen reicht jedoch eine Reaktionszeit von etwa 30 Mn. bis etwa 1 Std. aus. Die nachstehende Reaktionsgleichung erläutert das Verfahren unter Anwendung eines Carbonsäurehalogenids

OH

Acylhalogenid

N___L_COOH

n/

Man erhält jedoch ähnliche Produkte, wenn man ein Carbonsäureanhydrid oder ein anderes funktionell gleichwertiges Acylierungsmittel einsetzt.

Wenn man bei der vorgenannten Acylierung ein Säurehalogenid (geeignete Halogenide sind die Chloride, Jodide oder Bromide) oder Anhydrid einsetzt, führt man die Umsetzung in Wasser oder einem wässrigen Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels (wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril) und in Gegenwart einer geeigneten Akzeptorbase (wie NaHCO,, MgO, NaOH oder K₂HPQ^) durch*

Bei den hier beschriebenen Reaktionen ist es im allgemeinen nicht notwendig, die 2-Carboxylgruppe oder die 1'-Hydroxylgruppe zu schützen. Wenn das Acylierungsmittel jedoch übermässig wasserempfindlich ist, führt man die Acylierung zuweilen vorteilhafterweise in einem nicht-wässrigen Lösungs-

- 39 809845/0964

15984

mittelsystem durch. Triorganosilylderivate (oder Zinnderivate) von Thienamycin ergeben rasch das tris-Triorganosilylderivat, z.B. tris-Trimethylsilyl-thienamycin Th(TMS),:

Γ OTMS

Th__ NHTMS

- COOTMS

Solche Derivate, die in organischen Lösungsmitteln leicht löslich sind, werden zweckmässig durch Umsetzung von Thienamycin mit einem Überschuss von Hexamethyldisilazan und einem stöchiometrischen Anteil von Trimethylchlorsilan bei 25°C unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Nach Abzentrifugieren des gebildeten Ammoniumchlorids und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Silylderivat.

Die Zwischenprodukte (Ib) werden gemäss nachstehendem Reaktionsschema hergestellt (es sei jedoch festgestellt, dass auch eine direkte Veresterung ohne Schutz der Aminogruppe möglich ist):

-OH

Th- -NHR² -COOH 1

-COXR⁴ Ib

-OH

Th-I-NH₂ j -COXR⁴ (Ib)

Alle Symbole im obigen Reaktionsschema haben die vorgenannten Bedeutungen.

Die Reaktion (1^) > (Ib) erfolgt nach herkömmlichen Verfahren. Zu diesen Methoden gehören:

- 40 5/0964

15984 5?

1) Die Umsetzung von 1 (oder II; Thienamycin) mit einem Diazoalkan (wie Diazomethan, Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan) in einem Lösungsmittel (wie Dioxan, Äthylacetat oder Acetonitril) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 2 Std. bei Temperaturen von 0⁰C bis zur Rückflusstemperatur;

2) Die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von^ mit einem aktivierten Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Benzylbromid, m-Phenoxybenzylbromid, p-tert.-Butylbenzylbromid oder Pivaloyloxymethylchlorid). Die Umsetzung wird zweckmässig in Lösungsmitteln (wie Hexamethylphosphoramid) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 4 Std. bei Temperaturen von 0 bis 60°C durchgeführt;

3) Die Umsetzung von ^ mit einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Benzylalkohol. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Carbodiimids (wie Dicyclohexylcarbodiimid) als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel bei der während 15 Min. bis 18 Std. bei Temperaturen von 0⁰C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführten Umsetzung sind z.B. CHCl₃, CH₃CH, und CH₂Cl₂.

4) Die Umsetzung eines N-acylierten Säureanhydrids 1.(hergestellt durch Umsetzung der freien Säure 1 mit einem Säurechlorid, wie Chlorameisensäureäthylester oder -benzylester) mit einem Alkohol (z.B. den unter 3) angeführten Alkoholen) unter denselben Reaktionsbedingungen wie vorstehend für 3) angegeben. Das Anhydrid wird durch Umsetzung von ^ mit dem Säurechlorid in einem Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder CH₂Cl₂ während 15 Min. bis 10 Std. bei Temperaturen von 25⁰C bis zur Rückflusstemperatur hergestellt;

- 41 809845/0964

5S,

15984

5) Die Umsetzung labiler Ester von 1 (wie des Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilylesters) mit R X¹ (wobei X^f ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom, ist und R die vorgenannte Bedeutung hat) in einem Lösungsmittel (wie THF oder CH₂Cl₂) während 15 Min. bis 16 Std., bei Temperaturen von 0⁰C bis zur Rückflusstemperatur. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:

-OTMS
Tb-NHTMS N-Acylierun^

-COOTMS
3

Γ OTMS

-COOTMS

Veresterung _>

OTMS

■ COOK³

milde Hydrolyse

-OH

Th -. NHE

LCOOR

Im obigen Reaktionsschema bedeutet TMS einen Triorganosilylrest, wie eine Trimethylsilylgruppe, während alle anderen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

Die erfindungsgemässen Amide werden am zweckmässigsten durch Umsetzung des Säureanhydrids von (Ib) (X = O, R = Acyl) mit Ammoniak oder einem ausgewählten Amin (z.B. einem der vorstehend aufgeführten Alkyl-, Dialkyl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Amine) hergestellt.

Die vorgenannten Veresterungsmethoden sind auf dem verwandten Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika und überhaupt generell auf dem organischen Synthesesektor ge-

- 42 -

80984 5/0964

bräuchlich. Es sei festgestellt, dass die Reaktionsparameter bei der Herstellung der erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen geeigneten N-acylierten Carboxylderivate (Ib) nicht übermässig kritisch sind.

Die Ausgangsverbindungen (la) und (Ic) werden zweckmässig durch Veresterung oder Verätherung der sekundären Hydroxylgruppe von 1b nach irgendeiner der verschiedenen bekannten einschlägigen Methoden hergestellt. Zu diesen Verfahren gehören:

OH . γOR³

Th--NHR²' * Th-

LCOXR

-NHR

2'

U COXR'

1) Zur Herstellung der Äthervarianten bzw. -derivate der Erfindung, die säurekatalysierte Reaktion von 1b mit einem Diazoalkan (wie Diazomethan, Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. CHpCIp, oder Äthylacetat) in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure oder Lewis-Säure (wie von Toluolsulfon-, Trifluoressig- oder Fluoborsäure oder Bortrifluorid) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 2 Std. bei Temperaturen von -78 bis 25⁰C.

2) Zur Herstellung der Ätherderivate der Erfindung, die Umsetzung von 1b mit einem Alkylierungsmittel, wie einem aktiven Halogenid, z.B. Methyljodid, Benzylbromid_;oder m-Phenoxybenzylbromid, oder einem Alkylsulfonat, z.B. Dimethylsulfat,

- 43 -

80984 5./0964

15984 Qq

Dathylsulfat oder Methylfluorsulfonat, in Gegenwart einer zur Bildung des AlkoholateAnions von (Ib) befähigten starken Base. Beispiele für geeignete Basen sind die Alkali- und Erdalkalimetalloxide und -hydroxide, Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butylat, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Alkalimetallalkyle und -aryle, wie Phenyllithium und Alkalimetallamide, wie Natriumamid. Als Lösungsmittel eignen sich beliebige inerte wasserfreie Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder Dioxan; die Umsetzung erfolgt während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 4 Std. bei Temperaturen von -78 bis 25⁰C;

3) Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von Ib mit einem beliebigen der vorgenannten Acylreste (in Form der betreffenden Säure). Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Carbodiimids (wie von Dicyclohexylcarbodiimid) als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beliebige inerte Lösungsmittel, wie CHCl^, CHpCl₂, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Aceton oder Dioxan; die Umsetzung erfolgt während 15 Min. bis 12 Std. bei Temperaturen von 0 bis 60°C;

4) Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von 1b mit einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid, wobei der Acylanteil vorstehend beschrieben ist. Wenn man bei der vorgenannten Acylierung ein Säurehaiogenid (geeignete Halogenide sind die Chloride, Jodide oder Bromide) oder ein Säureanhydrid verwendet, führt man im allgemeinen die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (wie Aceton, Dioxan, Methylendichlorid, Chloroform oder Dimethylformamid) in Gegenwart einer geeigneten Akzeptorbase (wie NaHCO-,, MgO, Triäthylamin oder Pyridin) während 1 bis 4 Std. bei Temperaturen von 0 bis 40⁰C durch.

- 44 80984 5/096A

Spezielle Beispiele für geeignete Acyllialogenide und -anhydride sind Essigsäureanhydrid, Bromessigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzotrichlorid, Phenylacetylchlorid, Azidoacetylchlorid, 2-Thienylacetylchlorid, 2-, 3- und 4-Nicotinylchlorid, p-MitrobenzoylChlorid, 2,6-DimethoxybenzoylChlorid, 4-Guanidinophenylacetylehlorid-hydro-Chlorid, Methansulfonylchiorid, Dibenzylphosphorochloridat, Dimethylthiophosphorchloridat, 2-Furoyläthylkohlensäureanhydrid, Chlorameisensäuremethylester und Bis-(p-nitrobenzyl)-phosphorchioridat;

5) Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von 1b mit einem geeignet substituierten Keten oder Isocyanat₉ wie Keten selbst, Dirnethylketen, Methylisocyanat, Methylisothiocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Chloroform; die Umsetzung erfolgt .während 15 Min. bis 18 Std. bei Temperaturen von -70 bis 6O⁰C.

Das Zwischenprodukt 2 wird dann zur Herstellung der Ausgangsverbindung (Ic) N-deblockiert (von der N-Schutzgruppe befreit). Aus der Verbindung (Ic) wird die Verbindung (la) durch Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe hergestellt?

TOR³

Th-- NHR²
-COXR⁴
2

•OR -> Th-I-NH₂

Th

Ic )

-OR -NH₂ .COOH (la)

Die Ausgangsverbindung (Ia) wird zweckmässig und vorzugsweise erhalten, wenn X ein Sauerstoffatom und R eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe (vgl. oben) sind. Die Ausgangsverbindung (Ia) wird durch Schutzgruppenabspal-

- 45 -

80984 5/0964

^tt 2819A53

tung nach irgendeiner der verschiedenen bekannten Methoden, ■wie durch Hydrolyse oder Hydrierung, hergestellt. Bei Verwendung der bevorzugten Carboxyi-Schutzgruppen (vgl. unten) erfolgt die Deblockierung vorzugsweise durch Hydrierung, wobei das Zwischenprodukt (Ic oder 2) in einem Lösungsmittel (wie einem niederen Alkanol) in Gegenwart eines Hydrierkatalysat'ors (wie von Palladium, Platin oder deren Oxiden) hydriert wird.

In diesem Zusammenhang sei festgestellt, dass zu geeigneten "Schutzgruppen" R die Gruppen der vorgenannten Unterklassen gehören, beispielsweise Aralkyl-, Halogenalkyl-, Alkanoyioxvalkyl-. Alkoxalkyl-, Alkenyl-, substituierte Alkyl- oder Aralkoxyalkylreste, sowie auch Alkylsilylreste, bei denen der Alkyianteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen R sind die Benzyl-, Phenacyl-, p-Nitrobenzyl-, Methoxymethyl-, Trichloräthyl-, Trimethylsxlyl-, Tributylzinn-, p-Methoxybenzyl- und Benzhydrylgruppe. Diese Schutzgruppen werden bevorzugt, da sie auf dem Cephalosporin- und Penicillingebiet generell als leicht abspaltbare Schutzgruppen bekannt sind.

Die bevorzugten Carboxyi-Schutzgruppen R sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppe der allgemeinen Formel:

in der η 0 bis 2 (wenn η den Viert 0 hat, ist R¹ ein Wasserstoff atom) und R^f als Substituent einen Nieder-alkoxyrest oder eine Nitrogruppe darstellen.

- 46 809845/0964

15984

Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) wird vorteilhafterweise gemäss der Definition von R erläutert. Es gibt drei Unterfälle der Verbindungen:

1) Amidine (R = H oder R);

2) Guanidine (R⁶ = WR¹R²) und

3) substituierte Pseudoharnstoffe (R = OR oder SR)

(sämtliche Symbole haben jeweils die vorgenannten Bedeutungen).

1) Amidine

Die Amidine können generell zweckmässig durch Umsetzung des gewünschten N-Alkyl-thienamycins (III) mit einem Imidoester (a) oder einem substituierten Imidohalogenid (b) hergestellt werden:

,3

COXIT

(III)'

NR^X R-C-OR"

(a)

,1

R¹R²N-C-X*

worin R , R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, X¹ ein Halogenatom (wie ein Chloratom) und -OR" einen abspal tbaren Rest .(wobei R" ein Nieder-alkylrest, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, ist) darstellen.

- 47 809845/0984

15984 gU

Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Amidine (Verbindungen der Klasse 1) nach den obigen Reaktionen sind - in Abhängigkeit vom Ausgangs-Thienamycinderivat und der damit umgesetzten Verbindung ("Reagens") Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, ChIoroiorm, Aceton, Acetonitril oder Gemische davon. Die Umsetzung -wird· während 1 bis etwa 6 Std. bei Temperaturen von 0 bis etwa 25⁰C durchgeführt. Die genaue Art des Reaktionslösungsmittels und die Reaktionsparameter innerhalb der vorgenannten Grenzen sind nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt, dass sich das Lösungsmittel gegenüber dem beabsichtigten Reaktionsverlauf inert oder praktisch inert verhält. Typische geeignete "Reagentien" sind:

a) Imidoester

R¹ R¹R²

η >3/ tr

R-C-Z⁰R" oder R-C-X⁰R"

X° = G oder S

wie Methylformimidat, Äthylformimidat, Methylacetimidat, Äthylacetimidat, Methylbenzimidat, Äthyl-4-pyridylcarboximidat, Methylphenylacetimidat, Methyl-3-thienylcarboximidat, Methylazidoacetimidat, Methylchioracetimidat, Methylcyclohexylcarboximidat, Methyl-2-furylcarboximidat, Methyl-p-nitrobenzimidat, Methyl-2,4-dimethoxybenzimidat, Äthyl-N-methylformimidat, Methyl-N-methylformimidat oder Methyl-N-isopropylformimidat.

Derartige Imidoester-Reagentien (a) werden zweckmässig nach einer beliebigen von verschiedenen bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch:

1) Umsetzung eines Nitrils RCN mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von HCl nach der bekannten Pinner-Synthese;

- 48 8098/.5/0964

15984 65

2) Umsetzung eines Nitrils RCN mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Base. Die Umsetzung wird typischerweise während 15 Min. bis 4 Std. bei 0 bis 40°C in Gegenwart eines Überschusses des Alkohols und einer katalytischen Menge eines Alkalimetallalkoxids durchgeführt;

3) Umsetzung eines Amids der allgemeinen Formel

Il A

RCNHR¹

mit einem Chlorameisensäurealkylester (wie Chlorameisensäuremethylester) während 1 bis.4 Std. bei 25 bis 45°C;

4) Umsetzung eines η-substituierten Amids der allgemeinen Formeln

0 0

¹¹ 1 " 1 2

RCNHR¹ oder RCNR¹R^

mit einem Äquivalent eines Alkylierungsmittels (xirie von Triäthyloxoniumfluoborat) in einem inerten Lösungsmittel (wie Äther oder Chloroform) während 10 Min. bis 2 Std. bei 0 bis 23⁰C; oder

5) Umwandlung eines leicht verfügbaren Imidoesters der allgemeinen Formel

RCNR¹ OR»

in der R¹ ein Wasserstoffatom sein kann, in einen gewünschten Imidoester der allgemeinen Formel

RCNR¹

f s

OR"

durch Umsetzung mit einem Alkylamin R'NHp in einem Gemisch von Wasser mit einem damit nicht mischbaren Lösungsmittel (wie Äther oder Chloroform) während 5 Min. bis 1 Std. bei 0 bis 23⁰C

- 49 8098 4 5/0964

b) Substituierte Imidohalogenide

Chlorpiperidinomethyliuinchlorid, Chlordimethylforminiumchlorid, Chlordiäthylforminiumchlorid und dergl.

Solche Imidohalogenid-Reagentien (b) werden zweckmässig nach einer beliebigen von zahlreichen bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung eines N,N-disubstituierten Amids der allgemeinen Formel

RCNR¹R^

mit einem Halogen!erungsmittel (wie Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphorpentachlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Chloroform oder Methylendichlorid) während 1 bis 5 Std. bei 0 bis 40⁰C.

Die Umsetzung mit den Reagentien (a) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

SCH2CH2NH COXR⁴

OR"

(III)

R¹
N

R-C-OR"

N A- SCH₂CH₂N-C-WR¹

J N L COXR^{4 R}

- 50 -

8098 AB/0964

15984

6Ψ

worin OR" der abspaltbare Rest des Iffiidoester-Reagens ist

13 4
und R, R , R , R und X jeweils die vorgenannte Bedeutung haben. Die Umsetzung eignet sich besonders für Derivate,

3 4

bei denen B und R Wasserstoffatome und X ein Sauerstoffatom sind«,

Die Umsetzung mit den Reagentien (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema x^iedergegeben werden:

hrR*N -CX'

fill). -

f G? 12 SCH₂CH₂H=C-NR R

milde Hydrolyse pH 3 bis 6

COXR

SCH_OCH^N=C-NR^XR R

2 2

COOH

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Wenn das Produkt j? gewünscht wird, eignen sich als R

und R atom.

Trimethylsilylgruppen und als X ein Sauerstoff

2) Guanidine

Die Guanidine (Verbindungen der Klasse 2) können zweckmässig durch Umsetzung von (ill) mit

- 51 -

8098 4 5/0964

a) einem Pseudoharnstoff mit dem Rest -OR" (z.B. einem O-Alkyl- oder O-Arylpseudoharnstoff) oder einem S-Alkyl- oder S-Arylpseudothioharnstoff oder

b) durch Umsetzung einer Verbindung der Klasse 3 (vgl. oben) mit Ammoniak oder einem Amin, wie einem Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylamin,

hergestellt werden.

Zu geeigneten Lösungsmitteln für derartige Reaktionen gehören Wasser und gepufferte wässrige polare organische Lösungsmittelgemische beim pH-¥ert 7 bis 9 oder wasserfreie polare organische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid), wobei die Umsetzung während 1 bis Std. bei Temperaturen von 0 bis 40⁰C erfolgt.

Zu geeigneten Reagentien (a) und (b) gehören:

(a) -OR-Pseudoharnstoffe und -SR-Pseudothioharnstoffe:

O-Methylpseudoharnstoff, S-Methylpseudothioharnstoff, S-Methylpseudothionitroharnstoff, 0-2,4-Dichlorphenylpseudoharnstoff, S-p-Nitrophenylpseudothioharnstoff, Ο-Ν,Ν-Trimethylpseudoharnstoff und dergl.;

(b) Amino-Reagentien (Amine):

Methylamin, Äthylamin, 2-Aminopyrimidin, Dimethylamin, Methylbenzylamin, 3-Aminomethylpyridin, 2-Aminomethylthiophen,. Ithanolamin,-Bimethylaminoäthylamin, N-2-(Aminoäthyl)-pyrrolidin, Cyclohexylamine n-Heptylamin, Isopropylamin, 2-Methylallylamin, 3-Phenyl-1-propyl-r amin, 2-Amino-4-picolin, 2-Aminopyridin, 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol, 2-Aminothiazol, 5-Amino-3-methylisothiazol und 3-Amino-1,2,4-thiazol.

- 52 -

809845/0904

15985

6B

Die Umsetzung mit den Reagentien (a) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsscliema wiedergegeben werden:

(III)

■ζ 4 1 2

in der R-% X, R , R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, X" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R" die vorgenannte Bedeutung hat und vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder Arylrest darstellt.

Die Umsetzung mit den Reagentien (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

SCH₂CH₂N-C-NR¹R ⁴

COXR⁴

X^#R

Verbindung der Klasse 3

I I

.N.

.COO"

NR¹R²

HNR¹R²

- 53 -809845/098.4

15984

worin X° ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und alle anderen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

3) Substituierte Pseudoharnstoffe;

Im allgemeinen können die Verbindungen der Klasse 3) zweckmässig durch Umsetzung eines carbamyl- oder thiocarbamyl-N-substituierten Thienamycinderivats (IVa) (vgl. oben), beispielsweise einer der nachstehenden Verbindungen

OH

-N.

-SCH₂CH₂N-C-NHCH₃

-COOH

(IVa)

oder

OH

2'

COOH

(IVa)

mit einem Alkylierungsmittel(b), wie einem aktiven Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder Schwefelsäureester, hergestellt werden.

Als Lösungsmittel für die obige Reaktion eignen sich z.B„ niedere Alkanole, Dioxan und Acetonitril; die Reaktion erfolgt während 1 bis 4 Std. bei Temperaturen von 20 bis 60°C.

Beispiele für geeignete Reagentien (iVa) für die obige Reak-

- 54 809845/0964

15984

tion sind N-Alkyl-N-acyl-thienamycine der nachstehenden all gemeinen Formel:

,3

OR"

R=

-N-

-COST

(a)

in der R , R , X und R jeweils die vorgenannte Bedeutung

1'

haben und R ein Acylrest des vorstehend definierten Typs ist, vorzugsweise ein Rest der allgemeinen Formeln

-C-NR¹R

oder

^Ir 1 2

-CNR¹R^

1 2
wobei R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, wie eine Carbamyl-, Methylcarbamyl-, Äthylcarbamyl-, Phenylcarbamyl-, p-Bromphenylcarbamyl-, Phenylthiocarbamyl-, Methylthiocarbamyl oder Dimethylcarbamylgruppe.

Als Reagentien (b) eignen sich Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Allylbromid, 2-Thienylbromid, Methallylbromid, p-Nitrobenzylbromid oder Methylchiormethyläther.

Die Umsetzung mit den vorgenannten Reagentien (IVa) und (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

SCH,CK-N—C-NR¹R²

* * ti

COXR^{4 X}"

SCH₂CH₂N=C-NR¹S² !

- 55 -

worin X" ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X° ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Jodatom, oder ein Alkylsulfatrest

15 2 und RX° das Alkylierungsmittel bedeuten sowie R , R , R , R , X, R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) bilden eine Vielzahl von pharmakologisch verträglichen Salzen, beispielsweise Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Toluol-p-sulfon- und Methansulf onsäure. Die erfindungsgemässen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate, welche als Wirkstoffe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.

Die neuen Verbindungen sind - xfie erwähnt - wertvolle» gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksame Antibiotika, welche aemgemäss in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infe.ktionen verwenden» dia durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, beispielsweise gegen Staphyloco-ccus aureus,. Escheriehia cali_, Klebsiella pneumoniae, - Serratia, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die '-'" ■ erfindungsgemässen antibakteriellen Verbindungen können ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann die Verbindungen z.B. in Form wässriger Zubereitungen mit Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Henmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z.B. in wässrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser

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von Papierfabriken, zur Hemmung de3 Wachstums von Schadbakterien einsetzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den verschiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Antibiotika (1) und die entsprechenden Salze können z.B, in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Slüssig-Präparaten, wie Lösungen, Stispensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.

Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Resorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Eorm auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder KonfektionjLerungsmittel» wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Lactose, Zucker (Rohrzucker), Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie ITatriumlaurylsulf at, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Plüssigpräparate können in !Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen >. oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien? wiederangesetzt bzw. verdünnt werden. Solche 3?lüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbit-' sirup, Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speiseöle, z.B. Mandelöl, fraktioniert esKoko sol, ölige Ester, Propyienglykol oder

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Äthanol, oder Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester- oder . -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.

Insektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullszi oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierunge-

mittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als Suspensionen, lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form ein.es Pulvere vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt wird.

Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronehialgewabe eignet; sie können dann sweckmässig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u.a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können z. B» als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen al3 Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Pulver u.a. formuliert werden.

Ausser einem Träger können die erfindungsgemässen Arzneimittel weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) ent-

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halten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe
zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektruins enthalten.

Eür die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z.B. als
intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitv/irkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder su behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der
parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt,
während bei Darniinfektionen die orale Methode vorgezogen
wird. Eine orale Sagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa ; 2 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder : mehreren Anwendung(en) pro Tag. 3?ür Erwachsene werden Tages-j dosen von etwa 15 bis 150 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht be- ' vorzugt. .

Die· erfindungsgemässen Mittel können in mehreren Sinzeldo- _: sen, ζ.B.. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präpa- ! rate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präpa- \ rate (flüssig oder fest) 0,1 bis 99 i° (vorzugsweise etwa
10 bis 60 fo) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten
im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff; bevorzugt j werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 1OQ bis 1000 mg. j Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung
in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für
die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.

Die nachstehenden Baispiele sollen die Verbindungen, die
Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern.

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B e i s ρ i e 1

Herstellung von N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin

Man löst 14 mg N-Methyl-thienamycin in 2,5 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung mit aus einer automatischen Bürette zugegebener 1n NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg Methylformimidat-hydrochlorid. Nach 20 Min. fügt man weitere .25 mg Methylformimidat hinzu. Dann lässt man die Umsetzung noch 25 Min. lang ablaufen und stellt den pH-Wert anschliessend mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Anschliessend chromatographiert man die gesamte Lösung an Dowex 50-X4-Harz (26 cm , Na⁺-beladene Form, Korngrösse 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Methyl-N-formimidoylderivat läuft innerhalb von 3 bis 4 Säulenvolumina aus und wird zu einem weissen Feststoff (3 mg) gefriergetrocknet;

UV (pH 7 0,1n Phosphatpuffer) \ _max 298 um. IR (Nujol-Mull) 1760, 1710 cm"¹.

NMR (100 MHz, D₂O)J" 1,32 (d, J=6Hz, CH₃ -CH), 3,12 (s, NCH₃), 7,86 (s, N-C=N).

_ 60 -

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Beispiel 2 N-Formimidoyl-N-äthyl-thienamycin

Eine Lösung von 5,6 mg N-Äthyl-thienamycin in 2,8 ml 0,2n Phosphatpuffer (pH 7) wird auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und mit 50 mg Äthylformimidat-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1n Natronlauge mit Hilfe eines pH-Reglers bei 8,5 gehalten. Man rührt das Gemisch 25 Min. bei 23⁰C und setzt dann weitere 50 mg des Formimidats hinzu. Nach 25 Min. neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und chromatographiert es dann an einer 1,5 x 15 cm-Säule von Dowex 50-X4-Harz (Na⁺-beladene Form, 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh). Die Säule wird mit Wasser bei einem Durchsatz von 0,5 ml/Min, eluiert. Das Eluat wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)[6,35 cm χ 30,5 cm (1/4 χ 1 ft.) C¹⁸ Porasil, Elutionsmittel 0,01η NaHPO₄-Lösung, Durchsatz· 2 ml/Min; Retentionszeit von N-Äthyl-thienamycin= 5Min., vonN-K)rmimidoyMT-atliyl-thienamycin= 9,5MinJ] überwacht. Die vereinigten Produktfraktionen (UV 42 ODU bei Λ ν 298 ΐημ) werden auf 5 ml eingedampft und zu einem weissen Pulver gefriergetrocknet. (ODU = optische Dichteeinheiten).

Beispiel Silylierung von N-Methyl-thienamycin

Man versetzt eine Suspension von 8 mg N-Methyl-thienamycin in 1 ml Tetrahydrofuran im Stickstoffstrom mit 0,1 ml Hexamethyldisilazan und 20 μΐ Trimethylchlorsilan. Dann rührt man das Gemisch 20 Min. kräftig bei 25⁰G und zentrifugiert anschliessend das Ammoniumchlorid ab. Der Überstand wird im Stickstoffstrom zu einem Öl eingedampft und das zurückbleibende Öl direkt bei den weiteren Umsetzungen verwendet.

- 61 .
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15984

B e ι s ρ ι e 1 4

Cl

rOH I

C=

/ Λ / Th-μ ν -=c

H i

N-Methy1-1hienamyc in

Herstellung von Thienamycin-N-methyl-N-piperidin-1-ylmethylenderivat

57 mg N-Methyl-thienamycin werden analog Beispiel 3 silyliert. Das silylierte Antibiotikum wird in 6 ml Methylendichlorid in einem septemverschlossenen Kolben unter positivem Stickstoffdruck gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Man versetzt die magnetisch gerührte Lösung mit 180 μΐ einer Lösung von 644 μΜοΙ Triäthylamin in Methylendichlorid. Anschliessend setzt man eine Lösung von 67 mg (405 μΜοί) Chlorpiperidinomethyliumchlorid in 465 μΐ Methylendichlorid zu. Nach 1 Std. im Trockeneisbad wird die Reaktionslösung rasch in 50 ml einer Lösung aus gleichen Teilen Tetrahydrofuran und 1n Phosphatpuffer (pH 7) eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum auf 5 ml eingeengt. Die erhaltene, homogene Lösung wird zweimal mit Äthylacetat (2 χ 5 ml) und Äther (2 χ 5 ml) gewaschen und dann kurz dem Vakuum ausgesetzt. Die erhaltene wässrige Lösung wird an einer XAD-2-Harz-Säule (60 ml-Bett) chromatographiert. Das Produkt wird in 10bigem wässrigem Tetrahydrofuran eluiert (anschliessend eluiert man mit Wasser). Das gewonnene Produkt wird gefriergetrocknet .

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15984

Beispiel

Th-.

rOH

-CO

Herstellung von N-Methyl-N-benzimidoyl-thienamycin

Man löst 59 mg N-Methyl-thienamycin in 4,5 ml einer Lösung von 33 % Ν,Ν-Dimethylformamid/pH 7-Phosphatpuffer (0,05n) und stellt die erhaltene Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 2,5n NaOH auf einen pH-Wert von 9,5 ein. Die Lösung wird magnetisch bei 25⁰C gerührt und mit 340 mg Methylbenzimidat.HCl in einem Schuss versetzt. Nach 30 Mn. wird die Lösung zweimal mit einem gleichen Volumen von Chloroform extrahiert und mit verdünnter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die gepufferte Lösung wird an 65 ml XAD-2-Harz chromatographiert. Man eluiert die Säule zuerst mit Wasser und anschliessend mit 10bigem wässrigem Tetrahydrofuran, durch welches das Produkt ausgewaschen wird. Die Produktfraktion wird auf das halbe Volumen eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

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Beispiel

Th-r

r-OH

NC.

,NH-

CH₃

CH

Br

Herstellung von N-Methyl-N-benzimidoyl-thienamycin-3-methyl-2-buten-1-yl-ester

Man löst 5,9 mg N-Methyl-N-benzimidoyl-thienamycin in 100 μΐ Hexamethylphosphoramid, das 4,8 μΐ 1-Brom-3-methyl-2-buten und 0,5 pl Triäthylamin enthält, und rührt die Lösung magnetisch bei 22°C. Nach 1 Std. wird das rohe Reaktionsprodukt an einer 250 μπι dicken Kieselgelplatte chromatographiert, wobei man mit Chloroform/Äthanol (8:2) entwickelt. Die Bande mit R~ 0,1 bis R- 0,3 wird abgetrennt und mit Äthanol eluiert. Das Benzimidoyl-thienamycin-3-methyl-2-buten-1-yl-ester-hydrobromid wird nach Ausfällung aus einer Äthanol/Chloroform-Lösung mit Hexan als Feststoff isoliert.

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Bei spiel 7

-OH

NH₉ ί -CO₂H J

Herstellung von N-Methyl-N-guanyl-thienamycin

Man löst 8,9 mg N-Methyl-thienamycin in 0,7 ml 0,1η Phosphatpuffer (pH 7) und 0,3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und stellt die Lösung mit 2,5n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 ein. Die magnetisch gerührte Lösung versetzt man dann mit 43 mg O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat, wobei der pH-Wert geringfügig abfällt. Man gibt weitere Natronlauge zu, um den pH-Wert wiederum auf 9,5 einzustellen, und rührt die Lösung 30 Min. bei 23⁰C. Dann neutralisiert man die Lösung (bis zum pH 7,0). Die ein Gemisch von N-Methyl-thienamycin und N-Methyl-N-guanylthienamycin enthaltende Lösung wird an einer 20 cm·³ Dowex 50X4-Harz (Na⁺-Form, 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh) enthaltenden Säule ehromatographiert. Das gewonnene Produkt wird gefriergetrocknet.

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15984

Beispiel

silyliertes N-Methylthienamycin

(CH₃)₂N=CHC1

Th4- N=

OH	?H3
^y	N-CH3
N=C^	ϊ
co2©

Herstellung von N-Methyl-N-dimethylaminomethylenthienamycin

Man silyliert 16,5 mg N-Methyl-thienamycin in üblicher Weise mit 200 μΐ Hexamethyldisilazan und 60 μΐ Trimethylchlorsilan. Das silylierte N-Methyl-thienamycin wird unter Rühren mit einem Magnetrührer in einer Stickstoffatmosphäre in 1 ml äthanolfreiem Chloroform suspendiert. Man kühlt das Gemisch auf -45⁰C ab und setzt eine Lösung von 21 μΐ Triäthylamin in 21 μΐ Chloroform und anschliessend eine Lösung von 11,5 mg (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid in 50 μΐ Chloroform zu. Dann erwärmt man das Gemisch während 1 Std. auf -25⁰C und setzt 5 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH 7) zu. Das erhaltene Gemisch wird 15 Min. kräftig gerührt. Dann trennt man die wässrige Phase ab; diese enthält N-Dimethylaminomethylenthienamycin, das durch Chromatographie an Dowex 50X4-Harz gewonnen wird.

_ 66 _

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15984 £3

r- OH

BrCH-OtC(CH,), Th-

CH₃ " ⁷ "^H

ι—OH

CH₃ .NH-Br

•nc ^ ²

C-O-CH₂OCC(CH₃)

Herstellung von N-Formimidoyl-N-methyl-thienamycinpivaloxymethylester-hydrobromid

Man löst 10 mg N-Formimidoyl-N-methyl-thienamycin in 200 μΐ Hexamethylphosphoramid (HMPA), das 10 μΐ Brommethylpivalat und 1 μΐ Triäthylamin enthält und rührt die Lösung magnetisch bei 22⁰C. Nach 2 Std. wird die HMPA-Lösung in 2 ml Methylendichiorid eingetragen und das Produkt mit 50%iger Hexan/Äther-Lösung ausgefällt. Der Niederschlag wird in 10%iger wässriger Tetrahydrofuranlösung gelöst und an einer mit ΧΑΌ-2-Harz gepackten Säule chromatographiert. Der N-Formimidoyl-N-methyl-thienamycin-pivaloxymethylester wird durch Elution der Säule mit Tetrahydrofuran und Gefriertrocknung als Feststoff isoliert.

Beispiel 10

Herstellung von N-Äthyl-N-trifluoracetimidoyl-thienamycin

?^2H5

^ N Jl_COOH ^CF3 _:

Man löst 199 mg N-Äthyl-thienamycin in 7 ml O,1n-Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung mit 1n Natronlauge auf

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einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung dieses pH-Werts mit Hilfe einer automatischen Bürette setzt man eine Lösung von 355 μΐ Methyltrifluoracetimidat in 2,5 ml Dioxan in einem Schuss zu. Nach 30 Min. stellt man den pH-Wert mit 1n Salzsäure wieder auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50x4-Harz (200 cm , Na⁺- Porra, 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Äthyl-N-trifluoracetimidoylthienamycInderivat wird im ersten halben Säulenvolumen ausgewaschen. Dieses Eluat wird nochmals in ähnlicher Weise an Dowex 50x4-Harz (100 cm^, Na⁺-Form, 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh) chromatographiert. Das erste Säulenvolumen wird eingedampft und an XAD-2-Harz (30 cm ) chromatographiert. Das N-Äthyl-N-trifluoracetimidoylthienamycin wird in 2,5 bis 5 Säulenvolumina ausgewaschen; durch Gefriertrocknung dieses Produkts erhält man einen weissen Feststoff.

Beispiel 11

Herstellung von N-Ally-N-acetimidoyl-thienamycin

SCK₂CH₂N-C=IiK

COOK

CH2-CH=CH₂ ;

C=Nl CH₃

Man löst 190 mg N-Allyl-thienamycin in 13 ml 0,1η Phosphatpuffer (pH 7) und kühlt die Lösung in einem Eisbad unter Rühren mit einem Magnetrührer. Dann stellt man die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 2,5n Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 setzt man innerhalb von einigen Minuten 400 mg Äthylacetimidat-hydrochlorid in Form

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von Teilmengen zu. Nach weiteren 40 Min. stell Lösung mit 2,5n Salzsäure auf den pH-Wert 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X8-Harz (250 cm³, Na⁺-Form, 74 "bis 149 μηι bzw. 100 bis 200 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Allyl-N-acetimidoylderivat wird in 1 bis 2 Säulenvolumina (240 bis 520 ml) ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel

12

Herstellung von N-Äthyl-N-[(4-pyridyl)-(imino)-methyl]-thienamycin

OH

-SCH₂CH₂N-C=NH₂ .COOH

Man löst 80 mg N-Äthyl-thienamycin bei 25⁰C in wässriger Natriumbicarbonatlösung (24,7 mg bzw. 0,294 mMol in 2 ml). Dann löst man in dieser Lösung 80 mg (0,588 mMol) Methylisonicotinimidat und verfolgt den Reaktionsablauf an von Zeit zu Zeit entnommenen Proben durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography; HPLC) (Waters-Gerät; 0,2 χ 61 cm; C^₈ Bondapak-Umgekehrtphasen-Säule; 1,5 ml/Min. 10biges wässriges THP; UV (254 mn) und R.I.-Messgeräte). Die Umsetzung ist nach 40 Min. praktisch abgeschlossen. Man chromatographiert die Reaktionslösung direkt an einer 18,4 χ 270 mm-XAD-Harz- ^T säule, wobei man zuerst mit entionisiertem, destilliertem Wasser und danach mit 10bigem wässrigem THF eluiert. Das Eluat wird durch UV überwacht und das reine Produkt wird durch HPLC lokalisiert. Die richtigen Fraktionen werden

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vereinigt und gefriergetrocknet, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen, flaumigen Pulvers erhält.

Beispiel 13

Analog Beispiel 12, wobei man anstelle des dort verwendeten Reagens die äquivalente Menge Methyl-4-thiazolcarboximidat einsetzt, erhält man N-Äthyl-N-[(4-thiazolyl)-(imino)-methyl]-thienamycin.

Beispiel Herstellung von N-Allylformamid

Ein Gemisch von 5 g (87,6 mMol) Allylamin und 5,26 g (87,6 mMol) Ameisensäuremethylester wird 2 Std. bei 25⁰C gerührt. Dann' wird der Reaktionskolben mit einem Kurzwegdestillieraufsatz versehen. Das gewünschte N-Allylformamid wird bei 89 bis 90°C/0,7 mm als farbloses Öl überdestilliert. Die Ausbeute beträgt 7 g (94 %);

IR (CHCl₃) 3380, 1680 cm'¹;

(CHCl,)cT 8,1 (1H, breites s),cT6,4-7,9 (1H, sehr breit), cT 5,5-6,3 (1H, m),cf 4,9-5,5 (2H, m), cf 3,85 (2H, m).

Beispiel 15

Herstellung von Äthyl-N-allylformimidat-hydrochlorid

2,66 g (24,47 mMol) Chlorameisensäureäthylester werden mit einer Spritze zu 2,08 g (24,47 mMol) N-Allylformamid, das sich in einem trockenen Kolben unter N£ befindet, gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Std. bei 25⁰C gerührt, wobei eine rasche COp-Entwicklung erfolgt. Anschliessend erhitzt

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man das Reaktionsgemisch so lange auf 45⁰C, bis keine weitere Gasentwicklung stattfindet (2 Std.). Das viskose Produkt wird dann abgekühlt und zur Beseitigung aller flüchtigen Anteile 2 Std. einem Vakuum von 0,2 mm ausgesetzt.

Beispiel 16

Herstellung von Methyl-N-dimethylaminoformimidat

Man versetzt eine Lösung von 0,22 g N,N-Dimethylformhydrazid in 2 ml Chloroform unter Rühren in einer Stickstoffatomosphäre mit 0,5 ml Chlorameisensäuremethylester. Man erhitzt das Gemisch 3 Std. auf 40⁰C und dampft es dann unter Stickstoff ein. Dann wird das Gemisch mit wasserfreiem Äther angerieben. Die überstehende Lösung wird dekantiert und der Rückstand im Stickstoffstrom getrocknet.

Ausbeute: 284 mg;

NMR CDCl, cT, 9,13 (CH); 3,80 (OCH₃), 3,01

Beispiel 17

Herstellung von Cyclopropylformamid

Ein Gemisch von 5 g (87,6 mMol) Cyclopropylamin und 5,26 g (87,6 mMol) Ameisensäuremethylester wird 2 Std. bei 25⁰C gerührt (die Reaktion ist anfangs exotherm). Man überträgt das Gemisch dann in einen Rotationsverdampfer, um das bei der Umsetzung gebildete Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird durch einen Kurzwegaufsatz überdestilliert, wobei man 6,92 g (Ausbeute 93 ⁰A) des gewünschten n-Cyclopropylformamids in Form eines farblosen Öls erhält;

NMR (CDCl₃)cf8,1 (1H, breites s), 6,8-8,5 (1H, breit), cT2,4-3,0 (1H, m)_}Cf 0,4-1,0 (4H, m).

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Beispiel 18

Herstellung von Äthyl-N-cyclopropylformimidat

Man gibt 4,078 g (37,58 mMol) Chlorameisensäureäthylester mit Hilfe einer Spritze zu 3,194 g (37,58 mMol) N-Cyclopropylformamid, das sich in einem trockenen Kolben unter N₂ befindet. Nach einer Anfangsperiode von 30 Sek. setzt eine rasche Gasentwicklung ein. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird so lange bei 25⁰C gerührt, bis keine weitere Gasentwicklung festgestellt werden kann (etwa 4 Std.). Dann setzt man das viskose Produkt zur Entfernung jeglichen nicht-umgesetzten Chlorameisensäureäthylesters 1 Std. einem Vakuum von 0,5 mm aus. Die NMR-Analyse des Produkts zeigt das Formylproton bei 9,37 in Form eines breiten Singuletts (CDCl-z-Lösung).

Beispiel 19

Herstellung von N-Äthyl-N'-dimethylamino-N-f ormimidoylthienamycin

"^0H CH, ^:

N-N>
Th 4-NC

-COOH

Man löst 115 mg N-Äthyl-thienamycin in 7 ml 0,1η Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1n NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Dann versetzt man die Lösung unter Rühren mit 284 mg Methyl-N-dimethylaminoformimidat-hydrochlorid, wobei man den pH-Wert bei 8,5 hält. Nach 20 Min. stellt man den pH-Wert der Lösung mit 2,5n HCl auf 7,0 ein und chromatographiert die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm , Na⁺-

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15984 ο 3

Form, 37 "bis 74 μη bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Chromatographie wird in einer mit wasserdurchströmtem Mantel versehenen Säule bei 3⁰C durchgeführt. Das N-Äthyl-N'-dimethylamino-N-formimidoylderivat wird in zwei Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel 20 Herstellung von N, N'-Dimethyl-N-formimidoyl-thienamycin

-OH

Th

N-CH_x
η 3

NC

COOH

Man löst 140 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml 0,1η Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die Lösung mit 200 μΐ Methyl-N-methylformimidat-hydrochlorid, wobei man den pH-Wert bei 8,5 hält. Nach 40 Min. stellt man den pH mit 2,5n HCl auf 7,0 ein und chromatographiert die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (72 cm , Na⁺-Form, 37 bis 74 μη bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Das Ν,Ν'-Dimethyl-N-formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet..

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Beispiel 21

Herstellung von N-Allyl-N'-benzyl-N-formimidoyl-thienamycin

r-OH

NCH₂0
Th-J- NC.

CH₂-CH=CH₂

Man löst 110 mg N-Allyl-thienamycin in 7 ml 0,1η Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die gepufferte Lösung unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 mit einer Lösung von 572 mg Äthyl-N-benzylformimidat-fluoborat in 2 ml p-Dioxan. Nach 20 Min. stellt man den pH-Wert der Lösung mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm , Na⁺-Form, 37 bis 74 pm bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Chromatographie wird in einer mit wasserdurchströmtem Mantel ausgestatteten Säule bei 3⁰C durchgeführt. Das N-Allyl-N'-benzyl-N-formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

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15984 /

Beispiel 22

Herstelllang von N-Äthyl-N'-isopropyl-N-formimidoylthienamycin

f—OH

NCH(CH,)

Th- „

I H

C2H5
L-COOH

Man löst 110 mg N-Äthyl-thienamycin in 7 ml 0,1η Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die magnetisch gerührte, gepufferte Lösung unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 mit einer Lösung von 300 mg Methyl-N-isopropylformimidathydrochlorid in 1 ml p-Dioxan. Nach 25 Min. stellt man den pH-Wert der Lösung mit 2,5n NaOH auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm³, Na⁺-Form, 37 bis 74 μΐη bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Chromatographie wird in einer mit wasserdurchströmtem Mantel ausgestatteten Säule bei 3⁰C durchgeführt. Das N-Äthyl-N'-isopropyl-N-formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff gefriergetrocknet.

- 75 -

809845/0964

15984

Beispiel 25

Herstellung von N-Methyl-N-(N'-allylformimidoyl)-thienamycin

^OH CH-CH=CH₉

Th- -N-C^_x.
j H

CH₃ ί

•-COOH j

Man versetzt eine vorgekühlte Probe von 123 mg (0,452 mMol) Thienamycin mit 13 ml kaltem 0,1n Phosphatpuffer. Man stellt die Lösung mit 1n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 ein. Die erhaltene alkalische Lösung wird bei 2°C in einem Schuss mit 0,3 g Äthyl-N-allylformimidat-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert sinkt dabei auf 7,3 ab und wird mit weiterem NaOH wieder auf 8,5 gebracht. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Min. bei 2°C und stellt den pH-Wert dann mit kalter 0,1η Schwefelsäure auf 7 ein. Dann chromatographiert man das Reaktionsgemisch an einer Dowex-50X4r Säule (60 ml, 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser bei einem Durchsatz von 0,5 ml/cm Harzbett eluiert. Die ersten 400 ml Eluat werden verworfen. Durch Gefriertrocknung der nächsten 150 ml Eluat erhält man das gewünschte Produkt.

- 76 80984570964

15984

Beispiel

24

Herstellung von N-Methyl-N-(3-azidopropionimidoyl)-. thienamycin

Th

Γ-ΟΗ

- -NCCI

CH₃ COOH

Man versetzt eine Lösung von 133 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 7,0) mit 1,2 g O-Äthyl-3-azidopropionimidat.HCl, wobei man die Lösung mit 2,5n NaOH beim pH 8,5 hält. Dann rührt man das Gemisch 30 Min. bei 0⁰C und neutralisiert es anschliessend mit 2,.5n HCl (bis zum pH-Wert 7,0). Nach Einengen auf 5 ml chromatography ert man an einer Dowex 5OW X 8-Harz (Natriumform) enthaltenden Säule (3,81 χ 30,48 cm bzw. 1,5 χ 12 in.), wobei man mit Wasser eluiert. Dabei erhält man das gewünschte Produkt.

Beispiel

25

Herstellung von N-Methyl-N-(3-aminopropionimidoyl) · thienamycin

Th

ΓΟΗ

NH
NCCH₂CH₂N₃

₂CH₂N₃

-CO₂-Na^ (D

H₂/Pd

NH

Th-I-NCCH₀CH₀NH-⁰ I 2 2 3

-CO₂^
(II)

- 77 -

809845/0964

15984 ff

Beispiel 26

Herstellung von N-Methyl-N-nitrοguanyl-thienamycin

Man löst 131 mg N-Methyl-thienamycin in einer Lösung von 10 ml Dimethylsulfoxid, 0,3 ml Tri~n-butylamin und 0,3 g 2-Methyl-1-nitro-2-thiopseudoharnstoff. Man erhitzt die Lösung im¹ Wasserbad auf 45⁰C, wobei man einen kräftigen Stickstoff strom einleitet. Nach 50 Mn. wird die Lösung im Hochvakuum auf 1 ml eingeengt und in 7 ml 0,05n Phosphatpuffer (pH 7) eingetragen. Der nicht-umgesetzte Thiopseudoharnstoff wird aus der Lösung ausgefällt und abfiltriert. Dann chromatographiert man die Lösung an Dowex 50-X4-Harz (53 cm , 37 bis 74 μπι bzw. 200 bis 400 mesh, Na⁺-Form), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Nitroguanylderivat wird im ersten Säulenvolumen ausgewaschen und zu einem Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel 27

Herstellung von Äthyl-N-benzylformimidat

Eine Lösung von 690 mg (5,1 mMol) N-Benzylf ormamid in 5 mlMethylendichlorid wird in einem Eiswasserbad gekühlt und unter Argon als Schutzgas gesetzt. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 4,9 ml (4,9 mMol) 1m Triäthyloxoniumfluoborat in Methylendichlorid versetzt. Nach 45 Min. langer Reaktion wird das Gemisch bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck über PpO^ getrocknet. Das NMR-Spektrum des Produkts in Deuterochloroform steht völlig im Einklang mit der Struktur als Fluoboratätheratkomplex von Äthyl-N-benzylformimidat.

- 78 809845/0964

35"

Beispiel 28

Herstellung von N-Isopropylformamid

Man löst 1,13 g (0,98 ml) Formamid in 10 ml Toluol, das 4,7 g Toluolsulfonsäure enthält. Das erhaltene Gemisch versetzt man mit 2,95 g (4,25 ml) Isopropylamin. Die dabei erhaltene Mischung wird über Nacht in einem massigen Stickstoffstrom unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man die Lösung und dampft das Toluol unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende Öl wird bei 59 bis 62°C/ 0,07 mm destilliert. Man erhält 1 g des gewünschten Produkts.

Beispiel 29

Herstellung von Methyl-N-isopropylformimidat

535 mg Isopropylformamid werden während 2 bis 3 Std. unter Np bei 40 bis 45⁰C mit einer äquivalenten Menge (440 μΐ) Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Petroläther, wasserfreiem Äther und Benzol gewaschen, wobei das Produkt in Form eines Öls verbleibt.

Beispiel 30

Herstellung von N-Äthyl-N-[N'-cyclopropylformimidoyl]-thienamycin

rOH ■ '

Th--N-C ^ Ή

Eine Lösung von 100 mg N-Äthyl-thienamycin in 10 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 7,0) wird auf einen pH-Bereich von 8,5

- 79 809845/0964

15984 -³^

bis 9,0 eingestellt und bei diesem pH-Bereich gehalten, während 300 mg Äthyl-N-cyclopropylformimidat-hydrochlorid tropfenweise zugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird 40 Min. bei 23⁰C gerührt, neutralisiert und an einer Dowex-50 X 8-Harz (Natriumform) enthaltenden Ionenaustauschsäule (3,81 χ 25,4 cm bzw. 1,5 χ 10 in.) chromatographiert* Die Säule wird mit Wasser eluiert; das Eluat wird in Form von 6,5 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 43 bis 95 werden vereinigt, eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man das feste Produkt erhält.

Beispiel 31

Herstellung von O,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)· thienamycin-p-nitrobenzylester

-OCH Th __

Stufe A: N-Methyl-N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -thienamycin-Lithiumsalz

Eine Lösung von 220 mg N-Methyl-thienamycin in 60 ml Wasser von 0⁰C wird nacheinander mit 679 mg NaHCO^, 60 ml Dioxan und dann unter Rühren mit 1,1 Äquivalent Chlorameisensäurep-nitrobenzylester innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Min. versetzt. Man lässt das Gemisch 10 Min. reagieren und extrahiert es dann dreimal mit kaltem Diäthyläther. Die Elektrophorese (0,05 m Phosphatpuffer, pH 7, 50 V cm, 20 Min.) ergibt, dass kein freies N-Methyl-thienamycin vorhanden ist. Der wässrige Extrakt wird mit 1 m Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,2 eingestellt und dreimal mit Ithylacetat ex-

- 80 809845/09B4

15984 gy

2819A53

trahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 0,1n LiOH reextrahiert (bis zum pH 8,2). Der endgültige pH-Wert wird mit 1 m H₅PO^ auf 7,0 eingestellt und die Probe gefriergetrocknet.

Stufe B; N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester

Ein Gemisch von 295 mg p-Nitrobenzyloxycarbonyl-N-methylthienamycin-Tdthiumsalz und 0,4 g p-Nitrobenzylbromid in 3 ml Hexamethylphosphoramid wird 3 Std. bei 25⁰C gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit 50 ml Äthylacetat und extrahiert sie nacheinander mit Wasser (drei Teilmengen), pH 7-Phosphatpuffer und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 5 ml eingeengt, wobei das Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden isoliert und mit Äthylacetat ausgewaschen.

Stufe Ct 0,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester

Eine Lösung von 135 mg N-Methyl-N-p-nitrobenzyloxycarbonylthienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester in 50 ml Methylendichiorid wird bei 0⁰C unter kräftigem Rühren mit 0,5 ml 0,006 m Fluoborsäure in Äther/Methylendichlorid (3:1) und sofort danach mit 10 ml einer gekühlten Lösung von 0,6 m Diazomethan in Methylendichlorid versetzt. Das Diazomethan wird innerhalb 1 Min. entfärbt. Die Lösung wird mit 10 ml 0,1n Phosphatpuffer extrahiert, getrocknet, stark eingeengt und auf zwei 20,32 χ 20,32 cm (8x8 in.) grosse 1000 yum-Kieselgelplatten aufgebracht. Die Platten werden mit Äthylacetat/Chloroform (3:1) entwickelt. Die den 0,N-Dimethyl-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester enthaltende Bande wird mit Äthylacetat eluiert. Man gewinnt das Produkt durch Eindampfen des Eluats.

- 81 809845/0964

Beispiel 52 O,N-Dimethyl-thienamycin

Eine Lösung von 20 mg 0,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol wird 2 1/2 Std. bei 23⁰C und einem Überdruck von 3,45 bar (50 psig) in Gegenwart von 20 mg Platinoxid hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und versetzt das FiItrat mit 1 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH 7). Dann dampft man die Lösung bei vermindertem Druck auf 2 ml ein, nimmt das Gemisch in 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat auf und zentrifugiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äthylacetat und mit Äther extrahiert und dann durch Celite (Kieselgur) filtriert. Man gibt die wässrige Lösung dann auf eine Säule (20 ml) mit XAD-2-Harz auf. Die Säule wird zuerst mit Wasser und dann mit 10%igem Tetrahydrofuran eluiert. Das Tetrahydrofuraneluat wird eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man im wesentlichen reines Ο,Ν-Dimethyl-thienainycin erhält.

Beispiel 33

Herstellung von Ο,Ν-Dimethyl-N-formimidoyl-thienamycin

Man löst 14 mg Ο,Ν-Dimethyl-thienamycin in 2,5 ml 1n Phosphatpuffer (pH 7,0) und stellt die Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1n NaOH auf einen pH-Wert

- 82 -809845/0964

15984

von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 versetzt man·die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg Methylformimidat-hydrοchlorid. Nach 20 Min. setzt man weitere 25 mg Methylformimidat zu. Dann lässt man die Umsetzung weitere 25 Min. ablaufen und stellt den pH-Wert dann mit 2,5*1 HCl auf 7,0 ein. Dann chromatographiert man die gesanrbe Lösung an Dowex 5O-X4-Harz (26 cm , Na⁺-Form, 37 bis 74 μΐη bzw. 200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Das 0,N-Dimethyl-N-formimxdoylderivat wird in 3 bis 4 Säulenvolumina ausgewaschen und durch Gefriertrocknung gewonnen.

Beispiel

34

Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-» (p-nitrobenzyl) -ester

Eine Lösung von 50 mg N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonylthienamycin)-p-nitrobenzylester in 0,5 ml Pyridin wird mit 0,16 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man lässt das Gemisch 3 Std. bei 25⁰C reagieren und dampft es dann im Vakuum zur Trockene ein. Der feste Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung an einer 20,32 χ 20,32 cm (8 χ 8 in.) grossen lOOOpm-Kieselgelplatte in Äthylacetat/Cliloroform (3:1) chromatographiert. Man erhält O-Acetyl-N-methyl-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester.. ■

- 83 -

809845/0984

15984 Λ Ot)

Beispiel 35 O-Acetyl-N-methyl-thienamycin

Eine Lösung von 20 mg 0-Acetyl-N-methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol wird 2 1/2 Std. bei 23⁰C und einem überdruck von 3,45 bar (50 psig) in Gegenwart von 20 mg Platinoxid hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und versetzt das FiItrat mit 1 ml 0,1n Phosphatpuffer (pH 7). Dann dampft man die Lösung bei vermindertem Druck auf 2 ml ein, nimmt das Gemisch in 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat auf und zentrifugiert. Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äthylacetat und mit Äther extrahiert und dann durch Celite (Kieselgur) filtriert. Die wässrige Lösung wird auf eine Säule (20 ml) mit XAD-2-Harz aufgegeben. Man eluiert die Säule zuerst mit Wasser und dann mit 10bigem Tetrahydrofuran. Das Tetrahydrofuraneluat wird eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man praktisch reines O-Acetyl-N-methyl-thienamycin erhält.

Beispiel 36

Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-formimidoyl-thienamycin

OCOCH,

^ NH

CO₂H

Man löst 14 mg O-Acetyl-N-methyl-thienamycin in 2,5 ml 0,1n-Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung unter Verwendung

809845/0964

einer automatischen Bürette mit 1n NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung dieses pH-Werts versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg Methylformimidat-hydrochlorid. Nach 20 Min. gibt man weitere 25 mg Methylformimidat zu. Dann lässt man die Reaktion weitere 25 Min. ablaufen und stellt den pH-Wert danach mit 2,5n HCl auf 7,0 ein. Hierauf chromatographxert man die gesamte Lösung an Dowex 50-X4-Harz (26 cm , Na⁺-Form, 37 bis 74 pm bzw..200 bis 400 mesh), wobei man mit Wasser eluiert. Die das O-Acetyl-N-methyl-N-formimidoyl-thienamycin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Beispiel 57

Analog zu den in der vorstehenden Beschreibung und den Beispielen beschriebenen Methoden v/erden folgende erfindungsgemässe Verbindungen hergestellt. Die Reagentien, Imidoäther und Imidohalogenide, welche zur Umsetzung mit Thienamycin oder einem Derivat davon zur Synthese der folgenden Verbindungen herangezogen werden, sind entweder bekannt oder können in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.

- 85 809845/0964

15984

401

S-CH₂CH₂-N-C=N

COO^

Verbindunq

1
2
3

5
6

7
8
9

10
11

12

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH₃ CH₃ CH₃ N(CH₃J₂

CF,

H H H

CH₂

CH,

H
H
H

-CH₂CH₂-S-CH₃

-CH₂₃
-CH(CH₃J₃

H H H H H H

-86 -

809845/0984

15984

AOl

Verbin dung	R	R6	H	Rl	r2
13	CH3	. H	-CH2CH3	281945
14	CH3	H	-CH2-CH-CH2	H
15	CH3	-CH2-C=CH2	H

16

CH-

17	CH3,	CH2CH3
18	CH3	H
19	CH3	H
20	CH3	H
21	CH3	H
22	CH3	H
23	CH3	H
24	CH3	H
25	CH3	H
26	CH3	H
27	CH3	H
28	CH3	H
29	CH3	H
30	CH3	H
31	CH3	H
32	CH3	H
33	CH,	H

CH

-CH₃CF₃

-CH₂COOM

-OCH-

CH₂CH=CH-CH₃

-0

-O

■α

-ο

CH.

-OCH-

V /-NH.

^CH2^CH2\°

2^CH2

34

CH-

H H H H H

H H H H H

40*

15984

Verbindung

35
36
37

38
39
40
41
42
43
44

45 46 47 48

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

49	«»3
50	CH3
51	CH3
52	CH3
0 =	Phenyl

• H H

H H H H H -C=CH.

CH-

CH-

-CH,

-S-CH.

CH.

C₂H₅

CH,

CH-

CH-

H
H
H
H

-C₂H₅

-CH(CH₃)

C2	H5	3>2
C2	H5
CH	(CH	-CH2
0
CH	2CH
H
H

H H H H H H H H

- 88 -

809845/0964

15984

Verbindung £

AOS

53	CH3	CH3	-CH3	"C2H5
54	CH3	* CH3	-C(CH3J3	H
55	CH3	H	-CH-C=CH	H
56	-C2H5'	CH3	H	H
57	-C2H5	H	-CH3	H
58	-C2H5	H	-CH3	CH3
59	-C2H5	CH,	-CH3
60	-CH20	H	H	H
61	-CH20	H	-CH3	H
62	-CH3	H	-CH2CH2OH	H
63	CH3	H	-CH2CH2N(CH3J2	H
64	CH3	H	-CH2CH2N(CH3J2	H
65	CH3	NH2	CH3	H
66	CH3	NH2	CH3	CH3
67	CH3	NH-CH3	H	H
68	CH3	NHCH3	CH3	H
69	CH3	NH2	NH2	H
70	CH3	SCH3	H	H
71	CH3	SCH3	CH3	H
72	CH3	H	OCH3	H
73	CH3	-CH2?r	H	H
74	CH3		2 H	H
0 =	Phenyl

8098

15984

OR"

J N lLcOOR¹

.e

Verbindung

R¹

75 76 77 78

CH

₃ -CH₂CH=C(CH₃J₂ H

CH

CH

CH

-CH₀OC-C(CH,)-

0 -CH₂OCC(CH₃J₃

-CH₀O-C-C(CH₇J₇ * η JJ

H	NH2	H	Cl
H	NH2	H	Cl
H	NHCH3	H	Cl

H NH₀ CH, CH,COO

A 3

H NH₂ H Cl

8o CH₃ -CH₂CH₂-S-CH₃ H NH₂ CH₃ ^H2^PO4

81 CH₃ -CH₂-O-C-CH₃ H NHCH₃ H Cl

CH

CH

«ι 0

., -5-Indanyl H NH₂ H Cl H NH₂ H Cl

84 CH₃ Phthalidyl

85 CH, Na

H NH₂ H

Cl

CH- Na

CH- PO3H^ NH₂ H

-CH₂OC-C(CH₃J₃ SO₃- NH₂ O H -

CH₃ ^CH₂O-C-C(CH₃J₃ PO3H® NH₂ 3

= Phenyl

- 90 -

809845/0984

15984 40*

Beispiel 38 Herstellung von Arzneimitteln

Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man 120 mg N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel Hr.3 gibt» In analoger Weise können anders dosierte Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- find geringeren Lactosemenge in Gelatinekapseln Nr»3 eingebracht werden. Wenn mehr als 145 mg eier Bestandteile zusammengemischt werden sollen, kann man grössere Kapseln verwenden oder Presstabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiels erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:

Jablettenrezep-fcur pro Tablette

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 125 mg

Maisstärke, TJ.S.P. 6 mg

Dicalciumphosphat 192 mg

Lactose, Ü.S.P.. 190 mg

Magnesiumstearat - Rest auf '800 mg

Dsr Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird mit 15 #iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grob gesiebt t hei 45⁰C getrocknet und neuerlich durch Siebe Hr.16 gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und presst die Mischung au Tabletten, die jeweils einen Durchmesser vonetwa.1,27 cm (Q,5 in.) und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.

- 91 809845/0964

Parenterale Lösung
.Ampulle:

N-Methyl-N-foraimidoyl-thienamycin 5OO mg

Verdünnungsmittel:

steriles Wasser für Injektionsswecke - 2 ml

Augenlösuns^

NHVIethyl-N-fonnimidoyl-thienamycin 100 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg

steriles Wasser auf 1 ml

Ohrenlösung

N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin 100 mg

Benzalkoniusxchlorid 0,1 mg

steriles Wasser auf 1 ml

Lokale Salbe

N-Methyl-N-foraimidoyl-thienamycin 100 mg

Polyäthylenglykol 4OOO U.S.P. 4OO mg

Polyäthylenglykol 400 U.S.P. 1,0g

Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen.» z.B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie !Lincomycin, einem Penicillin/: Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin oder Kanamycin, oder anderen Wirkstoffen bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probeneeid, verabreicht werden.

- 92 809845/0964

15984

Zur Verfügbarkeit von Mikroorganismen, auf die in vorausgehend genannten Patent(anmeldungs)zitaten Bezug genommen wird:

Zitat

P 27 24 (USSN 655)

US-PS 950 = deutsch P 25 52

P 26 52 (USSN 652, 653)

P 26 52 (USSN 611)

P 26 52 (USSN 654)

Bezeichnung Hinterlegungsnummer/steile

Streptomyces NRRL 8057/ARS Culture Collection, cattleya Peoria, 111., U.S.A.

Protamino- NRRL B-8143/ARS...

bacter ruber

(Merck-Be-

zeichnung

MB-3528)

Streptomyces NRRL 8139/ARS

flavogriseus

(MA-4434)

Streptomyces

cattleya

(MA-4297) NRRL 8057 wie oben

MA-4297 NRRL 8057 wie oben

MB-3528 NRRL B-8143 wie oben

MA-4434 NRRL 8139 wie oben

MA-4297)

MB-3528) wie vorstehend

MA-4434)

MA-4297)

MB-3528) wie vorstehend

MA-4434)

Ende der Beschreibung

- 93 -

809845/0964

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   und deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester, Äther und Amidderivate, worin bedeuten: A ein Gegenion,

   R⁶ ein Wasserstoff atom, R, OR, SR oder NR¹R², R und R unabhängig voneinander jeweils R, ein Wasserstoffatom, eine Nitro-oder Hydroxylgruppe, einen Aiko xyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, eine Aminogruppe oder eine Mono-, Di- oder Trialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste jeweils

   1 ρ

   1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, wobei R und R auch miteinander unxer Bildung eines substituierten oder unsubstituierten mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrests verknüpft sein können, welcher (zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die Reste R und R gebunden sind) 4 bis 10 Atome aufweist, von denen mindestens eines ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome sein kann,

   R, R¹ und R² Wasserstoff oder eine(n) substituierte(n) oder unsubstituierte(n) Cyan-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppe, Alkoxycarbonyl- oder Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   • - 1 8 09 8'-57 09 6 &

   ORIGINAL INSPECTED

   15984 . Z -« '

   £913453

   Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkylalkenylrest mit 4 Ms 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkenyl- bzw. Cycloalkenylalkylrest mit 3 bis 10, 4 bis 12 bzw. 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom aus der Gruppe.Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome ist, wobei der Alkylanteil des Heteroaralkylrest s 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder mono- oder bicyclischen Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome ist j wobei der Alkylanteil des Heterocyclylalkylrests 1 bis etwa 6 Kohlenstoff atome auf v/eist,

   wobei der (die) vorgenannte(n) Substituent(en) an R, R

   2 12

   oder R oder an dem durch die Verbindung von R und R gebildeten Ring ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Jod und Fluor, Azido, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thio, SuIfο, Phosphono, Thiocyan (-SCN), Nitro, Cyan, Amino, Hydrazino, Mono-, Di- und Trialkyl-substituiert-amino und -hydrazino, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Oxo, Alkoxycarbonyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl und Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlen-' stoffatome aufweisen, und

   Έ? einen substituierten oder unsubstituierten Nieder-alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlen-

   - 2 809845/0964

   15984 3

   stoffatomen, einen ringsubstituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Hetero aralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen (von denen mindestens eines ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom ist) und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, wobei der (die) Ring- oder Kettensubstituent(en) der vorgenannten Reste mindestens einer der folgenden Reste sind: Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Pluor, Azido, Cyan, Amino, Mono-, Di- oder Trialkyl—substituiert-amino, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Oxo, AUcoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, Thiocyan (-SCN) und Nitro.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   er c

   R ein Rest R und R ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ -NR¹R² und R⁵ ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R -OR oder -SR und ΈΓ ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

   5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

   — 3■ —

   &09845/096Ä

   R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl- bzw. Cycloalkenylalkylrest mit 3 bis 6, 4 bis 7, 4 bis 6 bzw. 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Aralkenylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder monocyclischer Heteroaralkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines oder mehrere (ein) Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffatomee) ist (sind), und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei der (die) Ring- oder Ketten-

   1 2

   substituents en) der Reste R und R ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylanteil und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und

   R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Mono-, Di- oder Tri-nieder-alkylaminoalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Perfluoralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Benzyl— oder Phenäthylgruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter monocyclischer Heteroarylrest, Heteroaralkylrest, Heterocyclylrest oder Heterocyclylalkylrest ist, wobei der (die) Substituent(en) ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylanteil und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, sind.

   Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass

   1 9

   R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 3 bis

   - 4 8098 4 5/0964

   15984 j

   6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl- bzw. Cycloalkenylalkylrest mit 3 bis 6, 4 bis 7, 4 bis 6 bzw. 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Aralkenylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder monocyclischer Heteroaralkylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines oder mehrere (ein) Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffatomee) ist (sind), und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 'im Alkylanteil, wobei der (die) Ring- oder Ketten-

   1 2
   substituent(en) der Reste R und R ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylanteil und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen , ist.

   7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass

   1 2

   R und R unabhängig voneinander Jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Perfluoralkyl- oder Alkylthioalkylrest, eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten monocyclischen Heteroarylrest, Heteroaralkylrest, Heterocyclylrest oder Heterocyclylalkyirest bedeuten.

   8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

   1 ο

   R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkenylrest oder eine Nitro-, Amino- oder Phenylgruppe bedeuten.

   9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass. R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Methylaminomethyl-, T rifluo rmethyl-, Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Phenyl-, Benzyl-,

   809845/0964

   15984 £

   Phenäthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- und 2-Thiazolyl- oder

   1 2

   4-Thiazolylgruppe sowie R und R jeweils unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, AlIyI- oder Benzylgruppe bedeuten.

   10. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass

   1 2 ·

   R , R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   11. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

   1 2

   R und R jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   12. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel OH

   SCH₂CH₂ N-C
   COOK

   13· Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

   OH

   Ho NH I ³^

   -N.

   SCH-CH-N-C

   COOH

   14. Verbindung nach Anspruch 11 mit der Formel

   .OH

   SCH-CH„N~C

   ^{2 2}

   COOH

   809845/0964

   15. Verbindungen nach Anspruch 10 mit der allgemeinen Formel

   OH

   CH₂NH₂ H-

   CO₂CH₂OCC(CH₃J₃ Ö

   in der A ein pharmakologisch verträgliches Salzanion bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel OH

   .NH ;

   17. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel

   OH

   SCH-CH-N-O
   2 2 ν

   .COOH

   in der R eine 3-Pyridylgruppe ist.

   18. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel OH ni„

   JBL

   COOH

   — 7 — 8098Α5/09Θ4

   15984 g

   in der R eine 4-Thiazolylgruppe ist.
   19· Verbindung nach. Anspruch 10 mit der Formel

   OH

   CH₃

   S X-SCH2CH2N-C

   N ¹J COOH

   20. Verbindung nach Anspruch 10 mit der !Formel

   OH

   9=3 •

   CH-CH-N=C_x 2 2 \_H

   COO θ '

   21. Verbindung nach Anspruch 9 mit der Formel
   OH -»j _ j-»jj

   ^NH

   COOH

   22. Verbindung nach. Anspruch 10 mit der Formel

   H
   CH₃ N-CH₂CH=CH₂

   v-SCH^CH.N-cf^

   N Ll- COOH

   23. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

   8098A5/0964

   15984

   OH

   SCH

   NCH(CH₃)

   "H

   .COOH

   24. Verbindung nach. Anspruch. 10 mit der Formel OH

   Il

   SCH CH „N-C 2 2 ^N-

   CH „ 2 2

   COOH

   25. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel OH

   ₂₂^ ILjCO₂CH₂OCC(CK₃T₃

   26. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel

   OH

   CH₃ NCH₃

   SCH₂CH₂Nr-C^ I

   ^ N IL.CO₂CH₂OC-C (CH₃) ₃

   27. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

   OR"

   5 ·

   SCH-CH₅N-C=NR^R* -COX¹R^{3 R}

   - 9 809845/0984

   in der

   Χ· ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR¹ (R* = H oder R ) ist,

   R eine der folgenden Bedeutungen hat: ein Y/asserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenacylgruppe oder kernsubstituierte Phenacylgruppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ein Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil offenkettig oder cyclisch ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkanoyloxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Halogen- oder Perhalogenalkylrest, wobei die Halogenatome Chlor-, Brom- und/oder Fluoratome sind und die Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aikoxycarbonyl— alkylrest mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminoacetoxyalkylrest mit 4 bis 21 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoylamidoalkylrest mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome und der Arylanteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, ein mono- oder bicyclischer Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei das (die) Heteroatom(e) (ein) Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(e) ist (sind), ein kernsubstituierter Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Brom, Jod und Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein mono- oder bicyclischer Heterocyclyl-^; alkylrest, wobei der Heterocyclus 4 bis 10 Atome aufweist und das (die) Heteroatom(e) (ein) Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom^ e) ist (sind) und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein Aryl- oder kern-

   - 10 809845/0964

   15984 A\

   substituierter Arylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei der Kernsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Nieder-alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor und Brom sowie Alkylthioalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylthioalkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Acylthioalkylrest, wobei der Acylanteil 2 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und
   R ein Wasserstoffatom, ein Acylrest oder R^J ist.

   28. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R^ ein Wasserstoffatom, eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Chloracetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Phenylthiocarbonyl-, 3-Aminopropionyl-,. 4-Aminobutyryl-, N-Methylaminoacetyl-, Ν,Ν-Dimethylaminoacetyl-, Ν,Ν,Ν-Trimethylaminoacetyl-, 3-(N,N-Dimethyl)-aminopropionyl-, 3-(N,N,N-Trimethyl)-aminopropionyl-, Ν,Ν,Ν-Triäthylaminoacetyl-, Pyridiniumacetyl-, Guanylthioacetyl-, Guanidinoacetyl-, 3-Guanidinopropionyl-, N^-Methylguanidinopropionyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryloyl-, Propinoyl-, Malonyl-, Phenoxycarbonyl-, Amidinoacetyl-, Acetamidinoacetyl-, Amidinopropionyl-, Acetamidinopropionyl-, Guanylureidoacetyl-, Guanylcarbamoyl-, Carboxymethylaminoacetyl-, Sulfoacetylaminoacetyl-, Phosphonoacetylaminoacetyl-, N -Dimethylaminoacetamidinopropionyl-, Ureidocarbonyl-, Dimethylaminoguanylthioacetyl-, 3-(1-Methyl-4-pyridinium)-propionyl-, 3-(5-Aminoimidazol-1-yl)-propionyl-, 3-Methyl-1-imidazoliumacetyl-, 3-Sydnonylacetyl-, o-Aminomethylbenzoyl- oder o-Aminobenzoylgruppe oder einer der folgenden Reste ist

   - 11 -

   809845/Ö964

   15984 AZ

   Q 5 ' S ο !

   Jl if I! OCH₃ ί|.

   -P (OCHg)₂ , -P(OCK₃J₂ , -?/_μ . -PtN(CK₃)₂]₂, |

   Q S S

   II. " ■ II- ti

   J₂, -P [N (CH₃J₂I₂, -P-N(CH₃J₂

   N(

   worin M ein Wasserstoffatom "bzw. —ion oder ein Alkalioder Erdalkalimetallkation darstellt, X¹ ein Sauerstoffatom ist und

   R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Allyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2^Iethyl-2-propenyl-, Benzyl-, Benzylhydryl-, p-tert.-Butylbenzyl-, Phthalidyl-, Phenyl-, 5-Indanyl-, Acetylthiomethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Butenyl-, Acetoxyacetylmethyl-, Pivaloylacetylmethyl-, Diäthylamino-, Dirnethylaminoäthyl-, Methoxymethyl-, p-Acetoxybenzyl-, p-Pivaloylbenzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, 5-Indanylmethyl-, Benzyloxymethyl-, Methylthioäthyl—, Dimethylaminoacetoxymethyl-, Crotonolacton-3-yl-, Acetamidomethyl-, Acetylthioäthyl-, Pivaloylthiomethyl- oder Methylthiomethylgruppe bedeutet.

   2g. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   - 12 -

   809845/0964

   oder ein geeignetes O- und/oder Carboxylderivat davon mit einem Imidoester der allgemeinen Formel

   R-C-X⁰R" oder einem Imidohalogenid der allgemeinen Formel

   χ' Φ

   wobei -X⁰R" einen abspaltbaren Rest (wobei X⁰ O oder S ist) und X' ein Halogenatom bedeuten, zur Umsetzung bringt.

   30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH

   SCH₂CH₂NH

   COOH

   oder ein geeignetes O- und/oder Carboxylderivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X«R° !

   12' 1 '■ R R N-C=N-R* i

   in der X" O oder S und -X¹¹R⁰ einen abspaltbaren Rest bedeuten,

   zur Umsetzung bringt.

   - 13 -

   809845/0964

   31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH

   COO¹

   X¹

   oder ein geeignetes O- und/oder Garboxylderivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   NHR¹R²

   wobei X' einen abspaltbaren Rest -OR oder -SR bedeutet, zur Umsetzung bringt.

   32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH

   SCH-CH-ITC — NR¹R²

   Z J. η

   COOH

   VO

   oder ein geeignetes O- und/oder Carboxylderivat davon mit einem solchen Alkylierungsmxttel umsetzt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH

   .N

   SCH₂CH₂N=C-NR¹R²

   COOH

   X^eR

   - 14 -

   809845/0964

   15984 Λ 5Γ

   wobei X⁰ O oder S ist, erhalten wird.

   33. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.

   34. Arzneimittel, enthaltend in Einzeldosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmittein.

   - 15 8098/, 5/0964