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DE2726200A1 - Verfahren zur herstellung von n-methylpiperidin-2-carbonsaeure-2,6- xylidid-hydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-methylpiperidin-2-carbonsaeure-2,6- xylidid-hydrochlorid

Info

Publication number
DE2726200A1
DE2726200A1 DE19772726200 DE2726200A DE2726200A1 DE 2726200 A1 DE2726200 A1 DE 2726200A1 DE 19772726200 DE19772726200 DE 19772726200 DE 2726200 A DE2726200 A DE 2726200A DE 2726200 A1 DE2726200 A1 DE 2726200A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
methylpiperidine
xylidide
parts
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772726200
Other languages
English (en)
Inventor
Bror Goesta Pettersson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saab Bofors AB
Original Assignee
Bofors AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bofors AB filed Critical Bofors AB
Publication of DE2726200A1 publication Critical patent/DE2726200A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

AB Bofors, 690 20 Bofors, Schweden
Verfahren zur Herstellung von N-Methylpiperidin-2-carbonsSure-2,6-xylidid-Hydrochlorid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylpiperidin-2-carbon5Sure-2, 6-xylidid-Hydrochlorid mit der in den Anbrüchen angegebenen Formel.
Diese Verbindung kann erfindungsgemäß erhalten werden, indem man den Pyridinring des Picolinsäure^, 6-xylidids mit der in den Ansprüchen angegebenen Formel in Gegenwart von Salzsäure hydriert und das erhaltene PiperidincarbonsSurexylidid mit Formaldehyd in Gegenwart von Katalysatoren reduktiv methyliert.
Vorteilhafte Ausgestaltungen des Verfahrens der Erfindung
709881/0721
BANK: DRESDNER BANK, HAMBURQ1 4 030 446 (BLZ 200 800 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147907-200 ■ TELEGRAMM: SPECHTZIES
ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen.
N-Methylpiperidin-2-carbonsSure-2,6-xylidid ist aus den schwedischen Patent-schriften 164 063 und 189 097 als Lokalan^sthetikum bekannt. Für die bisher bekanntgewordenen Herstellungsverfahren für diese Verbindung sind Chemikalien erforderlich gewesen, die unter dem Gesichtspunkt der Umweltverschmutzung wenig geeignet sind, z.B. das toxische Dimethylsulfat als Methylierungsmittel. ErfindungsgemSß kann das Dimethylsulfat durch den weniger gefMhrlichen Formaldehyd ersetzt werden. Weiterhin kann das Verfahren ohne die Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt werden, wodurch ein einfacheres Verfahren erhalten wird, das darüberhinaus noch höhere Ausbeuten ergibt. In diesem Zusammenhang ist es wesentlich, daß bei der Reaktion so wenig Wasser wie möglich zugegen ist. Das eingesetzte Formaldehyd kann daher in geeigneter Weise in Form von Paraformaldehyd eingesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, Formalin einzusetzen; hierbei werden jedoch niedrigere Ausbeuten erhalten. Das zugesetzte und das während der Reaktion gebildete Wasser kann in geeigneter Weise mittels azeotroper Destillation entfernt werden, für die z.B. Toluol oder Ethanol als Hilfsdestillationsmittel verwendbar ist. Als Lösungsmittel für die Reaktion sind Ethanol oder Methanol geeignet.
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- .ar -
Das Verfahren der Erfindung wird im folgenden anhand der Ausführungsbeispiele nSher erläutert.
Beispiel 1
In einen mit einem Rührer ausgerüsteten Autoklaven gibt man 68 Gewichtsteile Picolinsäure^, 6-xylidid sowie 275 Gewichtsteile 99 %-iges Ethanol und 31 Gewichtsteile 36 %-iger Salzsäure. Als Katalysator verwendet man 1 Gewichtsteil 3 % Platin enthaltenden Kohlenstoff. Die Hydrierung wird bei einem Wasserstoffdruck von IO Atmosphären und einer Temperatur von 9O-lOO°C durchgeführt. Nach einer Reaktionszeit von etwa zwei Stunden ist die Hydrierung abgeschlossen.
Ohne den eingesetzten Hydrierungskatalysator (Platin auf Kohlenstoff) abzufiltrieren. gibt man 3 GewichtPteile eines Methylierungskatalysators, der aus Kohlenstoff mit 5 % Palladium besteht, hinzu. Dieser Katalysator sollte in 40 Gewichtsteilen Ethanol suspendiert sein. Weiterhin gibt man lO Gewichtsteile Paraformaldehyd hinzu. Die Methylierung findet bei einem Wasserstoffdruck von lO Atmosphären und einer Temperatur von lOO-llO°C statt. Nach einer Reaktionszeit von 5-6 Stunden ist die Methylierung abgeschlossen.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 7O°C filtriert man die Katalysatoren ab und fügt 110 Gewichtst3ile
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Toluol hinzu. Das Gemisch wird anschließend azeotrop destilliert. Wenn 300-^50 GewichtsteiLe abdestilLiert sind, hat man etwa 6 % Wasser (berechnet auf zugesetztes Ethanol) entfernt.
Nach der azeotropen DestiLLation wird die ethanolische Lösung auf etwa O C abgekühlt, um das gewünschte Produkt N-Methylpiperidin-2-carbonsäure-2, 6-xylidid-Hydrochlorid 'U erhalten. Dies wird abfiltriert und anschließend mit Aceton gewaschen sowie bei lOO C getrocknet. Man erhält GewichtsteiLe oder 92 %, berechnet auf das eingesetzte PicolinsSurexylidid. Das Produkt wird in einer sehr reinen Form erhalten und weist einen Schmelzpunkt von 262-64 C auf.
Alternativ kann der Hydrierungskatalysator abfiLtriert werden, bevor man den Methylierungskatalysator zufügt. Hierdurch wird jedoch weder die Ausbeute noch die Reinheit des erhaltenen Produktes beeinflußt.
Beispiel ?
Die Hydrierung und die Methylierung wird wie in Beispiel 1 durchgeführt Statt das gebildete Wasser mittels azeotroper Destillation abzudestillieren neutralisiert man jedoch nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxid und stellt einen pH-Wert von 11 ein. Nach weiterem Abkühlen filtriert man das gebildete N-Methylpiperidin-2-carbonsSure-2,6-xylidid. dasman nach dem Waschen mit Wasser im
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-A -
Vakuum bei 50 C trocknet. Die Ausbeute beträgt dann 65 Gewichtsteile oder 88 %, berechnet auf eingesetztes Picolinsäurexylidid. Die erhaltene Base weist eine gute Reinheit auf und schmilzt bei 15O-152°C.
Um das gewünschte Hydrochlorid zu erhalten. Löst man ein Gewichtsteil der Base in 4 Gewichtsteilen 99 %-igem Ethanol. In diese Ethanoliösung leitet man anschließend SalzsSuregas ein, bis man einen pH-Wert von 4 erhält. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches filtriert man das kristallisierte Produkt ab, das man anschließend mit Ethanol wäscht und schließlich bei lOO C trocknet. Das N-Methylpiperidin-2-carbonsäure~2, 6-xylidid-Hydrochlorid weist eine gute Reinheit auf und schmilzt bei 262-264 C.
Beispiel 3
Man führt die Hydrierung wie in Beispiel 1 durch, isoliert jedoch da β Hydrierungsprodukt durch Abkühlen aus der EthanoLlösung, wobei das Piperidin-2-carbons?iure-2, 6-xylidid-Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 95 %, berechnet auf eingesetztes PicolinsSurexyLidid. Das Produkt schmilzt bei 264-265°C.
Das erhaltene Hydrierungsprodukt wird prinzipiell in der gLeichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben methyliert.
709881/0721 "'"6
iedoch mit dem Unterschied, daß man zu 80 Gewichtsteilen de-? Piperidin-2-carbon3Sure-2, 6-xylidid-Hydrochlorid 27 Gewichtsteile 35 %-iges Formalin gibt. Nach azeotroper Destillation in der oben erläuterten Weise unter Verwendung von Toluol sind annähernd 6 % Wasser abdestilliert worden. E" kristallisieren 76 GewichtsteiLe N-Methylpiperidin-2-carbonsäure-2,6-xylidid-Hydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 90 96. und das Produkt schmilzt bei 262-264°C.
Be is pie1. 4
Auch gemäß diesem Beispiel kann die Hydrierung und Methylierung wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt werden. Ein Unterschied besteht jedoch darin, daß das Paraformal dehyd durch 27 Gewicht steile 37 %-igen Formalins ersetzt wird. In diesem Falle kann bei der azeotropen DestiLLation etwa lO % V7a ι jer abdesti Liiert werden.
Aus der nach der azeotropen Desti Llation erhaltenen ethanolischen Lösung wird beim Abkühlen auf 0 C ein kristallisiertes Produkt erhalten, das abfiltriert und in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise gewaschen wird. In diesem Falle erhMlt man N-Methylpiperidin-2-carbonsäure-2,6-xylidid-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 54 % oder zu 46 Gewichtsteilen. Durch weitere Destination des Ethanols aus der Mutterlauge erhält man eine zweite Fraktion kristallisiertes Produkt. Die Ausbeute beträgt dann etwa
70S881/0721 ,
- y-
27 % oder 2? Gewichtsteile, und die dabei erhielte Gesairt ausbeute betrMgt ^9 Gewicht-»teile oder 81. %. Da-» Produkt wird bei lOO°C getrocknet und schmiLzt bei 262-264°C.
Beiipiel 5
Dieses Beispiel wird in der in Beispiel I beschriebenen Weise durchgeführt, wobei man -jedoch für die azeotrope Destillation Ethanol anstelle des ToluoLs als HiL^sdestiLlationimittel verwendet.
Nach dem Abfiltrieren der Katalysatoren und Zugabe von GewichtsteiLen 99 %-igen Ethanol.s rowie nach dem Abde^tillieren von 300 Gewichtsteilen Ethanol, wodurch etwa 5 % bei der azeotropen Destination entfernt wurde, wird
die Ethanol lösung gekühlt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen bei lOO C erhSLt man 78 Gewichtsteile N-Methylpiperidin-2-carbons?5ure-2, ^-xylidid-Hydrochlorid. Die-3 entspricht einer Ausbeute von 92 %, berechnet auf eingesetztem Picolin3Surexylidid. Das erhaltene Produkt weist eine gute Reinheit und einen Schmelzpunkt von 262- 264°C auf.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von N-Methylpiperidin-2-carbonsäure-2,6-xylidid-Hydrochlorid der Formel
    CH-
    O H Il I _ C ._ M
    H CH,
    Cl-
    dadurch qekennzeichnet, daß man den Pyridinrinq des Pico' injure-?, 6-xylidids der Formel
    O
    U
    C
    Il I U
    in Gegenwart von Salzsäure hydriert und das erhaltene Piperidincarbonsäurexy1idid mit Formaldehyd in Gegenwart von Katalysatoren reduktiv methyliert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl man den Formaldehyd in Form von Paraformaldehyd einsetzt.
    709881/0721
    ORIGINAL INSPECTED
    j 272620Q
    ?. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man den Formaldehyd in Form von Forma Lin ein-.etzt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche l-"5. dadurch gekennzeichnet, daß da- Wa—er aus den Pe<?ktionsgenisch durch azeotrope DestiLLation entfernt wird.
    5. Verfahren nach An ;r>ruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die azeotrope Destillation mit HiI^e von ToLuo durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet daß man die azeotrope Destillation mit HiLfe von Ethanol durchführt.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6. dadurch cekennzeichnet. daß man die Hydrierung und Methylierung in einer Stufe ohne Isolierung von Zwischenprodukten aufführt.
    8. Verfahren nach einem der An -prüche 1-7, dadurch Gekennzeichnet, daß man di*> Hydrierung und Methy) ierung in Ethanol lösung durchführt.
    9. Verfahren nach Anspruch b, dadurch gekennzeichnet, daß man der Ethanol Lösung ein Äquivalent SaLz^Sure zusetzt.
    708881/0721 ...io
    27?620Q
    ΙΟ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9. dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylierung bei einer Temperatur zwischen 75 und 120 C durchführt.
    7 0 S 8 B1/0721
DE19772726200 1976-06-22 1977-06-10 Verfahren zur herstellung von n-methylpiperidin-2-carbonsaeure-2,6- xylidid-hydrochlorid Withdrawn DE2726200A1 (de)

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