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DE2733922A1 - 4-oxoazetidin-derivate - Google Patents

4-oxoazetidin-derivate

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Publication number
DE2733922A1
DE2733922A1 DE19772733922 DE2733922A DE2733922A1 DE 2733922 A1 DE2733922 A1 DE 2733922A1 DE 19772733922 DE19772733922 DE 19772733922 DE 2733922 A DE2733922 A DE 2733922A DE 2733922 A1 DE2733922 A1 DE 2733922A1
Authority
DE
Germany
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group
oxoazetidin
ester
acid
general formula
Prior art date
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Application number
DE19772733922
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English (en)
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DE2733922C2 (de
Inventor
Yoshio Hamashima
Wataru Nagata
Mitsuru Yoshioka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to DE19777723524 priority Critical patent/DE7723524U1/de
Publication of DE2733922A1 publication Critical patent/DE2733922A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2733922C2 publication Critical patent/DE2733922C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description

u.Z.: M 298
Case: F 3023 TW
SHIONOGI & CO., LTD.
Osaka, Japan
10
" 4-Oxoazetidin-Derivate n
Die Erfindung betrifft die in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
I
A\J ^OCH2COCII3 Halogenierung Avj
23 gg 2
0***—1^c=R1 (2) 0**—1Sj=R1
; ioB <n>f cob
1 Ketalisierung '*) j Ketalspaltung
l' !
R2O OR3 γ. R2O OR3
OCH0CCH3 Halogenierung A|0CHC
(m) ioB (I) ioB
70988S/0977
r π
A, COB1 Hal, R , OR , OR^ und Y haben die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die Erfindung betrifft somit Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Oxadethiacephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung* Die Zwischenprodukte sind (1) Ketale der allgemeinen Formel III von Methylketonen der allgemeinen Formel IV und Ketale der allgemeinen Formel I von Halogenmethylketonen der allgemeinen Formel II. Die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II oder ihre Ketale der allgemeinen Formel I werden durch Halogenierung von MethyIketonen der allgemeinen Formel IV oder deren Ketalen der allgemeinen Formel III erhalten. Die Ketale der allgemeinen Formel III werden ihrerseits durch Ketalisierung der Methylketone der allgemeinen Formel IV erhalten. Die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II werden aus den Ketalen der allgemeinen Formel I durch Ketalspaltung erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Halogenmethyl ketone der allgemeinen Formel II aus den Methylketonen der allgemeinen Formel IV wird somit auf die vorstehend beschriebene Weise gemäß den Stufen (3), (2) und (4) durchgeführt.
1) Nachstehend wird die spezielle Bedeutung für die substituierte Aminogruppe A erläutert.
Die substituierte Aminogruppe A kann eine Seitenketten natürlicher oder synthetischer Penicilline oder Cephalosporine sein, die unter den Reaktionsbedingungen stabil ist. Beispiele sind organische und anorganische Acylamino-, Diacylamino-, L
709885/0977
Kohlenwasserstoffamino-, Sulfenylamino- und Slly!aminogruppen sowie die Säureadditionssalze der Amlnogruppe.
Spezielle Beispiele für die Acylreste in den Acylaminogruppen sind
1) C« ^-Alkanoylreste;
2) C1-1--Halogenalkanoylreste;
3) eine Azidoacetyl- oder CyanoacetyIgruppe;
Acylreste der allgemeinen Formel Ar-CQQ1-CO-, in der Q und Q1 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, Ar eine Phenyl-, Dihydrophenyl- oder eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 1 bis Ί Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, die gegebenenfalls inert substituiert ist, beispielsweise durch C*,--Alkylreste, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminomethyl-, geschützte Carboxymethylthio- oder Hydroxylgruppe, einen C1-3-AIkOXy- oder C1-10-Acyloxyrest, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nltrogruppe;
5) eine 2-Sydnon-3-acetyl- oder (4-Pyridon-l-yD-acetylgruppe;
6) Acylreste der allgemeinen Formel Ar-G-CQQ'-CO-, wobei Ar, Q und Q* die vorstehende Bedeutung haben und G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
7) Acylreste der allgemeinen Formel Ar-CH-CO-
. T
in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T eine Hydroxygruppe oder einen C1_10-Acyloxyrest, eine Carboxyl-, C2-7-AIkOxycarbonyl-, C2-15-Aralkoxycarbonyl-, C1-12-Aryl-
L J
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* oxycarbonyl-, C. ,-Alkanoyloxy-, C1 ,-Alkoxy-, Cyano-,
Carbaitoy1-,SuIfO- oder C, _-Alkoxysulfony!gruppe darstellt; 8) AcyIreste der allgemeinen Formel Ar-CH-CO-
V-N-W in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und Vf und W* Wasserstoffatoee oder Substituenten der Aminogruppe darstellen, beispielsweise Cp^-Alkoxycarbonyl-, C, 10-Cycloalkyl-Cp^-alkoxycarbonyl-, C1- «-Cycloalkoxycarbonyl-, C^h-Alkylsulfonyl-C- fc-alkoxycarbonyl-, Halogen-C1_,-alkoxy-'" carbonyl-, C1_1c-Aralkoxycarbonyl-, Cj^jQ-Alkanoyl- oder Cg-c-Aroylgruppen, die gegebenenfalls inert substituiert sind, beispielsweise durch Hydroxygruppen, C1^0-Alkanoyloxyreste, Halogenatome, C^ ^-Alkyl- oder C^ ,-Hydroxyalkylreste oder Tri fluorine thy lgruppen, eine Pyroncarbonyl-, Thlopyroncarbonyl-, Pyrldoncarbonyl-, Carbamoyl-, Guanidinocarbonyl- oder substituierte Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Kethyl-2-oxol■lidazolldln-l-ylcarbonyl- oder 3-Methansulfonyl-2-oxoiαIidazolidin-l-ylcarbonylgruppe, eine substituierte Amldoxalylcarbainoylgruppe, bei-
* spielsweise eine *-Kethyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylcarbony]- oder 4-Xthyl-2,3-'dioxopiperazln-l-ylcarbonylgruppe, eine substituierte Thioureidocarbonylgruppe, die der vorstehend aufgeführten ureidocarbonylgruppe entspricht, oder V und V* bilden zusamnen alt dem Stickstoffatom eine Phthalimide-, Kaleinimido- oder Enaminogruppe, die 3lch von einer enollsierbaren Carbonylverbindung ableitet, wie einem C^ «Q-AcetesslgsSureester, C* .--AcetessigsSureainid, Acetylaceton, Acetessigsäurenltril oder 1,3-Cyclopentan-
L dion; _j
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Γ -|
9) Acylreste der allgemeinen Formel Ar-C-CO-
NOE
in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und E ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest darstellt;
10) eine 5-Aminoadipoylgruppe oder eine N-geschützte 5-Aminoadlpoylgruppe, wobei sich die Schutzgruppe beispielsweise von einem C.^g-Alkanoyl-, C^^Q-Aralkanoyl-, Cp-11-ArOyI-, C1 c-Halogenalkanoyl- oder C-^Q-Alkoxycarbonylrest ableitet, eine an der Carboxylgruppe geschützte 5-Amino- adipoylgruppe, wobei sich die Carboxylschutzgruppe beispielsweise von einem C1 ^-Alkyl-, Cp^1-Aralkyl- oder C*10-Arylrest ableitet, und wobei die Schutzgruppen gegebenenfalls durch einen C^^-Alkyl- oder C1 ^-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert sind; und
11) Acylreste der allgemeinen Formel L-O-CO-, wobei L einen leicht abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten 0._.0-Kohlenwasserstoffrest darstellt, beispielsweise eine tert·- Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Kethyl-
Ä cyclohexyl-, Isobutyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-. Benzyl-, Naphthyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl- oder DlphenylmethyIgruppe.
Der Rest A kann auch eine Diacylimidogruppe bedeuten, die sich von einer C* „-mehrbasischen Carbonsäure ableitet.
Die substituierte Aminogruppe A umfaßt Aminogruppen, die durch Cla>p_-Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, wie
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Γ Π
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und Tritylgruppe und die entsprechenden Ylidengruppen, wie die Methyliden-, Benzyliden-, l-Halogen-2-phenyläthyliden-, l-Alkoxy-2-phenyläthyliden-, JjS-Di-tert.-butyl-JJ-hydroxybenzyliden- und o- Hydroxybenzylidengruppe, sowie C^g-Organosilylaminogruppen, wie die Trimethylsilylaminogruppe.
Die Aminogruppe A umfaßt auch solche Gruppen, die in eine Amino- oder Amidogruppe überführbar sind, wie eine Azido-, Isocyanato- und Isocyanogruppe.
Zwei der Substituenten an der Aminogruppe A können zusammen auch einen Ring bilden, beispielsweise eine 2,2-Dimethyl-Jloxo-5-phenylimidazolidin-3-yl-Gruppe. 15
Reaktionsfähige Reste im Substituenten A können vor der Halogenierung geschützt und nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise abgespalten werden.
Die besonders bevorzugte Gruppe A ist die Phenylacetamido- und Phenoxyacetamidogruppe.
2· Nachstehend wird die Bedeutung der geschützten Carboxylgruppe COB erläutert. 25
Die Gruppe COB bedeutet eine Carboxylgruppe, die beispielsweise in Form eines Esters, Amids, Säurehalogenids, Säureanhydrids oder als Salz geschützt ist.
L -I
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Beispiele für die Gruppe B sind funktioneile Sauerstoffderivate, wie C« 1Q-Alkoxyreste, beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy- und tert.-Butoxygruppe, C, 2Q-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, C,_lt--Aryloxyreste, bei spielsweise eine Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, C1-12-Organometalloxygruppen, beispielsweise eine Trimethylstannyloxy-, Dimethylchlorsilyloxy- oder TrimethylsilyIoxygruppe, C1-15- organische oder anorganische Acyloxyreste, Metalloxi de der I., II. und III. Gruppe des Periodensystems, beispiels weise eine Natriumoxy-, Kaliumoxy- oder Magnesiumoxygruppe, sowie C1-12-Ammoniumoxygruppen, funktioneile Schwefelgruppen, beispielsweise Gruppen, die einen C1-12-ThIoIeStCr oder eine Thiocarbonsäure bilden, funktionelle Stickstoffverbindungen, die Amide bilden, wie N-C1-5-Alkylamide oder N,N-Di-C1-5-alkylamide, und Amide mit Imidazol oder Phthalimid, sowie Gruppen, die Hydrazide oder Azide bilden, oder Halogenatome, wie ein Chlor- oder Bromatom.
Diese Gruppen können, sofern dies möglich ist. Heteroatome enthalten, Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome, und sie können ungesättigt sein oder Substituenten aufweisen, beispielsweise funktionelle Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphorverbindungen, sowie Halogen- atome.
Typische Beispiele für die Gruppe COB sind C1-5-Halogenalkylester, Cg^-Acylalkylester, C,-g-Arylester, C5-20-Aralkyl-
L -I
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Γ "I
ester, C« ^g-Oximester, C^,--N-Alkoxy amide, Imide von zweibasischen Säuren, Ν,Ν'-Di-C, ,--alkylhydrazide, Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, Salze von C.r-Alkylaminen und andere äquivalente Gruppen. Die vorgenannte Zahl der Kohlen- stoffatome bedeutet die im Rest B.
Spezielle Beispiele für bevorzugte COB-Gruppen sind die Ester von Carbonsäuren, insbesondere der Methyl-, tert.-Butyl-,2,2,2-Trichloräthyl-, Methansulfonyläthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phenacyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Indanyl-, Benzaldoxim-, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl- und Trimethylsilylester, sowie die Salze von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, wie das Lithium-, Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalz.
3. Nachstehend wird die Definition des Restes R erläutert.
R bedeutet eine Isopropyllden- oder Isopropenylgruppe oder
eine Gruppe der allgemeinen Formel =PRX oder ^-P0*0" '2,
j, "* H
wobei R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Cyanoäthyl-, Xthoxyäthyl-, Propyl-, Chlorpropyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Cyclohexyl- oder Octylgruppe, einen Arylrest, wie eine Phenyl- oder Tolylgruppe, oder einen Aralkylrest, wie eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Pyridylmethylgruppe, bedeutet. Da der Rest R an der Umsetzung nicht teilnimmt, ist er in seiner Bedeutung und hinsichtlich seiner Substitution nicht besonders beschränkt.
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Nachstehend wird die Definition für die Reste OR und
OR5 erläutert.
2 1
Die Reste OR und OR^ sind einzeln oder zusammen fcetalbilden-
* de Reste, wie Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Octyloxygruppen, Aralkoxyreste, beispielsweise Benzyloxy-, Phenäthyloxy- oder Pyridylmethoxygruppen, Alkylendioxyreste, beispielsweise eine Äthylendioxy-, Propylendioxy- oder Trimethylendioxygruppe, und Aralkylendioxyreste, beispielsweise eine Phenyläthylendioxy-, Phenyltrimethylendioxy- oder Diphenyl-
2 3 propylendioxygruppe. Da die Reste OR und OR^ nach beendeter Umsetzung abgespalten werden, unterliegen sie hinsichtlich ihrer Bedeutung und ihres Substitutionsgrades keinen wesentliehen Beschränkungen.
5. Der Rest Z bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Jodatome in Frage.
6. Der Rest Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.
Cephalosporine, die sich von Verbindungen der allgemeinen
Formel I ableiten, in denen Y eine Methoxygruppe bedeutet, zeichnen sich in vielen Fällen durch eine sehr hohe antiblotische Wirkung aus.
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' Nachstehend werden die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen beschrieben.
a) Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, beispielsweise w-(2 J-Acetonyloxy-Jß-acylamido-^-oxoazetidin-l-yD-Oi'-isopropylidenacetat, können aus bekannten O0-(2f -Chlor-3ß-acylamido-^-oxoazetidin-l-yD-Ot-isopropylidenacetaten mit Propargylalkohol in Gegenwart von Silberfluoborat zu den entsprechenden O-(2 i -Propargyloxy-3ß-acylamido-1l-oxoazetidin-l-yl)-{X-iso propylidenacetaten umgesetzt werden. Diese Verbindungen werden sodann in Gegenwart von Quecksilber(II)-salzen hydratisiert.
b) Die erhaltenen Isopropylidenacetate werden mit Ozon gespalten. Es werden die entsprechenden (X-(2£ -Acetonyloxy-3ßacylamido-'l-oxoazetidin-l-yD-glyoxalate erhalten, die reduziert und anschließend halogeniert werden. Es werden die (X- (2 |-Acetonyloxy-3ß-acylamido-i»-oxoazetidin-l-yl)-6i-chloracetate erhalten, die in Gegenwart von Triäthylphosphit zu anderen
Ausgangsverbindungen, nämlich cx-(2 f -Acetonyloxy-3ß-acyl-
amido-^-oxoazetidin-l-yD-OC-diäthylphosphoroylacetaten, umgesetzt werden.
c) Die anderen Ausgangs verbindungen, nämlich £·-( 2 £ -Ace tony Io xy-3ß-acy IaInIdO-1I-O xoazetidin-l-yl)-(X-triphenylphosphora- nylidenacetate, können aus den gemäß (b) hergestellten oc-(2 Acetonyloxy-3ß-acylamido-1l-oxoazetidin-l-yl)-iX-chloracetaten durch Umsetzung mit Tripheny!phosphin hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Modifizieren der vorstehend beschriebenen Methoden, Ausgangsverbindungen und Reagentien, oder durch Modifizieren der entsprechenden Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Diese Verfahren sind in der JA-OS 133591»/?1» beschrieben.
Stand der Technik:
Die Halogenierung der AcetonyIoxygruppen von (X-(2 F-Acetonyloxy-3ß-acylamido-2-oxoazetidin-l-yl)-acetaten ist nicht beschrieben. Gewöhnlich erfolgt die Halogenierung an der Methyloder Methylengruppe der Acetonyloxygruppe, doch wurde die Stellung und der Einfluß anderer reaktionsfähiger Gruppen im Molekül bisher nicht untersucht. Die Halogenierung der entsprechenden Acetonylthioderivate ist ebenfalls nicht bekannt.
Erfindungsgemäßes Verfahren:
(A) Halogenierung; Stufe 2
Die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II oder ihre Ketale der allgemeinen Formel I werden aus den entsprechenden Methylketonen der allgemeinen Formel IV oder deren Ketalen der allgemeinen Formel III durch Halogenierung hergestellt. Die Halogenierung wird folgendermaßen durchgeführt:
(a) Die Ausgangsverbindungen, d. h. die Methylketone der allgemeinen Formel IV oder ihre Ketale der allgemeinen Formel III werden in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, halogenierten Kohlenwasserstoff, Äther,
L J
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Ester, Alkohol, einer Carbonsäure oder einem Amid oder deren Gemischen, gelöst;
versetzt
(b) die Lösung wird mit einem Halogenierungsmittey, beispielsweise elementare Halogene, Kupfer(II)-halogenide, Queck silber(II)-halogenide, Molekülverbindungen von Halogenwasserstoff säuren, aromatische Basen und Halogene, Molekülverbindungen von Phenyltrimethylammoniumhalogeniden und Halogenen, N-Halogenamide, N-Halogenimide, Ester der unterhalogenigen
Säuren, Hypohalogenite und andere Halogenierungsmittel. 10
(c) Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Gewöhnlich ist die Umsetzung innerhalb von 30 Minuten bis 10 Stunden beendet. Gelegentlich
erfordert sie bei Raumtemperatur mehr als 20 Stunden. 15
(d) Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise solche Verbindungen, die an der Ketalisierung teilnehmen können, wie primäre Alkohole, Glykole und 1,3-Diole. Diese Lösungsmittel beschleunigen die Halogenierung und gleichzeitig bewirken sie eine Ketalisierung des Methylketons der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Säuren oder Halogenierungsmitteln im Reaktionsmedium·
(e) Besonders bevorzugte Halogenierungsmittel sind Kupfer-(II)-halogenide, wie Kupfer(II)-bromid, und Molekülverbindungen von Pyridinium-hydrohalogeniden und Halogenen, beispielsweise die Molekülverbindung von Pyridin-hydrobromid und Brom. Unter diesen Bedingungen verläuft die Halogenierung
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glatt und es bilden sich nur sehr geringe Mengen an Nebenprodukten*
(f) Die bevorzugten Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind die Ketale der allgemeinen Formel III, da mit diesen Verbindungen die Umsetzung glatt verläuft und sich nur sehr geringe Mengen an Nebenprodukten bilden.Die Ausbeute bei der Halogenierung, die nicht über die Ketale verläuft, beträgt 10 bis 30 % der Theorie, während sie bei Verwendung der Ketale 50 bis 100 % der Theorie beträgt.
(g) Die Umsetzung verläuft besonders glatt unter Bedingungen, bei denen auch eine Ketalisierung erfolgt, beispielsweise in einem Alkohol und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewis-Säure. Es v/erden die entsprechenden Verbindungen in sehr hoher Ausbeute erhalten,
(B) Ketalisierung; Stufe 3
Die Methylketone der allgemeinen Formel IV werden zu den entsprechenden Ketalen der allgemeinen Formel II ketalisiert.
Die Ketalisierung wird folgendermaßen durchgeführt:
(a) Das Methylketon der allgemeinen Formel IV wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Ester, Amid oder deren Gemisch, da3 ein Ketalisierungsmittel, beispielsweise einen primären oder sekun-
L . _l
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^ dären Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, sek.-Butanol oder Benzylalkohol, ein Glykol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Phenyläthylenglykol, oder ein 1,3-Diol, wie Trimethylglykol oder 3-Hydroxybutanol, oder einen Orthoester oder ein anderes Ketalisierungsmittel enthält, gelöst,
(b) Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, beispielsweise einer Mineralsäure oder Sulfonsäure, oder einem sauren Salz eines Schwermetalls, insbesondere Kupfer(II)-bromld oder Kupfersulfat, oder einem anderen Ketalisierungskatalysator, durchgeführt.
(c) Die Ketalisierung wird vorzugsweise bei Temperaturen
von -20 bis +500C durchgeführt.
Die vorstehend aufgeführten Halogenierungsmittel können auch als Ketalisierungskatalysatoren dienen.
(C) Spaltung des Ketals; Stufe 4
20
Die Ketale der allgemeinen Formel I werden zu den entsprechenden Halogenmethylketonen der allgemeinen Formel II gespalten»
Die Ketalspaltung kann folgendermaßen durchgeführt werden: (a) Die Ketale der allgemeinen Formel I werden in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Wasser und einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Ester, L J
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' Amid, einer Carbonsäure oder einem Keton, oder deren Gemischen, gelöst.
(b) Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Katalysators, wie einer anorganischen <
säure, durchgeführt.
einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. einer Sulfon-
(c) Die Umsetzung wird 1 bis 30 Stunden bei Temperaturen von -20 bis +1000C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch nacheinander durchgeführt werden. Beispielsweise können das Halogenmethylketon und das Ketal der allgemeinen Formel I unmittelbar nach der vorstehend erwähnten Ketalisierung der Methylketone durch Halogenierung in einem einzigen Reaktionsgefäß hergestellt werden. Die anschließende Ketalspaltung liefert die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II. Die Ketalspaltung wird nach der Halogenierung der Ketale der allgemeinen Formel III durchgeführt. Bei aufeinanderfolgender Ketalisierung, Halogenierung
und Ketalspaltung werden die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II aus den Methylketonen der allgemeinen Formel IV gewöhnlich in Gesamtausbeuten von mehr als 95 % der Theorie erhalten. Die Ausbeute ist wesentlich höher als die unmittelbare Halogenierung, die nicht über das Ketal verläuft,
und die nur 10 bis 30 % der Theorie beträgt.
(D) Verfahrensprodukt und ihre Verwendung
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Die Verfahrensprodukte jeder Stufe können in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Umfallen oder Chromatographie. Zunächst werden nichtumgesetzte Ausgangsverbindungen, Reagentien, Nebenprodukte und Lösungsmittel in üblicher Weise abgetrennt, beispielsweise durch Extrahieren, Waschen, Konzentrieren und Trocknen. Bei der Behandlung der Ketale mit Säuren besteht natürlich die Gefahr ihrer Spaltung.
Die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II oder deren Ketale der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von l-0xadethia-3-cephem-il-carbonsäuren.
Beispielsweise können die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II entweder
(a) mit einem aromatischen heterocyclischen Thiol in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
(b) Wenn der Rest R eine Isopropyllden- oder Isopropenylgruppe darstellt, wird die Verbindung auf die vorstehend beschriebene Weise in ein Phosphoroyl- oder Phosphoranylidenderivat überführt.
(c) Die Produkte werden in Gegenwart einer Base erhitzt und es werden die entsprechenden l-Oxadethla-3-substituierten-thiomethyl-3-cephem-1l-carbonsäuren erhalten. Zur Herstellung be-
sonders wirksamer Antibiotika werden die Reste A, COB und Y in an sich bekannter Weise modifiziert.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. L -J
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Beispiel 1-1
(1) Eine Lösung von 214 mg c<-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidln-l-yl)-(y-isopropylidenessigsäurebenzylester in 5 ml wasserfreiem Methanol wird mit 203 mg Kupfer(II)-bromid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und mit Xthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 236 mg (100 % d. Th.) Of-£2ß-(2,2-Dlmethoxypropoxy)-3ßphenylacetamido-Ί-oxoazetldin-1-yl7-Ä-isopropylidenessigsäuremethy!ester erhalten.
IR : ν „3 3^70, 1790, 17*»0, i695 cm"1 max
NMR : 6CDC13 1.10s3H, 1.92s3H, 2.25s3H, :
3-28&2H, 3-57S2H, 5- 27+5-00ABq(l2Hz)-2H, 5.13d(5Hz)lH, 5.23dd(5;8Hz)lH, 6.22d(8Hz)lH, 7.2OsIOH.
(2) Eine Lösung von 213 mg CX-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-^-oxoazetidin-l-yD-Oi-isopropylidenessigsäurebenzyl- ester in 5 ml wasserfreiem Methanol wird mit 320 mg der Molekülverbindung aus Pyridln-hydrobromid und Brom versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 600C gerührt. Es werden (X-C2&- (2,2-Dlmethoxypropoxy)-3ß-phenylacetamido-i»-oxoazetidin-l-y5-vX-isopropylidenessigsäurebenzylester sowie Of-Z2ß-(2,2-Dlme thoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenyl acetamido-4-o xoazetidin-1-yl7-<x-isopropylldenessigsäurebenzylester erhalten.
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Beispiel 1-2
(1) Eine Lösung von 1,15 g (X-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-^-oxoazetidin-l-yU-or-isopropylidenessigsäurebenzyl ester in 22 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1,39 g Kupfer-(Il)-bromld und 1,5 ml Orthoameisensäuretriäthylester versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 60°C erwärmt und gerührt. Es wird der üt-Z2ß-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3ß-phenylacetamido-i-oxoazetidin-l-ylJ-CX-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Die Verbindung hat im Dünnschichtchromatogramm im System Benzol-Äthylacetat (1 : 1) einen Rf-Wert von 0,80. Es wird eine vorbeschichtete Kieselgelplatte verwendet.
Ferner wird als Nebenprodukt der <X-Z2ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3ß-pheny lace t amido-JJ-o xoazetidin-1-propylidenessigsäurebenzylester erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie unter den gleichen Bedingungen einen R--Wert von 0,90 besitzt.
Beispiell-3
Eine Lösung von 0,51I g (1 mMol) tf-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenyl acetamido-i-oxoazetidin-l-ylj-or-isopropylidenessigsäuredlphenylmethylester in 11 ml wasserfreiem Methanol wird mit 0,56 g (2,5 mMol) Kupfer(II)-bromid versetzt und 20 Minuten auf 10 bis 60°C erwärmt und gerührt. Es werden der or-£2ß-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamido-il-oxoazetidin-i-yl7-3-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester sowie der CX-/2ß-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3ß-phenylacetamido-
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* 4-oxoazetidin-l-yl7-o(-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.
Beispiel 1 - 4
Eine Lösung von 0,5** g (1 mMol) vX-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phe:iylacetamidoJ^-oxoazetidin-l-yU-PC-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 11 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 0,56 g (2,5 mMol) Kupfer(II)-bromid versetzt und 10 Minuten auf 40 bis 600C erwärmt und gerührt. Es werden der (y-£>ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-lyl7-(X-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester sowie der C-£2ß-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3ß-phenylacetamido-1»-oxoazetidinl-ylZ-W-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm an einer Kieselgelplatte mit dem System Benzol und Äthylacetat (2 : 1) 0,55). Es wird eine vorbeschichtete Kieselgelplatte verwendet.
Beispiel 1-5
Folgende Verbindungen können in gleicher Weise gemäß Belspiel 1-1 bis 1-4 hergestellt werden:
(1) (X-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-lyl)-C-isopropenylessigsäuremethylester wird mit Kupfer(II)-chlorid in wasserfreiem Äthanol 13 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird der (y-£2ß-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3ß-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-l-yl7-°f-isopropenylessigsäuremethylester erhalten.
(2) In ähnlicher Weise wird der K-(2ß-Acetonyloxy-3ß-
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benzyloxycarbonamldo-30<1-niethoxy-i}-oxoazetidin-l-yl)-Of-tri phenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Propylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ketalisiert. Es wird der {X-£2ß-(2,2-Propylendioxypropoxy)-3ß-benzyloxycarbonamido-^-methoxy-i-oxoazetidin-l-yiy-Of-triphenylph6sphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten.
(3) Der (X-Z2ß-Acetonyloxy-3ß-(0(-phenyl-0f-benzyloxycarbonylacetamido)-3iX-inethoxy-ii-oxoazetidin-l-yl7-or-diäthylphosphoroylessigsäurebenzylester wird mit Kupfer(II)-bromid in Propa- nol 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird der »Y-£2ß-
propaxy (2#2-Dipropoxyi9-3ß-(cx-phenyl-(y-benzyloxycarbonylacetamido)-
30f-methoxy-il-oxoazetidin-l-yl7-cx'-diäthylphosphoroylessigsäu-
rebenzylester erhalten. 15
Beispiel 2-1
(1) Eine Lösung von l8l mg tf-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-JJ-oxoazetidin-l-yD-Of-isopropylidenessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 0,2 ml Tetrahydrofuran und 1I ml tert.-Butanol wird mit 640 mg Kupfer(II)-bromid versetzt und 90 Minuten auf 75°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch DünnschichtChromatographie an Kieselgel aufgearbeitet. Es wird in 25prozentiger Ausbeute der CX-/2ß-(3-Bromacetonyloxy)-3ß-phenylacetamido-1<-oxoazetidin-
l-yly-O'-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten.
(2) Eine Lösung von 75 mg Of-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-'l-oxoazetidin-l-yD-iV-isopropylidenessigsäureben-
L· _1
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' zylester in 1 ml tert.-Butanol wird mit 1 Tropfen einer 25prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure sowie einer Lösung von 26 mg Brom in 0,32 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, sodann in Waseer gegossen und mit Xthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung an einer mit 5 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 13 mg (14,8 % d. Th.) (X-Z2ß-(3-Bromacetonyloxy)-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl7-Cy-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten.
(3) Eine Lösung von 139 mg (0,3 mMol) 0(-(2ß-Acetonyloxy-3ßphenylacetamido-Jj-oxoazetidin-l-yD-of-isopropylidenessigsäurebenzylester in 1,3 ml wasserfreiem tert.-Butanol und 0,2 ml wasserfreiem Dichloräthan wird mit 192 mg (0,6 mMol) der Molekülverbindung von Pyridiniumhydrobromid und Brom versetzt und 1 Stunde auf ^5 bis 500C erwärmt. Sodann werden weitere 91 mg (0,13 m-Mol) des Komplexes von Pyridiniumhydrobromid und Brom eingetragen, und das Gemisch wird 1 Stunde erwärmt. Nach dem Aufarbeiten durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel wird in 33prozentiger Ausbeute der (X-Z2ß-(3-Bromacetonyloxy)-
Sß-phenylacetamido-JJ-oxoazetidin-l-ylJ-iX-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Die gemäß (1) bis (3) hergestellten Produkte sind identisch und haben folgende Konstanten:
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IR : vCH013 3*»2O, 1780, 1730, l685 cm"1
NMR : 6CDC13 1.98s3H, 2.25s3", 3-62s2H, 3·68ε2Η, l».12s2H, 5.1 - 5.5nAH, 6.73d(7Hz)lH, ca.TΛ - 1OH.
Beispiel 2-2
(1) Eine Lösung von 89 mg (X-£2ß-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3ßphenylacetamido-il-oxoazetidin-l-y^-of-isopropylidenessissäurebenzylester in 3 ml Methanol wird mit 85 mg Kupfer(II)-bromid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgelplatten chromatographiert. Es werden 49 mg (47,6 % d. Th.) &-&&- (2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3S-phenylacetamldo-1l-oxoazetidin-l-yl7-(X-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Die Verbindung hat folgende Konstanten:
IR : vCHC13 3U0, 1780, 1720, I69O cm""1 max
NMR : 6CDC13 1.97s3H, 2.25s3H, 3-13s6H, 3-23s2H, 3.42+3-73ABq (l2Hz) 2H, 3.63S2H, 5-03+5-66ABq(12Hz)2H, 5-27d(5Hz)lH,
5.33dd(5;8Hz)lH, 6.23d(8Hz)iH, 7.33s5H, 7-4Os5H.
(2) Eine Lösung von 97 mg <X-/2ß-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3ßphenylacetamido-M-oxoazetidin-l-ylJ-iX-isopropylidenesslgsäurebenzylester in 2 ml wasserfreiem Methanol wird mit I1IO mg des Komplexes von Pyridiniumhydrobromid und Brom versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen,
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γ -ι
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (132 mg) wird an einer mit Ί,5 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit 15 % Äthylacetat enthaltendem Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
Es werden 56 mg (50,0 % d. Th.) CX-Z2ß-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamido-i4-oxoazetidin-l-yl_7-{X-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Das Produkt ist mit der gemäß (1) hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel2-3
Das gemäß Beispiel 1-2 (3) erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren weiter erhitzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann in 5prozentlge wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen, Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,62 g (IO6 % d. Th.) roher C*-Z!2ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3ßphenylacetamido-^-oxoazetidln-l-yiy-fX-isopropylidenessigsäure- benzylester erhalten.
HCl
iax J
NMR : 6CDC13 1.13t(7Hz)6H, 1.98s3H, 2.25s3», 3-2 - 3-7mlOH,
IR : ν 3 3'»2O, 1775, 1720, 168Ο cm x
5.O - 5-5mhU, 6.52d(8IIz)lH, ca. 7-4 - 1OH. 25
Beispiel 2-Ί
Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-3 wird unter Rühren weiter erhitzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsge- ,
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Γ Π
-29- 2733322
misch in 5prozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die erhaltenen unlöslichen Substanzen (Kupfer(I)-bromid) v/erden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert* Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der kristalline iX-£2ß-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetainido-il-oxoazetidin-lyl7-0f-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.
Beispiel 2-5
Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-1J wird unter Rühren weiter erhitzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Unlösliche Substanzen (Kupfer(I)-bromid) werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird in 64,6prozentiger Ausbeute der £y-£2ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamido-iJ-oxoazetidini-yl7-or-isopropylidenessig3äuredipheny lme thylester erhalten. CDCi
NMR : δ X3 i.O5t(7Hz)6H, 1.93s3H, 2.l8s3H, 3.0 - 3·8πι8Η, ZO'
3·57β21Ι, 5-2Od(JtHz)IH, 5*37dd(4;8IIs:)lIIl 6.32d(8Hz)lII, 6-95S1H, ca.7
Beispiel 2-6
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen können gemäß Beispiel 2-1 bis 2-5 hergestellt werden:
(1) Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-5 (1) wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird der o<-£2ß-(3-Chlor-2,2-
L -i
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diäthoxypropoxy) ^ß-phenoxyacetamldo-'J-oxoazetidin-l-yüJ'-Ctfisopropenylessigsäuremethylester erhalten.
(2) Eine Lösung des tf-£2ß-(2,2-Propylendioxypropoxy)-3ß-
benzy Io xycarbonylamino-3C/-met ho Xy-1J-oxoaze tidin-l-yl·?-Of-triphenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester in Dioxan wird mit Kupfer(II)-bromid 5 Stunden auf 60°C erwärmt. Es wird der W-£2ß-(3-Brom-2,2-propylendioxypropoxy)-3ßbenzy Io xy carbonyl amino- 3cv-metho xy-4 -oxoaze ti din-l-yl_7-iy-t ri- ^ phenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten.
(3) Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-5 (3) wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird der CV-£2ß-(3-Brom-2,2-dipropoxypropoxy) -3ß-(Ct-phenyl-0i'-benzyloxycarbonylacetamido) 3CX -me thoxy -h -oxoaze tidin-l-yl7 -CX-diä thy lphosphoroy less igsä ure benzyle3ter erhalten.
Beispiel 3-1 Eine Lösung von 12 mg tX-£2ß-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3ß-pheny lace tami do-1I-oxoaze tidin-l-yl7-Of-isopropy Ii dene ss igsäurebenzylester in 1 ml Aceton wird mit 0,2 ml Wasser und 1 Tropfen 60prozentige Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur sowie 30 Minuten bei 700C stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Xthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 9 mg eines Rückstandes
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• erhalten, der durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel aufgearbeitet wird. Es wird in 50prozentiger Ausbeute der öfß?ß-(3-Bromacetonyloxy >-3ß-phenylacetamido-1J-oxoazetldin-l-yl7-Of-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Das Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 2-1 hergestellten Produkt Identisch.
Beispiel 3-2
Eine Lösung von 1,62 g Ot-/2ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamido-i4-oxoazetidin-l-yl7-CY-isopropylidenessigsäurebenzylester in 50 ml Aceton wird mit 15 ml Wasser sowie 7 ml 30prozentiger Perchlorsäure versetzt und 4 Stunden und
bei 500C
40 Minuten/gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrawäßriger hiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger/Watriumbicarbonatlösung, wäßriger Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wer-
kristalliner den 1,26 g (93,6 % d. Th.) roher /X-(2ß-Bromacetonyloxy-3-phenylacetamido-i-oxoazetidin-l-yD-CK'-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 2-1 hergestellten Produkt.
Beispiel 3-3
(X'-/5ß-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy-3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl7-(X-isopropylldenessigsäurediphenylmethylester
wird mit Aceton, Wasser und 30prozentiger Perchlorsäure versetzt und 6 Stunden auf 500C erwärmt und gerührt. Danach wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Xthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natrium-L -I
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bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der cy-Z2ß-(3-Bromacetonyloxy)-3-phenylacetamido-^-oxoazetidin-l-yiy-Df-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester. Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 3-4 hergestellten Produkt.
Beispiel 3-4
Eine Lösung von 0,123 g (0,18 mMol) tf-£2ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl7-(X-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 3,6 ml Aceton wird mit 1,2 ml Wasser und 0,6 ml 30prozentiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 50°C gerührt. Sodann wird Aceton abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 0,95 g (85,2 % d. Th.) Of-£2ß-(3-Bromacetonyloxy) ^-phenylacetamido^-oxoazetidin-l-yU-iX-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten. IR : vaIC13 3*00, 1780, 1730, I69O cm"1
NMR ; 6CDC13 1.97S3H, 2.25s3H, 3-6OsAH, 4.02s2H, 5
5.3Odd(4;8Hz)lH, 6.72d(8Hz)lH, 6.97slH
Beispiel 3-5 Folgende Verbindungen werden gemäß Beispiel 3-1 bis 3-4 hergestellt:
(1) Q(-^2ß-(3-Chlor-2,2-diäthoxypropoxy)-3ß-phenoxyacetamido -4-0 xoazetidin-1-y 17 -(y-isopropeny Ie ssigsäureme thy lester
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wird mit Perchlorsäure in wasserhaltigem Aceton hydrolysiert. Es wird der iX-Z2ß-(3-Chloracetonyloxy)-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl7-3(-isopropenylessigsäuremethylester erhal-
ten.
5
(2) Eine Lösung von Of-Z2ß-(3-Brom-2l2-propylendioxypropoxy)-3ß-benzyloxycarbonylamino-3(X-niethoxy-1l-oxoazetidin-l-yl7 tf-triphenylphosphoranylidenessigsäure^^^-trichloräthylester in SOprozentlger Ameisensäure wird mit Toluolsulfonsäure 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wird der c*-Z2ß-(3-Bromacetonyloxy)-3ß-benzyloxycarbonylamino-3<^-niethoxy-il-oxoazetidin-l-yl7-(X-triphenylphosphoranylidenessigsäure-2,2l2-trichloräthylester erhalten.
(3) tf-£2ß-(3-Brom-2,2-dipropoxypropoxy)-3ß-(iX-phenyl-0(-benzy Io xycarbony lace tamido)-3iX-me thoxy -^-oxoaze tidin-1-y Il-(X-diäthylphosphoroylessigsäurebenzylester wird mit Perchlorsäure in wasserhaltigem Aceton hydrolysiert. Es wird der Of-/■2ß-(3-Bromacetonyloxy)-3ß-(0(-pnenyl-C(-benzyloxycarbonylacet-
Ό ami do)-3iX-me thoxy-il-oxoaze tidin-1-y l7-C<-diä thy lphosphoroylessigsäurebenzy!ester erhalten.
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Claims (1)

  1. VOSSI U S · VOSS I US HfLTL
    SIEBERTSTRASSE 4 · βΟΟΟ MÖNCHEN ββ ■ PHONE: (Οββ) 47 4O 78 ^ ^
    CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX β-ϋβ4β3 VORAT O
    u.Z.: M 298 (Vo/ko) 27· Juü 1977
    Case: F 3023 TW
    SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan
    " 4-Oxoazetidin-Derivate n
    Priorität: 28.7.1976, Japan, Nr. 90 69Ο/1976
    '^ Patentansprüche
    1. Ί-Oxoazetldin-Derivate der allgemeinen Formel I
    I R2O OB3
    A^J ^OCH0CCH0Z (I)
    </c=
    COB
    in der A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und R die Gru pe sC(CH3)2, C^J|2^ =pR4 oder<*°(0R >2 bedeutet, wobei
    ^H 3 3 ^1
    R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, die Reste OR und OR-^ einzeln oder zusammen eine Ketalgruppe bilden, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und Z ein Wasser-
    709885/0977 OWOWAL INdPeCFED
    stoff- oder Halogenaton bedeutet.
    2. Verbindungen nach Anspruch I1 wobei R einelsopropylldengruppe bedeutet.
    1 3» Verbindungen nach Anspruch I4 wobei R die Gruppe bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Triarylphosphoranylidengruppe bedeutet.
    5» Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Dialkyl· phosphoroylgruppe bedeutet.
    6t Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B eine oxygruppe bedeutet.
    7· Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.
    2 ~*i 8» Verbindungen nach Anspruch 1, wobei OR und OR-* Alkoxy- reste bedeuten.
    2 "5
    9· Verbindungen nach Anspruch 1, wobei OR und OR^ zusammen
    eine Alkylendloxygruppe bilden.
    10. <*-/2ß-(2f 2-Dimethoxypropoxy )-3ß-pheny lace tamido-4-oxoazetidin-l-yl7-(X-isopropylidenessigsäurebenzylester.
    709885/0977
    11. Cx-^2ß-(2,2-Dimethoxy-3-bronipropoxy)-3ß-phenylacetanildoiJ-oxoazetldln-l-y^-Of-lsopropylidenessigsäurebenzylester.
    12. Oc-/2ß-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3ß-phenylacetarnido-4-oxoazetidin-l-yl^-Or-isopropylidenessigsäurebenzylester.
    13. oc-£2ß-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamido-i| oxoazetidin-l-yl7-0(-isopropylidenessigsäurebenzylester.
    1Ί. 0t-Z5ß-(2,2-Dlmethoxy-3-brompropoxy)-3ß-phenylacetamidoil-oxoazetidln-l-yiy-CX-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester.
    15. a-/2ß-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yÜ-Of-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester.
    16. Of-£?ß-( 2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy) -3ß-phenyiacetamido !»-oxoazetldln-l-ylj-ci-isopropylldenessigsäurediphenylmsthyl-
    ester. 20
    17. Of-Z2ß-(2,2-Dläthoxypropoxy)-3ß-phenylacetamldo-1»-oxoazetidin-l-ynj-cx-lsopropylldenessigsSurediphenylmethylester.
    18. W-£2ß-( 2 f2-Dläthoxypropoxy)-3ß-phenoxy acetamido-!·^- oxoazetidln-l-ylJ-Cx-lsopropenylessigsäuremethylester.
    19. (<-Z2ß-(2,2-Propylendloxypropoxy)-3ß-benzyloxycarbonylamldo-Sol-methoxy-il-oxoazetldln-l-y^-w-triphenylphosphorany -
    709RRB/0977
    lide^ssigsäure-2,2,2-trIchloräthylester.
    20. oc-/2ß-(2#2-Dipropoxypropoxy)-3ß-(cx-phenyl-£X-ben2yloxycarbonylacetamldo)-30(-inethoxy-4-oxoazetidin-l-yl7-0f-diäthylphosphoroylessigsäurebenzylestert
    21. cx-Z2ß-(3-Chlor-2,2-diäthoxypropoxy)-3ß-phenoxyacetamldo-'l-oxoazetidin-l-ylJ-^-isopropenylessigsäuremethylester.
    22. cx-Z"2ß-(3-Brom-2,2-propylendioxypropoxy)-3ß-benzyloxycarbonylaπlino-3c<-methoxy-1^-oxoazetidin-l-yl·7-<tf-triphenylphosphoranylldenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester.
    23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge-15
    meinen Formel I-a
    ^0CH2CXCH2HaI
    (I-a)
    in der A, COB1 R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Hai ein Halogenatom ist und X ein Carbonylsauerstoff atom oder die Gruppe r2q or darstellt, wobei OR und OR die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel iv-a
    l OCH?CXCH3
    709885/0977
    In der A, COB4 R , X und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem elementaren Halogen, Kupfer(II)-halogenid, Quecksilber-(II)-halogenid, Molekülverbindungen von Phenyltrimethylammoniumhalogeniden und Halogenen, einem N-Halogenamid, einem N-Halogenimld, einem Ester einer unterhalogenlgen Säure oder
    einem Hypohalogenit zur Umsetzung bringt.
    24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen
    durchführt.
    25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daä man die Umsetzung in einem primären Alkohol, einem 1,2- oder
    1,3-Diol durchführt.
    15
    26» Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Kupfer(II)-bromid verwendet.
    27* Verfahren nach Anspruch 23* dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel eine Molekülverbindung von Pyridin-hydrobromid und Brom verwendet.
    709885/0977
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