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DE2726784A1 - 1,2-diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on, verfahren zur herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

1,2-diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on, verfahren zur herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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Publication number
DE2726784A1
DE2726784A1 DE19772726784 DE2726784A DE2726784A1 DE 2726784 A1 DE2726784 A1 DE 2726784A1 DE 19772726784 DE19772726784 DE 19772726784 DE 2726784 A DE2726784 A DE 2726784A DE 2726784 A1 DE2726784 A1 DE 2726784A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butenyl
methyl
diphenyl
pivaloiloxi
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772726784
Other languages
English (en)
Inventor
Leonida Dr Bruseghini
Silvano Dr Casadio
Laguna Juan Jose Dr Fortea
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Original Assignee
Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Investigacion Tecnica y Aplicada SA filed Critical Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Publication of DE2726784A1 publication Critical patent/DE2726784A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DR. 3EKG D1Pl-INU. SiAFF DIPL.-ING. SCHWAEE DK. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE Postfach 860245,8000 München 86
-4Γ-
Anwaltsakte: 28 116
1 h. JUN! 1977
Investlgaci&n Tecnlca y Aplicada, S.A. Barcelona-14 / Spanien
l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on, Verfahren zur Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft l,2-Diphenyl-4-(3-methyI-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on folgender Formel (I)i
die hierin auch als ITA-194 bezeichnet wird.
V/wi.
709852/0906
(D,
• (019) 911272 Maueitifchersu 45 - MXX) Manchen M) Banken:
MS27] Telegramme: BtyeriKhe Votinsbank Manchen 4S3100
9112 74 BERCSTAPFPATENT Manchen Hypo-Btnk Manchen JW0002624
MUlO TELEX: OS24MO BERGd Pastscheck München 65343-«»
Diese Verbindung hat entzündungshemmende und schnelllindernde Wirkung, wobei geschwürerzeugende Auswirkungen praktisch nicht festzustellen sind und die beobachtete Toxizität sehr gering ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on, bestehend aus der Reaktion von 1,2-Diphenyl-4-(3-methy1-2-buteny1)3,5-pyrazolidindion mit einer aktivierten Form der Pivalinsäure, wie z.B. Pivaloilchlorid, Pivaloilbromid, Pivaloilfluorid oder Pivalinsäureanhydrid.
Diese Reaktion ist in verschiedenen Lösungsmitteln durchführbar. Geeignet sind Lösungsmittel mit der Eigenschaft, Protonen zu akzeptieren, z.B. Triäthylamin oder Pyridin.
Ebenfalls als Lösungsmittel verwendbar ist eine Lösung, die eine Base in geeigneter Menge enthält, wie z.B. Natriumhydroxid. Auch Lösungsmittel, die keine Protonen aufnehmen, können verwendet werden; in diesem Falle muß eine geeignete Menge, z.B. eine stöchiometrische Menge eines Protonen-Akzeptors vorhanden sein.
Charakteristisch ist auch die Tatsache, daß die Reaktion in einem breiten Temperaturbereich durchführbar ist (von
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Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels)
Die neue Verbindung kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Beispiel 1
Herstellung von l/2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolidin-3-on.
308 ecm (2,55 Mol) Pivaloilchlorid werden langsam einer Lösung aus 8OO g (2,50 Mol) l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)3,5-pyrazolidindion in 2300 ecm wasserfreiem Chloroform und 300 ecm wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von 0° C zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung zwei Stunden lang unter Rückfluß gehalten und nach Abkühlen mit 2n HCl-Lösung, dann mit Wasser, wieder mit 2n HCl-Lösung, nochmals mit Wasser gewaschen, mit Na3SO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, so daß 932 g (92 %ige Ausbeute) einer weissen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 101 - 102° C (aus Äthanol umkristallisiert) erhalten wurden.
IR-Spektrum (KBr-Tablette) = kräftige Streifen bei 1775,
1682, 1648 und 1058 cm"1.
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3) = S Arylprotonen =7
NMR-Spektrum (CDCl3) = S Arylprotonen =7,12 (MuItiplett)
6 Olefinprotonen =5,13 (Triplett) ^ Methylen =2,97 (Duplett) O Isopren-Methylgruppen =1,68 0 Geminal-Methylgruppen = 1,12
% gefunden 2
74, 81
6, 89
6,
% berechnet 3
74, 93
6, 93
6,
Elementaranalyse
C U N
Dieses Herstellungsverfahren dient als Beispiel für die Zubereitung der enolisierten Verbindung mittels Reaktion von 1,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)3,5-pyrazolidindion mit einem Pivalinylhalogenid in Anwesenheit von Pyridin.
Biologische Untersuchungen
Zusammenstellung der verschiedenen Versuche, aus denen sich die starke antiinflammatorische Wirkung der Verbindung (I) und ihre fehlende geschwürerzeugende Aktivität ergibt.
Toleranz
Die LD5Q-Werte wurden nach der Methode von S.T. Lichtfield
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- «ar -
und F. Wilcoxon (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 96 (194 9) 99) bestimmt.
In der hier anschliessend aufgeführten Tabelle werden die LD50~Werte (bei Mäusen) für l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivaloiloxi-pyrazolin-3-on und andere Drogen mit anti-inflammatorischer Wirkung aufgeführt.
Behandlung Indikative LD50 mg/kg
intraperitoneal bei Mäusen
Phenylbutazon 360,0
Prenazon 4 28,0
Indomethazin 22,4
Ibuprofen 660,0
Naproxen 9 50,0
Acetylsalizylsäure 180,0
Ketoprofen 210,0
Aclofenac 710,0
1,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-
butenyl)5-pivaloiloxi-4-pyra-
zolin-3-on 3 8OO,O
Daraus ist zu erkennen, daß l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on eine geringe Toxi- zität aufweist.
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Entzündungshemmende Wirkung
Die anti-inflaminatorische Wirkung wurde bei Entzündungen an Ratten, hervorgerufen durch subplantare Einimpfung von 0,1 ml einer 2 %igen Carragenin-Suspension in Körperserum (Kochsalzlösung) (CA. Winter, E.A. Riesley und G.W. Ness: Proc.Soc. Exp. Biol.Med. 111 (1962) 544), bestimmt.
Der Entzündungsgrad wurde mit einem Quecksilber-Pletismometer vor und 6 Stunden nach der Verabreichung des Produkts ermittelt.
Die erfindungsgemäße Substanz wurde mit Phenylbutazon, für das eine anti-inflammatorische Wirkung von 100 festgesetzt wurde, verglichen. Die biologische Aktivität ist für die restlichen Drogen, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, von diesem Wert ausgehend quantitativ bestimmt worden. Die Produkte sind mit Tween 80 (zu 1 %) und mit Carboximethylzellulose (2 %ig) in Kochsalzlösung (10 ml/kg), 1/2 Stunde vor Verabreichung des Carragenins, oral zugeführt worden.
Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
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Behandlung Dosis mg/kg in Enzündungsheimende
Kochsalzlösung) Wirkung
Phenylbutaζon 1OO 100,0
Prenazon 100 86,7
Indomethaζ in 10 131,2
Ibuprophen 100 137,0
Naproxen 100 11O,4
ITA-194 100 101,7
Magenverträglichkeit
Die geschwürerzeugende Aktivität wurde an Ratten, die 7 Stunden nach Verabreichung des Produktes getötet wurden, durch Längenmessung der Geschwüre in mm ermittelt· Der geschwürerzeugendenAktivität des Phenylbutazone wurde der Standardwert von 100 zugeordnet.
In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse der Untersuchung der geschwürerzeugenden Aktivität für das hier zum Patent vorgestellte Produkt anderen bereits bekannten Werten gegenübergestellt.
Behandlung Dosis mg/kg
per ora 		Ge schwurer zeuge nde
Aktivität
Phenylbuta ζon 200 100,0
Prenazon 200 12,5
Indomethazin 20
709852/0906		 24,7
Ibuprophen 200
Naproxen 200
ITA-194 200
161,5 236,5
1,9
* 20 Tiere pro Produkt
Die hervorragende Magenverträglichkeit des neuen Produktes wird durch diese Ergebnisse bestätigt.
Schmerzstillende Wirkung, zentral und periphär
In den folgenden Tabellen werden die nach der Methode von Randall und Selitto erhaltenen Ergebnisse (L.0. Randall, J.J. Selitto, Arch. Indt. Pharmacodyn., 111 (1957) 409) für die schmerzstillende Aktivität, zentral und periphär, zusammengefaßt:
Behandlung Dosis mg/kg
per ora		 Schmerzstillende
Wirkung, zentral
Phenylbutazon 100 100,0
Prenazon 100 24,7
Indomethaz in 10 17,8
Ibuprophen 100 12,0
Naproxen 100 18,3
ITA-194 100 27,7
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Behandlung Dosis mg/kg
per ora
Phenylbutazon 100
Prenazon 100
Indomethazin 10
Ibuprophen 100
Naproxen 100
ITA-194 1OO
Schmerzstillende Wirkung, perlphär
100,0
124,0
68,1
24,8
58,3
148,9
Wie aus diesen Tabellen zu entnehmen ist, besitzt das 1,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on (auch ITA-194 genannt), eine gute schmerzstillende (analgetisehe) Wirkung, sowohl zentral als auch periphär.
Den verschiedenen biologischen Untersuchungen ist zu entnehmen, daß l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivalolloxi-4-pyrazolin-3-on, eine gute entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung sowie praktisch keinerlei Toxizität aufweist, und daß der magenschädigende Einfluß minimal und sogar geringer als bei Prenazon ist.
Das l,2-Diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on kann in Form von Spritzen, Kapseln, Kompretten (mit und ohne überzug), Sirup, Zäpfchen und in anderer, geeigneter Form verabreicht werden.
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Die den aktiven Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung wird zweckmässig mit einem oder mehreren organischen oder anorganischen Trägerstoffen in Mengen von 0,1 Mikrogramm bis zu 10 Gramm hergestellt. Zu den verwendbaren pharmazeutischen Trägerstoffen zählen z.B. Wasser, Gemische aus Wasser und wasserlösliche Lösungsmittel, z.B. Alkanole oder Aralkanole mit niedrigem Molekulargewicht, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Äthylzellulose, Carboximethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Avicel, Aerosil, Magnesiumstearat, Talkum, Pharmacoat und andere. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch andere nicht toxische Hilfsstoffe enthalten, z.B. Sprengmittel, Verdichter, Emulgiermittel, Schutzmittel, Netzmittel und andere mit spezifischen und gewünschten Wirkungen, z.B. Polyäthylenglykole 2OO, 300, 400 und 6OO, Carbowax 1000, 1500, 4000 und 10 000, Pufferstoffe wie z.B. Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumazetat, GIukonate und andere herkömmliche Mittel, so wie Sorbitan Monolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxiäthylen - Sorbitan - Monopalmitat, Natrium-Dioctylsulfosuccinat, Monothioglycerol, Thiosorbitol, Athylendiamintetraessigsäure und ähnliche. Die Dosis des pharmazeutisch aktiven Stoffes darf pro Verabreichungseinheit zwischen 50 und 5OO mg schwanken.
Als Darstellung geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen,
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die den Wirkstoff enthalten, sollen folgende Beispiele aufgeführt sein:
A. Kompre tten;
Beispiel 2: durch direkte Pressung mit konkaven Stempeln von 9 mm Durchmesser hergestellt.
Aktiver Wirkstoff Aerosil (R) 200 Magnesiumstearat Avicel (R) PH 101
ausreichend für
10 - 40 mg 2,5 mg 2,5 mg
200 mg
Beispiel 3 Beispiel 4:
durch direkte Pressung mit glatten Stempeln von 13 mm Durchmesser hergestellt.
Aktiver Wirkstoff Aerosil (R) 200 Magnesiumstearat Talkum
Avicel (R) PH 101,
ausreichend für
250 mg
5 mg
5 mg
45 mg
5OO mg
durch direkte Pressung mit glatten Stempeln von 11 mm Durchmesser hergestellt
Beispiel 5:
Zur Herstellung von Kompretten von 125 mg wird die Hälfte der Formel B eingesetzt.
durch direkte Pressung mit länglichen Stempeln von 21/7 mm hergestellt.
Aktiver Wirkstoff Aerosil (R) 2OO
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4OO mg 15 mg
Magnesiumstearat Talkum
Avice1 (R) PH
ausreichend für
15 mg 40 mg
mg
Beispiel 6:
durch direkte Pressung mit zylindrischen Stempeln von 12 mm Durchmesser hergestellt,
B. Kapseln
Zur Herstellung von Kompretten von 200 mg wird die Hälfte der Formel D eingesetzt.
Beispiel 7:
Hartgelatine-Kapseln Nr. 1; Aktiver Wirkstoff Aerosol (R) 2OO Magne si ums tearat
Avicel (R) PH
ausreichend für
- 40 mg 3 mg 3 mg
2OO mg
Beispiel 8:
Ha r tge la t ine - Kaps e In Nr. Aktiver Wirkstoff Aerosil (R) Magne siumstearat
0:
Avicel (R)
PH 101, ausreichend
für
mg 6 mg 6 mg
4OO mg
Für 125 mg aktiven Wirkstoffs wird die Hälfte des Formeleinsatzes der Kapseln Nr. 1 genommen.
Beispiel 9:
Hartgelatine-Kapseln Nr. OO Aktiver Wirkstoff 4OO mg Aerosil (R) 2OO 2 mg Eincopress, ausreichend für 6OO mg
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- Iff -
Für 200 mg aktiven Wirkstoffes wird die Hälfte des Formeleinsatzes und der Kapseln Nr. 0 genommen.
C. Zäpfchen
Beispiel 10: Aktiver Wirkstoff 10 - 40 mg
Massa Stearinum B (R)
ausreichend für 20OO mg
Beispiel 11: Aktiver Wirkstoff 12 5 - 200 mg
Massa Stearinum B (R)
ausreichend für 22 50 mg
Beispiel 12: Aktiver Wirkstoff 2 50 - 400 mg
Massa Stearinum B (R)
ausreichend für 2300 mg
Therapeutische Anwendung
Rheumatismus, rheumatisches Fieber, symptomatische Behandlung der Grippe, Hypertemie, Arthritis, rheumatische Arthritis, Spondylarthritis, Spondylarthrose, Gicht, chronische Gicht, chronische gichtähnliche Arthritis, intermittierende Gicht, akutes und chronisches Gelenkrheuma, Polyarthritis, akute Entzündungsausbrüche bei chronischem Rheuma, rheumatische Muskelentzündungen, Schiefhals, Hexenschuß, Neuritis, Neuralgie, Ischias, Migräne, Arthrose, Bursitis, Tenosynovitis, allgemeine rheumatische Leiden, Bechterew-Krankheit, Bronchitis, Pleuraentzündung, postoperative Entzündungen, Zervikal-Arthrose, Ankylopoietische
709852/0906
Spondylarthritis, Per!arthritis des Schulterblatts und des Oberarmknochens.
Therapeutische Dosis
3 -5 χ täglich 100 - 5OO mg.
709852/0906

Claims (7)

P a tentansprüche
1. 1,2-Dipheny1-4-(3-methyl-2-butenyl)5-pivaloiloxy-4-pirazolin-3-on folgender Formel (I):
(D
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2-Dipheny1-4-(3-methyl-2-butenyl)3,5-pyrazolidindion mit einer aktivierten Form der Pivalinsäure in einem Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e kennzeich net, daß die Reaktion zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
709852/0906
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Protonen-Akzeptor verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eine Lösung verwendet wird, die eine geeignete Menge einer Base enthält.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine geeignete Menge eines Protonen-Akzeptors enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und Zusatzstoffe.
7U9852/0906
DE19772726784 1976-06-28 1977-06-14 1,2-diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on, verfahren zur herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen Withdrawn DE2726784A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES449316A ES449316A1 (es) 1976-06-28 1976-06-28 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados hete- rociclicos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
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DE19772726784 Withdrawn DE2726784A1 (de) 1976-06-28 1977-06-14 1,2-diphenyl-4-(3-methyl-2-butenyl) 5-pivaloiloxi-4-pyrazolin-3-on, verfahren zur herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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ES (1) ES449316A1 (de)
FR (1) FR2356641A1 (de)
GB (1) GB1537979A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

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ES449316A1 (es) 1977-11-16
FR2356641A1 (fr) 1978-01-27
GB1537979A (en) 1979-01-10

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