DE2745414A1

DE2745414A1 - 1-aminotricyclo (4.3.1.1 hoch 2,5 )undecan und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2745414A1
Application number: DE19772745414
Authority: DE
Inventors: Koji Aigami; Yoshiaki Fujikura; Hiroshi Ikeda; Yoshiaki Inamoto; Motoyoshi Ohsugi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1976-10-13
Filing date: 1977-10-08
Publication date: 1978-04-20
Also published as: JPS577622B2; US4104305A; GB1541546A; JPS5350150A; CH624089A5

Description

PATENTANWÄLTE

DR. KARL TH. HEGEL DIPL.-ING. KLAUS DICKEL

GROSSE BERGSTHASSB 223 2OOO HAMBURG 5O .»ULIUS - KREIS-STRASSE 33 8OOO MÜNCHEN ΘΟ

POSTFACH 5ΟΟβΗ2 TELEFON (04O) 3O «2 OB TELEFON (O 8O) 88 S2IO

Telegrumm-Adrosae: Doellnerpatc^nt Hamburg

Ihr Zeichen:

Unser Zeichen:

H 2778

2OOO Hamburg, den

Dr.He/mk

KAO SOAP 00.,LTD.
1,1-chome, Nihonbashi-Kayab acho, Chuo-ku » Toky ο _t Jap an.

I-AMINOTHICYOLO (4.3.1.1²'⁵) UNDEGAN UND VEHFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Tricycloundecylaminoundecan und dessen saure Additionssalze. Speziell be trifft die Erfindung 1-Aminotricyclo (4.3.1.1 * )undecan der formel (I) und dessen saure Additionssalze:

(D

NH

809816/0705

Poetecheckkonto: Hamburg 281220-205 . Bank: Dresdner Bank AG. Hamburg, Kto.-Nr. 3 813 8Θ7

BLZ 2OO8OOOO

2745 A U

H 2778 - Χ

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. 1-Aminotricyclo (4-,3.1.1 *^?)undecan und seine sauren Additionssalze haben eine ausgezeichnete Wirkung bei der Verhinderung der Ausbreitung von Paramyxo-Viren der sogenannten New -castIe-Krankheit, die zu der Gruppe der BNS-Tfiren gehören, die in Embryozellen von Hühnern auftreten. Die Giftigkeit der neuen Verbindung gegenüber Zellen ist verhältnismäßig gering. Die Verbindungen gemäß der Erfindung verhüten das Ausbreiten des Virus, selbst bei Verwendung in geringen Konzentrationen, die etwa ein Drittel der Konzentration von Adamantylaminhydrochlorid betragen, das für den gleichen Zweck wirksam ist. AdamantylaminhydroChlorid ist eine wohl-bekannte, virusbekämpfende Substanz gegenüber Influenza. Die Verbindungen der Erfindung sind demnach wertvolle Substanzen als aktive Be -standteile von Arzneimitteln für Mensch und Tier.

Die Element ar analyse sowie die Massenspektrmifcanalyse der neuen Verbindung gemäß der Erfindung, d.h. des 1-Aminotricyclo-(4.3.1.1 * )undecans der formel (I) und seiner sauren Additionssalze zeigen, daß diese Verbindungen lediglich ein Stickstoffatom enthalten. Im übrigen ist die Struktur dieser Verbindungen durch die Tatsache bestätigt worden, daß die für die Amingruppe charakteristischen Absorptionsbanden bei 3325,

—1 und 3250 cm im Infrarot absorptions Spektrum erscheinen, und daß die Substitutionsstellung des für die Synthese der Verbindung der Formel (I) verwendeten Ausgangematerials, d.h.

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η 2778 - r-

des I-Acetylaminotricyclo (4.3.1.1 * )undecan die 1-Stellung ist.

Die Verbindung der Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung läßt sich durch Hydrolysieren der entsprechenden N-Acetylierten Verbindung, d.h. des I-Acetylaminotricyclo (4.3-1.1 * )-undecans der Formel (II) synthetisieren:

(II)

Sie Hydrolyse läßt sich unter Reaktionsbedingungen durchführen, die generell für die alkalische Hydrolyse von Amiden wirksam sind. Mit anderen Worten läßt sich das gewünschte

2 *5 1-Aminotricyclo (4.3.1.1 * )undecan der formel (I) durch Hy-

2 S drolysieren von 1-Acetylaminotricyclo (4.3*1.1 * )undecan der Formel (II) in wässriger Losung eines Alkalis oder in Gegenwart eines Alkalis in Alkohol oder einer Mischung von Wasser und Alkohol als Lösungsmittel erhalten. Als für die Hydrolyse verwendbare Alkalien können Alkalihydroxide wie Natriumhydroxyde und Kaliumhydroxyd sowie Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat genannt werden. Zu den Alkoholen gehören niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol und GIycole, wie ithylenglycol, Propylenglycol und Diäthylenglycol.

...4 809816/0705

η 2778

-<- 27A5414

Die Reaktionstemperatur liegt in der Größenordnung von 1O°bis 35O⁰G, vorzugsweise bei 60°bis 300°G, und am besten bei 170° bis 245⁰O.

Sie sauren Additionssalze der Verbindung der formel (I) lassen sich leicht durch Neutralisation der so erhaltenen Verbindung der formel (I) gewinnen. Zu den Säuren gehören Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Thioschwefelsäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure und Zitronensäure. Von diesen Säuren sind Hydrokalogensäuren, wie Salzsäure, Bromwasser stoff säure und Jodwasserstoffsäure bequem zu handhaben und bevorzugt.

I-Acetylaminotricyclo (4.3.1.1 *)undecan der formel (II), das als Ausgangsmaterial gemäß vorliegender Erfindung verwendet wird, läßt sich leicht beispielsweise durch Reaktion von

ρ ζ
i-Halogentricyclo (4.3.1.1 ')undecan, 1-Hydroxytricyclo-

P ¹I

(4.3.1.1 * )undecan oder Endo^-hydroxymethyl-exo^^-trimethylennorbornan mit Acetonitril in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern weiterhin die vorliegende Erfindung. Sie Verfahren für die Synthese des Ausgangsmaterials sind ebenfalls bei den Herstellungsverfahren angegeben.

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27454U

H 2778 - ¥-

BEISPIEL 1

Eine Lösung, die eine Mischung von 13,0 g (63 Milli-

p *ϊ molen) I-Acetylaminotricyclo (4.3.1.1 'Oundecan der formel (II), 8,4 g (210 Millimole) Natriumhydroxyd und 160 ecm Diäthylenglycol enthält, wird unter Rühren am Rückflußkühler 15,5 Stundenlang erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese in Wasser gegossen und mit 200 ecm Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der erhaltene Bückstand einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen; dabei wird eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 65° bis 66⁰C bei einem Druck von 1,0 mmHg gewonnen. Man erhält so 9*40 g (Ausbeute: 90,4 #) an 1-Aminotricyclo (4.3.1.1 »*)undecan. Nach dem Abkühlen des Produkts gewinnt man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 111° bis 113⁰O.
Elementaranalyse:

Gefunden: 0 - 79*75 H - 11,57 N - 8,68%

Berechnet (als O^H^gN) :

0 - 80,00 H - 11,52 N - 8,48% Infrarotspektrum (Kaliumbromid, cm ):

3325, 3250, 3015, 1590, 1460, 1120, 820 Massenspektrum m/e (relative Intensität):

165 (0,3 M⁺), 122 (19), 97 (8), 96 (100),

79 (5), 67 (6)

• · .6

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η 2778 -^- 27454U

BEISPIEL 2

In eine Lösung von 1,0 g (6 Millimolen) 1-Aminotricyclo (4.3.1.1 *)undecan der Formel (I) in 15 ecm wasserfreiem Diäthyläthers wird trockenes Ohlorwasserstoffgas bis zur Bildung eines weißen Niederschlages eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert; man erhält 1,1 g (Aus -beute: 91 %) 1-Aminotricyclo (4.3.1.1²'^)undecanhydrochlorid.

Elementaranalyse: Gefunden: C ■ 65,1 H ■ 9,7 N ■ 6,9

01 - 17,9 Berechnet als C^H₂

C - 65,4 H - 10,0 N - 6,9

01 - 17,6 InfrarotSpektrum (Kaliumbromid, cm ):

3050, 2900, 2870, 1620, 1605, 1595, 1505, WO, 1375,

BEISPIEL 3

Embryosellen von Hühnern wurden einer Einschicht-Kultur in einem Reagensroh]?2 bis 3 Tagelang unterworfen und dann mit etwa 128 HAU (Hämagglutinationseinheiten) dee Neweastle-Krankheitsvirus geimpft. Auf die obere Schicht wurde ein Medium der folgenden Verbindungen verschiedener Konsentrationen schrittweise aufgeschichtet, wie unten näher angegeben. Nach einer

Bebrütung bei 37°C während 48 Stunden wurde die Wirkung durch

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η 2778 -y. 27454 H

Coagulationsreaktion der Erythrocyten bestimmt. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich.

• . .8

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Verbindung

Konz en tr ati on in ecm)

1-Aminotricyclo (4.3.1.1²*⁵)-undecan-hydrοchlorid (gemäB der Erfindung)

Adamantylaminhydrocnlorid ! (Vergleichsversuch) HAU*

347	1,0
174	1,0
87	2
44·	25
22	42
500	1,0
250	9
125	100
62	100

στ

ι...9

H 2778 - Sf -

HAU der die Verbindung enthaltenden Probe

* % HAU - X 100

HAU der zusatzfreien Probe

Dabei bedeutet HAU eine Mehrfache Kontrollcoagulation der Erythrocyten unter Verdünnung.

** CT : Grad der Schädigung der Embryoζeilen von Hühnern, welche durch die Verbindung verursacht ist« (-) : keine Schädigung

(~) : Die Zelloberfläche zeigt einen schwachen Ausschlag

(+) : Einschichtige Zellen trennen sich von der Wand des Versuchsrohres.

Herstellungsverfahren 1

1,0 g (4,8 Millimole) Tricyclo (4.3.1.1²»⁵)undecan werden zu 2 ecm (36,7 Millimolen) flüssigem Broms zugesetzt; die Mischung wird bei Zimmertemperatur 17 Stundenlang gerührt. Die Beaktionsmisehung wird langsam einer geldihlten, gesättigten Lösung von Natriumhydrogensulfit unter Rühren zugesetzt, um das überschüssige Brom zu entfernen. Die wässrige Lösung wird zweimal jedesmal mit 20 ecm Kohlenstofftetrachlorid extrahiert; die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Kohlenstofftetrachlorid wird abdestilliert, und der Bückstand (1,9 g) wird unter vermindertem Druck destilliert,wobei eine unter einem Druck von 2 mmHg bei 96°bis 98⁰C siedende fraktion in einer Menge von 1,0 g (Ausbeute: 65,5 %) von

...10

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27A54U

H 2778 - 30 -

1-Bromtricyclo (4.3.1.1 ^t?)undecan erhalten wird. Nach dem Abkühlen gewinnt man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 57,5° bis 58,5°C.

Elementaranalyse t

Gefunden: O - 57,2 H · 7,4 BS - 34,2 % Berechnet als C^H^Br :

C - 57,7 H μ 7,5 Br - 34,9 % InfrarotSpektrum (Nujol, cm ):

3030, 1295, 1240, 1155, 1060, 1000, 995, 960, 760

H-Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Cadmiumtrichlorid als Lösungsmittel, Tetrametnylsilan als interner Standard, c): 0,8 bis 2,8 (Multiplett)

^C-Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CadmiumtriChlorid als Lösungsmittel, Tetrametnylsilan als interner Standard, d c): 22,46(t), 26,52(t), 27,98(t und t), 34,27(t), 37,77(d), 39,35(t), 39,80(d), 41,18(t), 51,41(d), 75,08(e) Massenspektrum m/e (relative Intensität):

230(0,1 M⁺), 229(0,2 M⁺), 150(13), 149(100), 107(15), 91(15), 83(18), 81(44), 79(23), 67(8)

Herstellungsverfahren 2

1,18 g (5,1 Millimole) 1-Bromtricyclo (4.3.1.1²'⁵)-

...11 809816/0705

2745AU

H 2778 -

undecan werden in 10 ecm Acetonitril gelöst. Die Lösung wird gekühlt und auf O⁰C gehalten; dann werden 2,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise unter Kühlen innerhalb 30|finuten zugesetzt. Sas Rühren wird weiter bei Zimmertemperatur 20 Stundenlang fortgesetzt.

Sie Reaktionsmischung wird auf 200 g Eis gegossen und zweimal jedesmal mit 100 ecm Diäthylather extrahiert. Ser Extrakt wird mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und η-Hexan umkristallisiert. Dabei erhält man 0,98 g (Ausbeute: 92 %) I-Acetylaminotricyclo (4.3.1.1 '-Oundecan der Formel (II) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 138° bis 139°C.
Elementaranalyse t

Gefunden: 0 - 75,21 H - 10,20 N - 6,34 % Berechnet als 0.,H₂

0 - 75,36 H - 10,14 N - 6,76 % Infrarotspektrum (Kaliumbromid, cm ):

3325, 3070, 1680, 1650, 1550, 1470, 1370, 1310

1280, 1125
Massenspektrum m/e (relative Intensität):

207(14, M⁺), 164(45), 138(100), 96(8), 87(12)

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η 2778 - asr- 27454U

Zusätzliche Einzelheiten der Heratellung von Verbindungen der formel (II) sind in der japanischen Patentanmeldung Nr. 122440/76, eingereicht am 12. Oktober 1976, angegeben. Auf den Gesamtinhalt dieser Anmeldung wird hiermit Bezug genommen.

...13

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

P ζ 1-Aminotricyclo (4.3.1.1 ^t?)undecan der

Formel (I):

(D

und dessen saure Additionssalze.

Saure Additions sal ze der Salzsäure, der

Bromwasserstoffsäure und der Jodwasser -

p stoffsäure von 1-Aminotricyclo (4.3.1.1 * undecan der formel (I) gemäß Anspruch 1.

Verfahren zur Herstellung von 1-Aminotri-

p s

cyclo (4.3.I.I ^t?)undecan, dadurch gekenn zeichnet, daß man 1-Acetylaainotricyclo-

p ^
(4.3.1.1 ^>?)undecan der Formel (II) einer

alkalischen Hydrolyse unterwirft:

(II)

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