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DE2741233A1 - Verfahren zur herstellung von methoxypsoralen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von methoxypsoralen

Info

Publication number
DE2741233A1
DE2741233A1 DE19772741233 DE2741233A DE2741233A1 DE 2741233 A1 DE2741233 A1 DE 2741233A1 DE 19772741233 DE19772741233 DE 19772741233 DE 2741233 A DE2741233 A DE 2741233A DE 2741233 A1 DE2741233 A1 DE 2741233A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
compound
formula
stage
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772741233
Other languages
English (en)
Inventor
Pasquale Nicholas Confalone
Elizabeth Dianne Lollar
Giacomo Pizzolato
Milan Radoje Uskokovic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HOFFMANN LA ROCHE, F Hoffmann La Roche AG filed Critical HOFFMANN LA ROCHE
Publication of DE2741233A1 publication Critical patent/DE2741233A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte
Dr. FrTiz Lederer l.-^. K-in-r F. Meyer V „/
6000 München 80 //H
UicileGrahn-Cir. 22, Tel. (0C9) 47294/
1 3. Sep. 1977
RAM 4051/3
F. Hofl&nann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von
Methoxypsoralen 15
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von 8-Methoxypsoralenderivaten der Formel
R,
OCH3 30 worin R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten und neue, in diesem Verfahren anfallende Zwischenprodukte.
Es ist bekannt, dass die topische Applikation oder die
orale Einnahme gewisser, als Furocumarine bekannter Verbindungen, gg von denen bestürmte Isomere Psoralene genannt werden, einen Einfluss auf die Empfindlichkeit dermenschiiehen Haut gegenüber Sonnenlicht haben. Diese Psoral enverbindungen, einschliesslich des 8-
809811/10U
im 8.8.1977
Methoxypsoralens, welches die generische Bezeichnung Methoxalen hat, werden seit langem in der Behandlung gewisser Hauterkrankungen, wie Vitiligo, die durch einen fleckigen Verlust der Hautpigmentierung charakterisiert sind; sowie als Mittel gegen
5 Psoriasis verwendet.
Das 8-Methoxvpsoralen, d.h. die Verbindung der Formel I,
1 2
in der R und R Wasserstoff sind, und welche die systematische Bezeichnung 9-Methoxy-7H-furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on besitzt, wurde aus natürlichen Vorkommen, nämlich aus der Frucht der Ammi Majus Linn-Pflanze erhalten, (/ergleiche z.B. Fabmu et al., "Ammi Majus Linn. Pharmacognostical study and isolation of crystalline constituent, Ammoidin", Quart. J. Pharm. and Pharmacol., 21:449, 1948).
Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht
sich auf geradkettigeoder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl oder Isopropyl. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen aromatischen Rest, wie Phenyl/ Pyridyl, Furyl, Thiophenyl oder einen Halogen-oder Niederalkyl-substituierten Phenylrest, wie o-Tolyl, m-Tolyl-, p-Tolyl, o-Chlorphenyl oder p-Bromphenyl. Unter dem Ausdruck "Aralkyl" ist ein Rest zu verstehen, in dem ein Wasserstoffatom eines niederen Alkylrestes durch eine Arylgruppe substituiert ist, z.B. Benzyl oder Alkoxy-, Halogen-, Nitro- oder Alkyl-substituiertes Benzyl. Der Ausdruck "Alkanol" bedeutet einen Alkohol mit 1 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, der verzweigt oder geradkettig sein kann.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man (A) eine Verbindung der Formel
80981 1 / 1 DU
-χ-
HO
OCH3
worin R_ die obige Bedeutung hat,
der oxydativen Zyklisierung unterwirft und entweder (B) das Produkt der Stufe A mit einem Alkohol ROH, worin R Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt und (C) die in Stufe A oder Stufe B erhaltene Verbindung mit einer Säure behandelt, die stark genug ist, das Produkt der Stufe A zu dehydratisieren oder ROH aus dem Produkt der Stufe B abzuspalten, um eine Verbindung der Formel
IA
OCH3
worin R2 die obige Bedeutung hat, zu erhalten, oder (D) das in Stufe A erhaltene Produkt mit einem die Gruppe RCO liefernden Acylierungsmittel, wobei R die obige Bedeutung hat, umsetzt und (E) das Produkt der Stufe D mit einer starken Säure zu einer Verbindung der Formel IA umsetzt; oder (F) eine Verbindung der Formel II mit einem die Gruppe RCO liefernden Acylierungsmittel, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, (G) das Produkt der Stufe F mit einem Oxydationsmittel umsetzt und (H) das Produkt der Stufe G mit einer starken Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel IA zu erhalten; oder (J) eine Verbindung der Formel II mit einer Säure behandelt und (K) das Produkt der Stufe J dehydriert, um eine Verbindung der Formel
109811/1014
27Λ Ί
IB
OCH,
worin R- die obige Bedeutung hat, 10 zu erhalten.
Das nachstehende Reaktionsschema gibt die verschiedenen alternativen Verfahrensschritte und die neuen Zwischenprodukte der Formeln III-VIII wieder.
80981 1 /1OU
OCH3
RCO
RCOO
RCOO
Vl
R = Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl R2 ■ Hydrogen oder Methyl.
ro co U)
-χ-
Stufe A (II -» III):
Das Ausgangsmaterial, e-Allyl-T-hydroxy-e-methoxycumarin (II)/ eine bekannte Verbindung, wird der oxydativen Zyklisierung unterworfen, vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Alkalimetallperiodat wie Natrium oder Kaliumperiodat in Gegenwart eines Osmiumtetroxydkatalysators, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind vorzugsweise ein einphasiges wässrig-organisches Lösungsmittel, z.B. ein wässriges niederes Alkanol, oder ein Zweiphasensystem, wie Aethylacetat-Wasser oder Benzol-Wasser. Die Temperatur für die Reaktion liegt vorzugsweise zwischen 0 und 50 C, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Stufe B (III ^> V);
Die Verbindung der Formel III wird in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Toluolsulfonsäure, mit einem Alkohol ROH umgesetzt, wobei R Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Phenol, Benzylalkohol oder Halogen-, Nitro- oder alkylsubstituiertes Phenol oder Benzylalkohol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0° bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.
Stufe C (III oder V -» I-A);
Die Verbindung III oder V wird mit einer Säure umgesetzt, die stark genug ist, Wasser bzw. ROH aus einer Verbindung der Formel III bzw. V abzuspalten. Geeignete Säuren sind Ameisensäure, welche bevorzugt ist, sowie Orthophosphorsäure und Benzol- und Toluolsulfonsäure. Die Reaktionstemperatur bewegt sich vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 120°C, wobei ein Bereich von 70 bis 100°C besonders bevorzugt ist.
80981 1 /1OU
1 Stufe D (III -» IV) und Stufe F (II -» VI):
Diese Acylierungen werden vorzugsweise mit einem Säureanhydrid (RCO)2O oder einem Süurehalogenid, besonders einem Säurechlorid RCOCl, worin R Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist,
und in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triäthylamin, Anilin, Piperidin oder Pyrrolidin bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchgeführt.
10
Stufe E (IV -» I-A):
Eine Verbindung der Formel IV wird mit einer starken
Säure, vorzugsweise einer starken wässrigen Mineralsäure wie Schwefelsäure und besonders Orthophosphorsäure umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 120°C, insbesondere bei 70 bis 1000C, durchgeführt.
Stufe G (VI -» VII): 20
Die Verbindung VII wird durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel Vtmit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise einem Alkalimetallperiodat, wie Natrium oder Kaliumperiodat, in
Gegenwart eines Osmiumtetroxydkatalysators erhalten. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind vorzugsweise ein zweiphasiges System aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, z.B. Aethylacetat-Wasser, Benzol-Wasser und Toluol-Wasser. Es kann auch ein einphasiges System aus einem wässrigen organischen Lösungsmittel verwendet werden, z.B. ein wässriges niederes
3" Alkanol. Die Temperatur für diese Reaktion beträgt vorzugsweise 0 bis 50°C, insbesondere wird Raumtemperatur bevorzugt. Vorzugsweise arbeitet man bei Atmosphärendruck.
Stufe H (VII -» I-A): 35
Die Verbindung I-A wird durch Umsetzung einer Verbindung ' der Formel VII mit einer starken Säure, vorzugsweise einer
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starken wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure oder vorzugsweise Orthophosphorsäure, erhalten. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120°C, insbesondere bei 70 bis
5 1OO°C.
Stufe J (II -» VIII):
Eine Verbindung der Formel II wird mit einer Säure, •JO vorzugsweise mit Schwefelsäure, behandelt. Andere Säuren für diese Reaktion sind beispielsweise Tuololsulfonsäure, Ortho-
phosphorsäure und andere konzentrierte Mineralsäuren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 wobei Raumtemperatur bevorzugt ist.
Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100 C variiert werden,
Stufe K (VIII -> I-B);
Die Verbindung VIII wird zu einer Verbindung der Formel I-B, z.B. durch hohes Erhitzen, etwa im
Bereich von 100 bis 300°C, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators dehydriert. Geeigente Lösungsmittel für diese Reaktion sind hochsiedende Aether, vorzugsweise aromatische Aether, wie Diphenylather. Beispiele von Edelmetallkatalysatoren sind Platin und Palladium. Die Verbindung der Formel VIII kann auch in Gegenwart verschiedener Chinone wie Chloranil oder 2,3-Dichlor-Siö-dicyano-l^-benzochinon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Xylol, erhitzt werden.
809811/10U
I Beispiel 1
Zu einer Lösung von 52,2 g ö-Allyl-V-hydroxy-e-methoxycumarin in 540 ml Methanol wurden 270 ml Wasser gegeben. Nach > Abklingen der exothermen Reaktion wurden bei Raumtemperatur nacheinander 128,7 g Kaliumperiodat und 9 ml 10%ige wässrige Osmiumtetroxydlösung (10 mg/ml) unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch färbte sich sogleich dunkel, wurde jedoch mit dem Fortgang der Reaktion gelb. Nach 2 1/2 Stunden wurde das Gemisch mit 600 ml Methylenchlorid versetzt und 5 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und fünfmal mit 200 ml-Portionen heissem Methylenchlorid/Methanol (80:20), verrieben. Der Ueberstand wurde hierbei jedesmal zu dem ursprünglichen Filtrat gegeben, das dann in einem Scheidetrichter mit einem Liter Kochsalzlösung geschüttelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 300 ml Portionen Methylenchlorid/Methanol (80:20) extrahiert. Die
organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und lieferte 2-Hydroxy-9-
20 methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on,
Schmelzpunkt 135-137°, nach Umkristallisation aus Aethylacetat 137-138°.
Beispiel 2
0,576 g 2-Hydroxy-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][1] benzopyran-7-on wurden in bei 0°C mit HCl~gesättigtem trockenem Methanol gelöst. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde im Verlauf einer . Stunde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das
30 Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Aethyl-
acetat/Benzol (1:4) aufgenommen, durch 50 g Kieselgel filtriert und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft und lieferten reines 2,9-Dimethoxy -2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g] [1]
35 benzopyran-7-on als weissen Feststoff, Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Methanol 131-132°.
809811M0U
27A1233
1 Beispiel 3
0,157 mg 2-Hydroxy-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-2] [l]benzopyran-7-on in 3 ml Acetanhydrid/Pyridin (1:1) wurden eine Stunde bei 25° gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand auf Dickschicht-Chromatographieplatten unter Elution mit Benzol-Aethylacetat (4:1) chromatographiert. Das Produkt befand sich bei r = 0,4. Isolation lieferte reines 7-Acetoxy-6-[2-acetoxyvinyl]-8-methoxycumarin vom Schmelzpunkt 140° (Zersetzung).
Beispiel 4
Zu bei 0° mit gasförmigem HCl gesättigtem absoluten Aethanol wurden 5 g 2-Hydroxy-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-furo-[3,2-g][l]benzopyran-7-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von zwei Stunden auf 25° aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand über eine Säule von 150 g Silicagel (obere Schicht) und 50 g neutrales Aluminiumoxyd (untere Schicht) gegeben und mit Benzol/Aethylacetat (4:1) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und lieferten reines 2-Aethoxy-9-Methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on als weissen Feststoff, Schmelzpunkt 119-120° (aus Aethanol).
Beispiel 5
Eine Lösung von 50 mg 7-Acetoxy-6-[2-acetoxyvinyl]-8-methoxycumarin in 5 ml 85%iger Phosphorsäure wurde 30 Minuten auf 90° erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten reines 9-Methoxy-7H-furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on vom Schmelzpunkt 145-146°.
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1 Beispiel 6
Eine Lösung von 100 mg 2-Aethoxy-9-methoxy-2, 3-dihydro-7H-furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on in 2 ml Ameisensäure wurde 30 Minuten auf 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingedampft und der verbleibende Rückstand über Aluminiumoxyd mit Benzol-Aethylacetat (4:1) filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhielt man reines 9-Methoxy-7H-furo [3,2-g][l]benzopyran-7-on vom Schmelzpunkt 145-146°.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,253 g 2,9-Dimethoxy-2,3-dihydro-7H-
furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on in 10 ml Ameisensäure wurde 40 Minuten auf 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Aluminiumoxyd mit Benzol-Aethylacetat (4:1) filtriert und lieferte nach Eindampfen des Filtrats reines 9-Methoxy-7H-furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on vom Schmelzpunkt 145-146°.
Beispiel 8
Eine Lösung von 2,32 g 6-Allyl-7-hydroxy-8-methoxycoumarin in 8 ml Chloroform wurde mit 4,5 ml Acetanhydrid/ Pyridin (1:2) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei 25° gerührt und dann zwischen IN Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten
reines 7-Acetoxy-6-allyl-8-methoxycumarin als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 101-102° (nach Umkristallisation aus
Aethanol 102-103°).
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46
1 Beispiel 9
Eine Lösung von 0,274 g T-Acetoxy-G-allyl-e-methoxycumarin in 10 ml Acetanhydrid/Wasser (1:1) wurde mit 0,8 g Kaliumperiodat und 0,5 ml einer lO%igen wässrigen Osmiumtetroxydlösung (10 mg OsO^/ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden bei 25 gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten reinen 7-Acetoxy-8-methoxycumarin -6-acetaldehyd als farbloses OeI.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2,76 g 7-Acetoxy-8-methoxyainarin-6-acetaldehyd in 30 ml 85%iger Phosphorsäure wurde 20 Minuten auf 100 erhitzt, gekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert in die organischen Extrakte und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 9-Methoxy-7H-furo [3,2-g][l]benzopyran-7-on, das durch Filtration über
Silicagel mit Benzol/Aethylacetat (4:1) gereinigt wurde, Schmelzpunkt 145-146°.
25 Beispiel 11
1 g 6-Allyl-7-hydroxy-8-methoxycumarin wurde in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 25° gelöst. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 90 g Rückstand, der mit Benzol/Aethylacetat (4:1) über Silicagel filtriert wurde. Nach Eindampfen des Filtrates wurde reines 2-Methyl-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-
furo[3,2-g][l]benzopyran-7-on als weisser Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 115-116° (aus Aethanol).
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1 Beispiel 12
Zu einer Lösung von 0,7 g 2-Methyl-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on in 15 ml Diphenyläther wurden 0,7 g 10%iger Palladiumkohlekatalysator gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, darauf gekühlt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Methanol wurde an einem Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Petroläther verdünnt. Nach Stehen über Nacht wurde der
ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Man erhielt 9-Methoxy-2-methyl-7H-furo[3,2-g] [1] benzopyrän-7-on, Schmelzpunkt 149-150° aus Aethanol.
Beispiel 13
Eine Lösung von 52,2 g rohem 2-Hydroxy-9-methoxy-2,3-
dihydro-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on in 900 ml 98%iger
Ameisensäure wurde 45 Minuten unter Argon auf 100 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der dunkle Rückstand kristallisiert. Nach Trocknen wurde das Rohprodukt in wenig warmem Methylenchlorid aufgenommen
und über Aluminiumoxyd filtriert. Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde reines Methoxsalen vom Schmelzpunkt 145-146° erhalten. 25
Beispiel 14
Eine Lösung von 2,0 g e-Allyl^-hydroxy-e-methoxy^- methylcumarin in 20 ml Methanol wurde unter Rühren mit 10 ml Wasser, 5,0 g Kaliumperiodat und 10 ml einer lO%igen wässrigen Osmiumtetroxydlösung (10 mg/ml) versetzt. Nach 3 1/2 Stunden wurde das Gemisch zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die wässrige Phase mit Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,82 g 2-Hydroxy-9-methoxy-5-methyl-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on. Diese Verbindung wurde in 40 ml 98%iger Ameisensäure gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
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11-
Die Lösung wurde dann gekühlt und zum Trocknen verdampft. Der · Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Elution mit Aethylacetat/Benzol (1:4) und lieferte 0,748 g reines 9-Methoxy-5-methyl-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on vom Schmelzpunkt 167-168° (Aethanol).
Beispiel 15
15,0 g 6-Allyl-7-hydroxy-8-methoxy-4-methylcumarin wurde bei 25 mit 30 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 10 Minuten wurde das dunkle Gemisch mit 400 ml Eiswasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid/Methanol (4:1) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand über 250 g Silicagel filtriert, mit Aethylacetat/Benzol (1:4) wurden 10,36 g reines 2, 5-dimethyl-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on, Schmelzpunkt 113-115°, erhalten. Umkristallisation aus Aethanol
ο lieferte ein Produkt vom Schmelzpunkt 114-115 .
20 Beispiel 16
Eine Lösung von 10,36 g 2,5-Dimethyl-9-methoxy-2,3-dihydro-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on in 150 ml Diphenyläther wurde mit 6,0 g 10%igem Palladiumkohlekvtalvsator versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, darauf gekühlt und filtriert. Der Katalysator wurde mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat zwecks Entfernung ~des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1,5 1 Petroläther verdünnt und über Nacht gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen, getrocknet und über eine Silicagelsäure gegeben. Mit Aethylacetat/Benzol (1:4) wurden 6,6 g reines 9-Methoxy-2,5-dimethyl-7H-furo[3,2-g][1]benzopyran-7-on eluiert. Schmelzpunkt 154-155° (Aethanol).
8Ü981 1 /1OU

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    worin R, und R„ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (A) eine Verbindung der Formel
    HO
    OCH3
    worin R? die obige Bedeutung hat,
    der oxydativen Zyklisierung unterwirft und entweder (B) das Produkt der Stufe A mit einem Alkohol ROH, worin R Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt und (C) die in Stufe A oder Stufe B erhaltene Verbindung mit einer Säure behandelt, die stark genug ist, das Produkt der Stufe A zu dehydratisieren oder ROH aus dem Produkt der Stufe B abzuspalten, um eine Verbindung der Formel
    Ro
    IA
    worin
    OCH3
    die obige Bedeutung hat,
    8 O 9 8 1 1 / 1 O U ORIGINAL INSPECTED
    zu erhalten, oder (D) das in Stufe A erhaltene Produkt mit einem die Gruppe RCO liefernden Acylierungsmittel, wobei R die obige Bedeutung hat, umsetzt und (E) das Produkt der Stufe D mit einer starken Säure zu einer Verbindung der Formel IA umsetzt; oder (F) eine Verbindung der Formel II mit einem die Gruppe RCO liefernden Acylierungsmittel, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, (G) das Produkt der Stufe F mit einem Oxydationsmittel umsetzt und (H) das Produkt der Stufe G mit einer starken Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel IA zu erhalten; oder (J) eine Verbindung der Formel II mit einer Säure behandelt und (K) das Produkt der Stufe J dehydriert, um eine Verbindung der Formel
    IB
    OCH3
    worin R, die obige Bedeutung hat, zu erhalten.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zyklisation in Stufe A und die Oxydation in Stufe F mit einem Alkalimetallperjodat in Gegenwart eines Osmiumtetroxydkatalisators in einem ein- oder zweiphasigen wässrigen organisehen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird; der Katalysator in Stufe B HCl oder Toluolsulfonsäure ist; die Acylierung in den Stufen D und F mit einem Säureanhydrid (RCO)-0 oder einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid RCOCl, worin R Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist, in Gegenwart einer organisehen Base durchgeführt wird; und die starke Säure in den Stufen E und H eine starke wässrige Mineralsäure ist.
    0O9811/1OU
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur in den Stufen A und G etwa 0° bis etwa 50 ; in den Stufen B etwa 0° bis etwa Rückfluss temperatur; in den Stufen C, E und H etwa Raumtemperatur bis etwa
    beträgt.
    bis etwa 120° und in den Stufen D und F etwa 0° bis etwa 100°
  4. 4. Verbindungen der Formel
  6. OCH3
  7. worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist.
  8. 80981 1 /1 OU
DE19772741233 1976-09-14 1977-09-13 Verfahren zur herstellung von methoxypsoralen Pending DE2741233A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72311676A 1976-09-14 1976-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2741233A1 true DE2741233A1 (de) 1978-03-16

Family

ID=24904922

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