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DE2809732A1 - Neue derivate des 9-fluorprednisolons - Google Patents

Neue derivate des 9-fluorprednisolons

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Publication number
DE2809732A1
DE2809732A1 DE19782809732 DE2809732A DE2809732A1 DE 2809732 A1 DE2809732 A1 DE 2809732A1 DE 19782809732 DE19782809732 DE 19782809732 DE 2809732 A DE2809732 A DE 2809732A DE 2809732 A1 DE2809732 A1 DE 2809732A1
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DE
Germany
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dione
hydroxy
pregnadiene
difluoro
fluoro
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Application number
DE19782809732
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English (en)
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DE2809732C2 (de
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Klaus Dr Annen
Helmut Dr Hofmeister
Joachim-Friedrich Dr Kapp
Henry Dr Laurent
Hans Dr Wendt
Rudolf Prof Dr Wiechert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to LU79271A priority patent/LU79271A1/de
Priority to IE545/78A priority patent/IE46584B1/en
Priority to IT21364/78A priority patent/IT1095477B/it
Priority to SE7803168A priority patent/SE431656B/sv
Priority to AT0195978A priority patent/AT365203B/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Neue Derivate des 9-Fluor-
  • prednisolons Die Erfindung betrifft neue Derivate des 9-Fluorprednisolons, gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
  • Das 9-Fluorprednisolon (9«4Riuor-llß,17«,21-trihydroxy-1,4« pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem.
  • Soc., 7Q, 1955, 4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
  • Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-fluorwirksam prednisolons systemisch nur schwach - sind,aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
  • Unter einer 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylgruppe R1 der Derivate des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer offenkettigen oder cyclischen, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure, wie zum Beispiel der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclohexylcarbonsäure oder Caprylsäure ableiten.
  • Besonders bevorzugte Acylgruppen R1 sind solche, die sich von einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
  • Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate können nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 16 hergestellt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a wird unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise, indem man die Verbindung der Formel III in einem mit fluorwasserstoffhaltigem inerten Lösungsmittel umsetzt.
  • Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Äther (Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran etc.) orga--nische Basen wie Pyridin oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff' Tetrachloräthan etc.).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt.
  • Eine bevorzugte Methode zum Fluoraustausch der 21-Hydroxygruppe der allgemeinen Formel III besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppen gegen Fluor auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wässriger Alkalis auf die Verbindungen der Formel III einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Fluoratom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalifluorid, wie zum Beispiel Saliumflorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid umsetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt.
  • I)ie Spaltung der Orthoester der allgemeinen Formel IV mit Trimethylsilylfluorid, erfolgt vozugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einen dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.), einem Äther (Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther etc.), einem chlorierten Kohlenwasserstoff (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan etc.), einem Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Cyclohexan etc.) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können somit in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 10 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierig'xeiten, geeignete Ausgangsprodukte Xür die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische WirksaSreit, sind aber bei systemischer Applikation nur schwach wirksam.
  • Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlinig von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus? Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei lotionen und Salben-wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 bis 1 % verwendet.
  • Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in-Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auchgut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche -zur -Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Iihinitis- verwendet -weriren können.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, Beispiel 1 a) Eine Suspension von 8.7 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Diethylenglykoldimethylether wird mit 12 g N,N-Dimethylaminopyridin und 8.8 ml Acetanhydrid 6.5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Nach der Wasserdampfdestillation extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach dem Eindampfen 7.9 g 17α-Acetoxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
  • b) 7.6 g 17α-Acetoxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden in 76 ml Dioxan gelöst und mit 7.2 g N-Bromsuccinimid versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 38 ml 10proz. wässriger Perchlorsäure rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und gibt die Reaktionslösung in eine Lösung von 3.5 g Natriumhydrogensulfit in 350 ml Wasser. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 10 g 17a-Acetoxy-9a-Brom 21-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 10 g des obigen Rohproduktes werden in 600 ml Ethanol mit 14.0 g Kaliumacetat 2 Stunden bei 1100C refluxiert. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und gibt auf Eiswasser.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt an 700 g Kieselgel mit einen Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o-6% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.4 g 17«-Acetoxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • d) 31 ml einer 70proz. (HF),/ / Pyridin-Lösung werden auf -60°C abgekühlt und mit einer Lösung von 3 g 17-a-Acetoxy-9,11ßepoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion in 3 ml Pyridin versetzt.
  • Die Reaktionslösung wird 10 Stunden bei -5°C gerührt und anschließend 3 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Man gibt auf ammoniakalisches Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab.
  • Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.15 g 174x-Acetoxy-9«,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3s20 dion. Schmelzpunkt 2760C (Zers.). [«1D23 +160 (Chloroform).
  • UV:#23= 15800 (Methanol).
  • Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1a stellt man aus 7.9 g 21-Fluor-17ahydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Propionsäureanhydrid 5 g 21-Fluor-17α-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, die unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 8.5 g 9-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17cc-propicnyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 8.5 g des obigen Rohproduktes werden unter den im Beispiel 1c beschriebenen Bedingungen mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-6% Aceton) gereinigt.
  • Ausbeute 5.3 g 9, 11ß-Epoxy-21-fluor-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) Man behandelt analog Beispiel Id 5.0 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz.
  • (HF)#/ Pyridin-Lösung. Das Reaktionsprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.98 g 9z,21-Difluor-11ßhydroxy-17α-propionyloxy-1,4-progndien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2140C. [a]25= +150 (Chloroform). UV:#239= 15800 (Methanol).
  • Beispiel 3 a) Man behandelt 20.0 g 17α-Butyryloxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, hergestellt analog Beispiel 1a aus 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Buttersäureanhydrid, mit N-Bromsuccinimid analog Beispiel ib.
  • Ausbeute 24.9 g 9α-Brom-17α-butyryloxy-21-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) Unter den im Beispiel 1c beschriebenen Bedingungen behandelt man obiges Rohprodukt mit Kaliumacetat. Man isoliert 16.1 g 17«-Butyryloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion c) Analog Beispiel 1d werden 15.1 g 17α-Butyryloxy-9, 11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit 70proz.
  • (HF) /Pyridin-Lösung behandelt. Das Rohprodukt wird an 1.5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Man erhält 13.4 g 17«-Butyryloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Schmelzpunkt 126°C. [α]D25=+11° (Chloroform). UV:#239= 15300 (Methanol).
  • Beispiel 4 a) Man stellt analog Beispiel la aus 9.0 g 21-Fluor-17ahydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Valeriansäureanhydrid 7.1 g 21-Fluor-17α-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel Ib mit N-Bromsuccinimid behandelt werden Ausbeute 8.7 g 9«-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 6.0 g obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat umgesetzt. Nach der Reinigung des Reaktionsproduktes an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) erhält man 4.2 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) Analog Beispiel 1d stellt man durch Umsetzung von 3.8 y 9, 11ß-Epoxy-21-fluor-17α-valeryloxy-1,4-pregnatrien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung 3.1 g 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden. Schmelzpunkt 1390C. [α]D25=+10° (Chloroform).
  • UV:#239=15800 (Methanol).
  • Beispiel 5 a) Unter den im Beispiel Ia beschriebenen Bedingungen stellt man aus 8.9 g 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Capronsäureanhydrid 7.3 g 21-Fluor-17cthexanoyloxy-1,i,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, die analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden.
  • Ausbeute 8.2 g 9α-Brom-21-fluor-17α-hexanoyloxy-11ßhydroxy -1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) Analog Beispiel 1c behandelt man 8.0 g obigen Rohproduktes mit Kaliumacetat und reinigt das Rohprodukt mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man isoliert 5.8 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-hexanoyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 3.2 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a-hexanoyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 1d beschrieben, mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt reinigt man an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute 2.6 g 9a,21-Difluor-17a-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 6 a) Analog Beispiel la stellt man aus 8.1 g 21-Fluor-17uhydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Isobuttersäureanhydrid 6.2 g 21-Fluor-17α-isobutyryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien 3,20-dion her, die analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden. Ausbeute 6.9 g 9«-Brom-21-fluor-11ßhydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 6.0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat um und reinigt das Reaktionsprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man erhält 4.1 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, c) 3.5 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion läßt man analog Beispiel 1d mit einer 70proz.
  • (HF)#/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.9 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 7 a) 8.0 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3'20 dion werden zu einem Gemisch aus 80 ml Isovaleriansäure und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und anschließend 2.5 Stunden bei 800C gerührt. Man gibt auf warmes Wasser, um den Uberschuß an Anhydrid zu zerstören, danach extrahiert man mit Methylenchlorid. Nach dem Neutralisieren mit 1proz.
  • Pyridin/Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man löst die Substanz in einer geringen Menge Pyridin, gibt auf Eiswasser und neutralisiert das Pyridin mit verdünnter Salzsäure. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 5.8 g 21-Fluor-17α-isovaleryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
  • b) 5.3 g 21-Fluor-17a-isovaleryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel ib mit N-Bromsuccinimid behandelt. Man erhält 6.2 g 9a-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17aisovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 6.o g des obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.7 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d läßt man 3 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a-isovaleryioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF),/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt reinigt man an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Eradienten (0-15% Aceton) Ausbeute 2.1 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17«-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 8 a) Wie im Beispiel 1a beschrieben, werden 8.7 g 21-Fluor-17ahydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und Trimethylacetanhydrid zu 6.3 g 21-Fluor-17a-trimethylacetoxy-1 4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt, das analog Beispiel ib mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6.5 g 9«-Brom-21-fluor-11ßhydroxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 6.0 g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kie selgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-590 Aceton). Ausbeute 3.1 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) Analog Beispiel 1d stellt man aus 3.0 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung 1.9 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17«-trimethyl-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion her, die nach der Reinigung an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden.
  • Beispiel 9 a) Man stellt analog Beispiel la aus 15.4 g 21-Fluor-17«-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und 2-Phenylpropionsäurechlorid 7,0 g 21-Fluor-17«-(2-phenylpropionyloxy)-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion her, das analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt wird. Man erhält 6.9 g 9cc-Brom-21-fluor-11ß-hydroxy-17«-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 6.5 g des obigen Rohproduktes werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 c mit Kaliumacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 650 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-590 Aceton) gereinigt. Ausbeute 3.8 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17α-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
  • c) Man behandelt analog Beispiel 1d 3.5 g 9,11ß-Epoxy-21-fluor-17«-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregndaien-3,20-dion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin Lösung und reinigt das Rohprodukt an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute 2.1 g 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-(2-phenyl-propionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 10 a) Aus 9,1 g 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 91 ml Cyclopentansäure und 44 ml Trifluoressigsäureanhydrid stellt man analog Beispiel 7 5.8 g 17«-Cyclopentancarbonyloxy-21 -fluor-1 4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion her, das analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 6.1 g 9«-Brom-17«-cyclopentancarbonyloxy-21-fluor-11ßhydroxy-1 , 4-pregnadien-3, 20-dion.
  • b) 6.0g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel 1c mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Man erhält 4.5 g 17a-Cyclopentancarbonyloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 4.0 g 17α-Cyclopentancarbonyloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor 1,4-pregnadien-3,20-dion läßt man analog Beispiel 1d mit einer 70proz. (HF)>/Pyridin-Lösung reagieren. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.8 g 17«-Cyclopentancarbonyloxy-9xx,21-difluor-11P}-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 11 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7 werden aus 9,2 g 21-Fluor-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 92 ml Cyclohexancarbonsäure und 40 mi Trifluoressigsäureanhydrid 5.8 g 17α-Cyclohexancarbonyloxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,-20-dion hergestellt, das analog Beispiel 1b mit N-Bromsuccinimid umgesetzt wird. Ausbeute 6.1 g 9a-Brom-17«-cyclohexancarbonyloxy-21-tluor-11I3-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 6.o g des obigen Rohproduktes setzt man analog Beispiel lc mit Kaliumacetat um und reinigt das Rohprodukt an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-5% Aceton). Ausbeute 3.4 g 17«-Cyclohexancarbonyloxy-9,11ßepoxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) Analog Beispiel id stellt man aus 3.1 g 17α-Cyclohexancarbonyloxy-9,11ß-epoxy-21-fluor-1.4-pregnadien-3,20-dion durch Reaktion mit einer 70proz. (HF)#/Pyridin-Lösung 2.4 g 17α-Cyclohexancarbonyloxy-9α,21-difluor-11ßhydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion her, die nach der Reinigung an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) erhalten werden.
  • Beispiel 12 1 g 17,21-(l-Ethoxybenzylidendioxy)-9-fluo 1ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird in 40 ml Dimethylformamid mit 4 ml Trimethylsilylfluorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 240 mg 17α-Benzoyloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.

Claims (16)

  1. Patent ansprüche 1. Derivat des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I worin R1 eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. 17α-Acetoxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  3. 3. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
  4. 4. 17a-Butyryloxy-9«,21-difluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  5. 5. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  6. 6. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  7. 7. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-isovaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  8. 8. 9α,21-Difluor-17α-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  9. 9. 9α,21-Difluor-11ß-hydroxy-17α-trimethyl-acetoxy-1,4-prognadien-3,20-dion.
  10. 10. 17α-Cyclopentylcarbonyloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  11. 11. 17α-Cyclohexylcarbonyloxy-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  12. 12. 17α-Benzoyl-9α,21-difluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  13. 13. 9a,21-Difluor-llß-hydroxy-17a-(3'-phenylpropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  14. 14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 13 erhalten.
  15. 15. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 14 verabfolgt.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von 9-Fluorprednisolon-I)erlvate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) den Spoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, mit Fluorwasserstoff öffnet, oder b) die 21-Hydroxygruppe eines 9-Fluorderivats der allgemeinen Formel III worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt gegen Fluor austauscht oder c) einen Orthoester der allgemeinen Formel IV worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl gruppe darstellen, mit Trimethylsilylfluo rid spaltet.
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