DE2746974A1 - Verwendung der pseudomonsaeure und ihrer salze und ester - Google Patents
Verwendung der pseudomonsaeure und ihrer salze und esterInfo
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Description
Brentford, Middlesex, Großbritannien
Verwendung der Pseudomonsäure und ihrer Salze und Ester
beanspruchte
Priorität: 23. Oktober 1976 - Großbritannien - Nr. 44133/76
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Pseudomon säure, ihrer Salze un3 Ester.
Pseudomonsäure stellt das Ε-Isomere der Verbindung der nach
stehenden Struktur (I) dar:
Diese Verbindung besitzt eine antibakterielle Wirksamkeit und ist in der GB-PS 1 395 907 beschrieben. Es ist Jetzt gefunden
worden, daß Pseudomonsäure eine besonders hohe Wirksamkeit gegenüber Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae und
Mycoplasma-Spezies besitzt und deshalb von Bedeutung bei der Behandlung von Erkrankungen bzw. Krankheiten der Atemwege, von
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venerischen Krankheiten sowie von durch Mycoplasma-Spezies hervorgerufenen Erkrankungen bei Menschen und Tieren ist.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge die Verwendung der Pseudomonsäure der Formel (I)
OH
RO
CO2(CH )aC0 H 2 2 8 2
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester bei
der Behandlung bzw. Bekämpfung von Krankheiten der Atemorgane, von venerischen oder von durch Mycoplasma-Spezies hervorgerufenen
Krankheiten bei Säugern.
Es wird angenommen, daß Pseudomonsäure die in der nachstehenden Pormel (IA) angegebene absolute Stereochemie besitzt:
(IA)
Beispiele geeigneter pharmakologisch verträglicher Salze der Pseudomonsäure sind Metallsalze, beispielsweise von Aluminium,
Alkalimetallsalze, wie von Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie von Calcium oder Magnesium, und Ammonium- oder substituierte
Ammoniumsalze, beispielsweise solche mit niederen
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Alkylaminen, wie Triäthylamin, mit Hydroxy-(nieder)alkylaminen,
wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin,
mit Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyl-äthylen-diamin,
1-Ephenamin, N-Xthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthyl-amin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin oder
Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Bevorzugte Salze sind die Alkalimetallsalze.
Beispiele geeigneter Ester sind Alkyl-, Aryl- oder Aralkylester, die jeweils mit Halogenatomen, Hydroxy- und/oder Aminogruppen
substituiert sein können. Beispielsweise kann die Estergruppe ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die
Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl- oder die n-, sek.-, Isooder tert.-Butylgruppe, ferner ein Halogenalkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethyl- oder die 2,2,2-Trichloräthylgruppe,
des weiteren ein Aminoalkylrest, wie die Aminomethyl- oder die 2-Aminoäthylgruppe, und schließlich die
Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Phenyl-, eine substituierte Phenyl- oder die Benzylgruppe sein.
Bevorzugte Ester sind Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Infektionen, gegen die Pseudomonsäure, ihre Salze und Ester
besonders wertvoll sind, schließen venerische Krankheiten ein. Da diese Verbindungen kein Antibiotikum vom ß-Lactamtyp darstellen,
sind sie wirksam gegen ß-Lactamase-Stämme von Neisseria gonorrhoeae, gegen die Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika
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nicht wirksam sein würden. Pseudomonsäure ist außerdem wirksam
bei der Behandlung von Infektionen der Atemwege, wie chronische Bronchitis, und von bakterieller Meningitis, nicht-spezifischer
Urethitis und von Pneumonie. Bei Tieren können die Verbindungen im allgemeinen als Wachstumsanregungsmittel qder zur Behandlung
von Mastitis bei Rindern oder zur Behandlung von durch My coplasma-Spezies hervorgerufenen Infektionen bei Tieren, wie Truthühnern,
Hühnern und Schweinen, angewendet werden.
Einige Krankheiten bei Menschen und Tieren, die durch Mycoplasma-Speziefs
verursacht werden und gegen die Pseudomonsäure, ihre Salze und Ester wirksam sind, sind die folgenden:
Vögel: Mycoplasma gallisepticum - chronische Erkrankungen
der Atemwege (Entzündungen des Luftsackes = Luftsa.cculitis) von Hühnern und Truthühnern;
Mycoplasma synoviae - Luftsacculitis und Infektionen der Gelenkhäute;
Rindvieh:
Mycoplasma bovis - Mastitis, Erkrankungen der Atemwege
und Arthritis bei Rindern; Mycoplasma dispar - Kälberpneumonie;
Schweine:
Mycoplasma suipneumoniae - enzoische Pneumonien bei
Schweinen;
Mäuse und Ratten:
Mycoplasma pulmonis - Pneumonien bei Ratten und Mäusen; Mycoplasma pulmonis MJB" - Arthritis bei Mäusen;
Menschen:
Mycoplasma pneumoniae - primäre atypische Pneumonien;
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Mycoplasma fermentans MWK14, das aus einem Gelenk eines rheumatischen Patienten isoliert worden ist.
Pseudomonsäure ist besonders wertvoll bei der Behandlung von enzoischer Pneumonie bei Tieren, wie Schweinen, Kälbern und
Schafen, da die Verbindung auch eine Wirksamkeit gegenüber Bakterien, wie Bordetella bronchiseptica und Pasteurella multocida,
besitzt, die beide häufig Atmungskomplikationen im Falle dieser Krankheit verursachen.
Pseudomonsäure, ihre Salze und Ester können in üblicher Weise
zum Gebrauch in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden.
Die Arzneimittel können, zur Verabreichung auf beliebigem Wege
formuliert werden, was von der zu behandelnden Krankheit abhängt, Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern,
Granulaten, Lutschbonbons oder flüssigen Zubereitungen, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können als Einzeldosierungsformen vorliegen und können übliche Exzipientien,
wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinyl-pyrrolidon, ferner Füllstoffe,
wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit
oder Glycerin, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum,
Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, des weiteren Zerfallhilfsmittel,
wie Kartoffelstärke, oder schließlich pharmakologisch
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verträgliche Netzmittel oder grenzflächenaktive Verbindungen, wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach
in der üblichen pharmazeutischen Praxis bekannten Methoden überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form
von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukte
für eine Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch dargeboten werden. Derartige flüssige
Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glueösesirupj Gelatine, gehärtete Speisefette, Emulgierhilfsmittel,
beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, ferner nicht-wäßrige Vehikel (einschließlich Speiseöle), wie
Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ätehanol, sowie Konservierungsmittel, wie
p-Hydroxy-benzoesäure-methyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Übliche Geschmackskorrigentien oder
Farbstoffe enthalten.
Suppositorien enthalten übliche Suppositoriengrundmassen, wie
Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines
sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel oder der Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung
in Wasser für Injektionszwecke gelöst und steril filtriert
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werden, bevor die Lösung in geeignete Fläschchen oder Ampullen abgefüllt und verschlossen wird. Vorteilhafterweise können
Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und/oder
Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst sein. Um die Stabilität des Arzneimittels zu erhöhen, kann es nach dem Abfüllen in dem
Fläschchen gefroren werden, wobei das Wasser unter vermindertem Druck entfernt wird. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird
dann in dem Fläsehchen eingesiegelt, dem ein Fläschchen mit Wasser für InJektionszwecke beigegeben wird, um die Flüssigkeit
vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, Jedoch mit
der Maßgabe, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird, wobei ein Sterilisieren mittels Filtrieren
nicht erfolgen braucht. Vielmehr kann die Verbindung durch Behandeln mit Äthylenoxid vor einem Suspendieren in dem sterilen
Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird in den Arzneimitteln eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel
mitverwendet, um ein gleichmäßiges Verteilen der Verbindung zu erleichtern.
Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Aktivsubstanz je nach der Verabreichungsmethode
enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einzeldosierung vorzugsweise 50
bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung eines Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im
Bereich von 100 mg bis 3 g Je Tag, beispielsweise 250 mg bis 2 g
J.e Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.
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Gegebenenfalls kann die Pseudomonsäure oder deren Salz oder
Ester als· Teil der Gesamtnahrung verabreicht werden. In diesem
Fall kann die Menge der verwendeten Verbindung unter 1 Gewichtsprozent der Nahrung und vorzugsweise nicht über 0,5 Gewichtsprozent betragen. Das Futter für Tiere kann aus normalen Futtermitteln bestehen, denen die Verbindung als solche oder in Form einer Vormischung zugegeben wird.
Ester als· Teil der Gesamtnahrung verabreicht werden. In diesem
Fall kann die Menge der verwendeten Verbindung unter 1 Gewichtsprozent der Nahrung und vorzugsweise nicht über 0,5 Gewichtsprozent betragen. Das Futter für Tiere kann aus normalen Futtermitteln bestehen, denen die Verbindung als solche oder in Form einer Vormischung zugegeben wird.
1. \ Mindesthemmkonzentrationswerte
Tabelle I zeigt das antibakterielle Spektrum von Pseudomonsäure.
Die Verbindung besitzt eine gute Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus- und den meisten Streptocoecus-Ar.ten. Gonococcen-Stämme
und Haemophilus influenzae sind gegenüber dieser Verbindung sehr empfindlich, einschließlich gegenüber Stämmen, die gegen andere
Antibiotika resistent sind. Die meisten Mycoplasma-Spezies sind
ebenfalls gegenüber Pseudomonsäure sehr empfindlich. Die Verbindung ist verhältnismäßig unwirksam gegenüber gram-negativen
Bazillen.
und Haemophilus influenzae sind gegenüber dieser Verbindung sehr empfindlich, einschließlich gegenüber Stämmen, die gegen andere
Antibiotika resistent sind. Die meisten Mycoplasma-Spezies sind
ebenfalls gegenüber Pseudomonsäure sehr empfindlich. Die Verbindung ist verhältnismäßig unwirksam gegenüber gram-negativen
Bazillen.
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Tabellel Antibakterielles Spektrum der Pseudomonsäure
| Organismus | Mindes themmkonzentra- tion (ug/ml) |
| Staphylococcus aureus | 0,25 |
| Staphylococcus epidermidis | 0,25 |
| Streptococcus pyogenes | 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,12 |
| Streptococcus faecalis | 50 |
| Haemophilus influenzae | 0,12 |
| Neisseria gonorrhoeae | 0,01 |
| Neisseria meningitidis | 0,02 |
| Mycoplasma Species | 4 0,01-25 |
| Gram-negative Bazillen | 50->500 |
2. Blutspiegel
Die Ergebnisse einer Verabreichung von Pseudomonsäure an vier verschiedene Tierarten sind in der nachstehenden Tabelle II
in Form von Blutspiegelmaxima und wiedergefundene Menge im Urin angegeben.
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Tabellen PSeudomonsSuresplegel Im Tierblut und Urin
| Species | Verabrei chungsweg |
Dosis mgAg |
Spiegelmaxi- mum (/ig/ml) |
wiedergefundene Menge (in %) im Urin |
| Maus | P.O. S.C. |
50 50 |
O..0 7,2 |
<l,0 Ojo |
| Ratte | i.ra. i.V. |
100 100 |
15,8 66,7 |
<l,0 <l,0 |
| Hund | p.o. i.ra. |
100 100 |
3f6 25,3 |
1,0 |
| Totenkopf- äffchen |
p.o. i.m. |
100 100 |
26,8 40,0 |
1,5 2,0 |
3. Toxizität
Pseudomonsäure scheint einen niedrigen Toxizitätsgrad zu
besitzen, wie aus Tabelle III ersichtlich ist, welche die LD^Q-Werte bei Ratten und Mäusen auf drei verschiedenen Verabreichungswegen
angibt.
| Verabrei- chüngsweg |
LDCA (mgAg) DU |
|
| Species | p.o. | 5000 |
| Ratte | 8.C. | 5000 |
| i.v. | 1310-2560 | |
| p.c. | 5000 | |
| Maus | 8.C. | 4000-5000 |
| i.v. | 1638-2048 | |
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4. Antlmycoplasma-Wlrksamkelt
Sowohl das Natriumsalz der Pseudomonsäure als auch der Methyleeter
der Pseudomonsäure besitzen eine gute antimycoplasmale Wirksamkeit in vitro gegenüber Mycoplasma-Spezies aus menschlichen
und tierischen Quellen (Tabelle IV).
Pseudomonsäure ist ebenfalls in vivo bei experimentell hervorgerufenen
mycoplasmalen Infektionen bei Mäusen und Hühnern wirksam.
In zwei Experimenten bei Mäusen verhindert Pseudomonsäure, die täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen in Konzentrationen
von 200 mg/kg Körpergewicht subkutan verabfolgt worden ist, die Entwicklung von Arthritis bei vier von fünf Mäusen bzw. vier
von acht Mäusen, wie aus Tabelle V hervorgeht.
Bei Hühnern verhindert Pseudomonsäure, die zweimal täglich intramuskulär
in einer Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht an mit Mycoplasma
synoviae infizierte Hühner verabfolgt worden ist, die Entwicklung von Luftsackschädigungen bei vier von fünf Hühnern.
Mycoplasma synoviae wird nicht wieder aus den Luftsäcken von mit Pseudomonsäure behandelten Hühnern isoliert, wie aus Tabelle
VI hervorgeht.
Methoden
1. Die Mindesthemmkonzentrationen des Natriumsalzes der Pseudomonsäure und des Methylesters der Pseudomonsäure werden
auf Mikrotiterplatten mittels einer Modifikation des Metaboliten-Hemmtests
(Taylor-Robinson, I967) bestimmt. Die Verbindungen
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werden in .sterilem, voll entsalztem Wasser reihenmäßig verdünnt,
um Konzentrationsbereiche von 250 bis 0,5 pg/ml zu liefern. Mycoplasma-Kulturflüssigkeit
mit einem Gehalt von 1 Gewichtsprozent Glucose und 0,005 Gewichtsprozent Phenolrot, jeweils auf das
Volumen bezogen, wird in einer Stärke zugesetzt, um die Verdünnung durch die wäßrige Arzneimittellösung zu kompensieren. Jeder
Arzneimittelkonzentration werden annähernd 10 Kolonien bildende Mycoplasma-Einheiten zugegeben. Gleichzeitig werden infizierte
aber arzneimittelfreie und ferner nicht-infizierte Kontrollansätze' sowie pH-Kontroll-Ansätze auf jeder Platte mit untersucht.
Die Platten werden mit einem Streifen aus Glashaut verschlossen »·
und 7 Tage lang bei 37°C inkubiert. Die Mindesthemmkonzentration
ist die niedrigste Konzentration der Verbindung, bei der eine Farbänderung in der Mycoplasma-Kultürflüssigkeit verhindert wird,
welche durch das Stoffwechselprodukt von Glucose durch Mycoplasma-Bakterien
hervorgerufen wird.
2. Durch Mycoplasma pulmonis hervorgerufene Arthritis bei Mäusen
Die zur Hervorrufung von Arthritis angewendete Methode ist früher beschrieben worden (Hannan 1977). 0,5 ml einer Lösung
von Bakterien des Mycoplasma pulmonis-Stammes "JB" werden bei einer Konzentration von 10-^ bis \Qr Kolonien bildenden Einheiten
Je ml intravenös in die Schwanzvenen von Gruppen von 6 bis 8 weiblichen Mäusen vom NIH-Stamm injiziert, die jeweils zwischen
18 bis 22 g wiegen. Unmittelbar nach der Infektion und dann
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täglich air vier aufeinanderfolgenden Tagen wird den Mäusen subkutan*
Pseudomonsäure in einer Konzentration von 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Mäuse werden dann 2 Wochen lang in Abständen
hinsichtlich einer Entwicklung von Arthritis in den Gliedmaßen und Pfoten beobachtet.
3. Durch Mycoplasma synoviae hervorgerufene Luftsacculitis
bei Hühnern
8 0,5 ml einer KuItürflüssigkeit mit einem Gehalt von 10 Kolonien
bildenden Einheiten von Mycoplasma synoviae ATCC Nr. 25204 werden in die linken abdominalen Luftsäcke von Gruppen von 5 eine Woche
alten, spezifischen pathogenfreien weißen Leghorn-Hühnern injiziert.
Unmittelbar nach der Infektion und dann zweimal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wird Pseudomonsäure in einer
Konzentration von 200 mg/kg Körpergewicht intramuskulär verabreicht. 7 Tage nach der Infektion werden die Hühner seziert,
und die Luftsäcke werden makroskopisch auf mycoplasmale Schädigungen und mikrobiologisch auf das Vorhandensein von Mycoplasma
synoviae untersucht.
Literatur;
Taylor-Robinson, 1967: "Mycoplasmas of various hosts and their
antibiotic sensitivities" Post. Grad. Med. J. jQ Suppl.
(März), 100.
Hannan, 1977: "Sodium aurothiomalate, gold keratinate and various
tetracyclines in mycoplasma-induced arthritis of rodents"
J. Med. Microbiol. 10, 87.
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Tabelle IV
Antiplastnale Wirksamkeit des Natriumsalzes und des Methylesters
der Pseudomonsäure bei in-vltro-Versuchen ' " *
|
Verbin
dung |
N. galli-
septicum S6 |
M. syno-
viae 25204 |
M.pul-
monis 1JB1 |
M. bovis
25025 |
M. suipneum-
oniae (Laber) |
M. dispar
H225 |
M. pneuin—
oniae 427 a |
M. ferroen-
tans MW KL 4 |
| Natriumsalz der Pseudo- monsäure |
7,8 | <0,5 | <0,5 . | I <0,5 |
1,9-3,9 | <0,5 | <0,5 | <0,5 I |
| Methyl ester der Pseudo- monsäure |
15,6 | <0,5 | <Ö,5 | <0,5 | 7,8 | <Of5 | 7f8 | <0,5 |
CO O CD OO
Wirkung der Pseudomonsäure auf die Entwicklung einer durch Mycoplasma pulmonis induzierten
Arthritis bei Mäusen
' '
' } -
(
eingesetzte Dosis Versuch 1: 5 χ 10 Kolonien bildende _
Einheiten je Maus Mäuse-Stamm: Vers. 1: ¥ NIH (AS)·
M. pulmonis "JB" Versuch 2: 5,8 χ ΙΟ-5 Kolonien bildende Vers. 2: 9 NIH (Anglia)
i.v. Einheiten je Maus
| Behandlung | Dosis (mg/kg) |
Anzahl der Mäuse mit Arthritis/Gesamtzahl der einge setzten Mäuse (Tage nach der Infektion) |
7 | 10 | 14 |
| Versuch 1 Pseudomonsäure keine (infizierte Kontroll gruppe) keine (nicht-infizierte Kon trollgruppe) |
200 χ 5 s.c. | 3 | 1/5 6/7 0/8 |
1/5 6/7 0/8 |
1/5 6/7 0/8 |
| Versuch 2 Pseudomonsäure keine (infizierte Kontroll gruppe) keine (nicht-infizierte Kon trollgruppe) |
200 χ 5 8.c. | 0/6 4/7 0/8 |
8 | 10 | 14 |
| 3 | 2/8 8/8 0/8 |
2/8 8/8 0/8 |
4/8 8/8 0/8 |
||
| 0/8 4/8 0/8 |
Tabelle VI
Wirkung der Pseudomonsa^re auf die Entwicklung von Mycoplasma synoviae
induzierten Luftsaooulitis von Hühnern .. ' ' J
eingesetzte Dosis; 10 Kolonien bildende
(Wickham Laboratories)
| Behandlung | 200 |
Dosis
(mg/kg) |
Anzahl geschützter
HUhner/Oesamtzahl |
Anzahl der Hühner
denen M. synoviae isoliert wurde |
, bei
wieder |
| Pseudomonsäure | χ 7* i.m. | V5 | O | ||
|
keine (infizierte
Kontrollgruppe) |
- | 0/5 | 5 | ||
|
keine (nicht-infi-
zierte Kontroll gruppe) |
* | ." | O | ||
Dosis einmal am Tag der Infektion und dann zweimal täglich an den drei
darauffolgenden Tagen
+ Züchtung innerhalb des Luftsacks
Claims (6)
1. . Verwendung der Pseudomonsäure der Formel (I)
OH
(D
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester bei der Behandlung bzw. Bekämpfung von Krankheiten der Atmungsorgane,
von venerischen oder von durch Mycoplasma-Spezies hervorgerufenen Krankheiten bei Säugern.
2. Verwendung eines Alkalimetallsalzes oder eines Alkylesters mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen der Pseudomonsäure nach Anspruch 1.
3. - Verwendung des Natriumsalzes oder des Methylesters der
Pseudomonsäure nach Anspruch 1.
4. Verwendung der Pseudomonsäure oder deren Salze oder Ester nach den Ansprüchen 1 bis 3 beim Menschen.
5. Verwendung der Pseudomonsäure oder deren Salze oder Ester nach den Ansprüchen 1 bis 3 bei Rindern, Schweinen oder Geflügel.
6. Verwendung der Pseudomonsäure oder deren Salze oder Ester nach den Ansprüchen 1 bis 5 in oral verabreichbarer Form.
809817/0820
ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB44133/76A GB1577730A (en) | 1976-10-23 | 1976-10-23 | Treatment of infections with pseudomonicacid salts or esters thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2746974A1 true DE2746974A1 (de) | 1978-04-27 |
Family
ID=10431945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772746974 Ceased DE2746974A1 (de) | 1976-10-23 | 1977-10-19 | Verwendung der pseudomonsaeure und ihrer salze und ester |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS5352629A (de) |
| AU (1) | AU515421B2 (de) |
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| GB (1) | GB1577730A (de) |
| IE (1) | IE45812B1 (de) |
| NZ (1) | NZ185279A (de) |
| PH (1) | PH12620A (de) |
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