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DE2720926C2 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE2720926C2
DE2720926C2 DE2720926A DE2720926A DE2720926C2 DE 2720926 C2 DE2720926 C2 DE 2720926C2 DE 2720926 A DE2720926 A DE 2720926A DE 2720926 A DE2720926 A DE 2720926A DE 2720926 C2 DE2720926 C2 DE 2720926C2
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DE
Germany
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substituted
carbon atoms
salts
alkyl
carbamic acid
Prior art date
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Application number
DE2720926A
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English (en)
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DE2720926A1 (de
Inventor
Karl Dr. 6000 Frankfurt Geisen
Volker Dripl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Hitzel
Werner Dr. 6238 Hofheim Pfaff
Rudi Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Priority to EG293/78A priority patent/EG13856A/xx
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Priority to AT0335478A priority patent/AT366366B/de
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der Formel X CO—NH- CH2-CH2-<f>— SO2NH—CO-NH — R
OR1
25
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bereisten:
R1 Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen <m Alkylteil,
X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogen,
R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkytalkyl oder Cycloalkenyl mit jeweils insgesamt 5 bis 9 C-Atomen.
Verbindungen in denen X Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, sind besonders bevorzug' Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Behandlung des Diabetes.
Die Verfahren zur HersteL'ung der Sulfonylharnstoffe sind dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
X CO-NH-CH2-CH2-
30 OR1
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R-NH2 oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
CO-NH-CH2-CH2- -SO2NH2
OR1
oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, b) Carbaminsäureester^ Thiolcarbaminsäureeslern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, oder c)
entsprechend substituierte Benzolsulfony I-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffälher, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine spaltet, oder in
CO-NH-CH2-CH2-
OR1
substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffcn das stoffe oxidiert, oder
Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt, oder v, c) in Bcnzolsulfonylharnstoffe der Formel
d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfcnylharn-
H2N-CH2CH2-
-SO2NH-CO-NH-R
den Rest
OK'
einführt, oder
entsprechend substituierte Hcnzolsulionyihnlogeni· dc mil R-subsiiiuicrtcn Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substilu icrtc Henzolsulfinsätire-halogenide oder, in (iegenwart von sauren Kondensationsmittcln. auch einsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Λlkiilisiilzc.mil R-NII-O)-NII-OH iiihhm/i
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkohol· komponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N — R-substauienen Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens a) in Frage kommenden Benzolsulfonylhamstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzoisulfonylharnstoffen kann man auch Benzoisulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bisbenzolsulfonylhamstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-BenzoIsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit R-substituierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solciie oberhalb 1000C erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R-substituiert<*n Harnstoffen auszugehen oder von solchen R-substituierien Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit
40
CO-NH-CHj-CH2-
OR1
in 4-StelIung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Cyclohexylharnitoff, die entsprechenden N'-Acetyl, N'-Nitru, N'-Cyclohexyl, N',N'-Diph<;-nyl-(wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Briickengiied wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, N'.N'-Dicyclohexylharnstoffe sowie Cyclohexyl-carbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen, die anstelle des Cyclohexyl einen anderen irr, Bereich der Definition für R liegenden Substituenten tragen.
Die Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg gespalten werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppicrung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in an sich bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung vcn Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Die Oxidation von Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit Oxidationsmitteln wie Permanganat oder Wasserstoffperoxid.
Die Einführung des Acylrestes in Benzolsulfonylharnstoffe gemäß Verfahren e) erfolgt zweckmäßig mit Hilfe eines reaktiven Derivates einer Säure der Formel
Als Derivate kommen beispielsweise Halogenide oder gemischte Anhydride in Betracht.
A!a Sulfonyl- bzw. Sulfinylhalogenide welche gemäß Verfahren f) eingesetzt werden können, eignen sich insbesondere die Chloride. Als saures Kondensationsmittel kann man beispielsweise Thionylchlorid oder Polyphosphorsäure einsetzen.
Die Ausführungsformen der Verfahren gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwiergkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderpn der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Verfahren in physiologisch unbedenkliche Salze überführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Basen, Carbonaten oder Aminen. Die erfindungsgemäßin Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.
Γ/ie blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen, mit einem Autoanalyzer oder nach der Hexokinasemethode über eine längere Zeildnucr ermittelt.
Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acylres; einen 2-Methoxy-nicotinsäurerest haben, sind in der DE-CS ?4 19 198 h?schrieben worden.
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen (I. und 2. sind in der HF-OS 74 IQ IQR
beschrieben) wurden in Dosierungen von 10 mg/kg Zeitdauer ermittelt. Dk hierbei gemessene Blui/ucker-Kanmehen oral verabreicht und <'\c Hlut/uckerwerte Senkung ist in der Tabelle in % nach ... Stunden wurden mit einem Aiitoanaly/er liber eine lungere angegeben.
Verbindungen NH CII. C! O- NH K H Int/
CO
χ-Λ·- 		I ■r r
OK' 1
χ ic S! j:
II, -." ''> NM - C
K
I. Il
2. 5-CI
-CII,
CH,
3. 5-CI -C1H7
4. 5-CI f 1.1
V 4 I I <J
5. 5-CI -CMl11
-CH, -CH, -CM,
uckcHcnt.iing in ' im Kjnint-Iieri tuch Ver.ibrck ηιιημ mn ".; nig/Kp Veriiutu
2-1 48
.17 1} .15 Id
2h 25 1·) 26 4(1
16 LI 18
28 21 41
44 55 45
6. 5-CI
5-CI — C,H„
-CH, C7Ii, 9 30 43 8
37 38 39 34
S. 0-(..Ii,
28 36 40 25
CH-
34 39 54 12
10. 5-Π -C4H,
40 48 52 54
5 -Br
-C1H9
12. H
13. H
14. H
15. 6-CH3
Es war überraschend, daß die Verbindungen 3 bis 6 eine so starke blutzuckersenkende Wirkung zeigen, denn es ist beschrieben worden, daß Sulfonylmethylharnstoffe an Kaninchen keine Blutzuckersenkung bewirken (Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Oral wirksame Antidiabetika, Bd. XX IX, S. 6, Springer Verlag, 1971). Ferner ist in der DE-OS 24 13 514 beschneben worden, daß N-AcylaminoalkylbenzoIsuIfonyl-N'-methylharnstoffe in dem vorstehend beschriebenen Versuchsmodell keine blutzuckersenkende Wirkung zeigen.
26 36 29 28 2
57 61 60 55 23
32 30 39 21 13
15 37 42 21
40 49 44
Es war auch überraschend, daß die Verbindungen 7 und 8 eine Blutzuckersenkung bewirken, die in der gleichen Größenordnung liegt wie diejenige, welche nach Verabreichung der Verbindungen 1 bzw. 2 beobachtet wurde, denn es ist bekannt, daß gut wirksame Verbindungen als Substituenten R einen Alkylrest von 3 und mehr Kohlenstoffatomen aufweisen (vgl. das oben erwähnte Handbuch).
Die übrigen Verbindungen der Tabelle zeigen eine wesentlich stärkere blutzuckersenkende Wirkung als die Verbindungen 1 und 2 der DE-OS 24 19 198.
230267/177
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen ßenzolsulfonylharnsioffc sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, applizierl werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Aii.ali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Vcrfahrcnscrzcugnisscn die üblichen Träger- und liilfsstoffc wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiunisteanil enthalten.
Fun Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette, eine Kapsel oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmäßig in eine geeignet dosierte form gebracht. Äis Dosis im dabei eine Miitm· Lu wäiiici'i, uic ucc' Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetka. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyl-äthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können.
Beispiel 1
N-[4-(2-(2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-
harnstoff
6,1 g 4-(2-(2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 168-169°C, hergestellt aus 4-{2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und 2-Butoxy-5-chlor-nicotinsäurechlorid) werden in 70 ml Aceton und 7,5 ml 2 η Natronlauge gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0°C tropft man 1,9 g Cyclohexylisocyanat in 5 ml Aceton zu. Man rührt I Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach verdünnt man mit Wasser auf das doppelte Volumen, filtriert und säuert die Lösung mit verdünnter Essigsäure an. Der Niederschlag wird aus verdünnter Ammoniak-Lösung mit verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Methanol umkristallisierl. Der so erhaltene N-[4-(2-(2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl)bcnzolsuifonyl}N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 154 - 155 C.
In analoger Weise erhält man den
N-{4-(2-(2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl)-benzoIsulfonyI]-N'-meihyI-harnstoff
vom Schmp. 185- 186° C (aus Methanol)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-(5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido)-äthyl)-bcniOlsiilfonatiii(l (Schmp. 170- 17 TC) den
N-[4-(2-(5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamiclo)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methyl harnstoff vom Schmp. 181 - 183 C (aus Äthanol)
N-[4-(2-(5-Chlor-2-penlyloxy-nicotinamiclo)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-propylharnstoff vom Schmp. 150 - 15 Γ C (aus Methanol-Dioxan)
N-[4-(2-{5-chlor-2-pentyloxy-nicotinaniido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-äthylharnstoff vom Schmp. 112-114"C (aus Äthanol)
N-[4-(2-(5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido) äthyl) benzolsulfonyl]
N'-(4-methylcycliihexyl) harnstoff vom Schmp. 155-156°C
N-[4-(2-(5-Chlor-2-penlyloxy-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-butylharnstoff vom Schmp. 141 - I43°C
(aus Äthanol)
N-[4-(2-(5-Chlor-2-pcntyloxy-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonylj
N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 134 - 136"C(aus Äthanol)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-{2-propoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 168-169° C) den
N-[4-(2-(2-Propoxy-nicolinamido)-äthylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 151 - 152°C (aus Methanol) N-[4-(2-<2-Propoxy-nicotinamido)-äthyl)-bcnzolsulfonyl] N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 200-20I0C
(aus Methanol-Dimethylformamid/
In analoger Weise erhält man aus4-(2-(5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 206-207° C) den
N-[4-(2-(5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido)-äthyO-benzolsulfonylJN'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 156 - 157° C (aus Methanol)
N-[4-(2-(5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-mcthyl-harnsloff vom Schmp. 190- 19TC
(aus Methanol-Dimethylformamid)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-<2-Butoxy-nicotinamido)-äthy])-benzolsulfonamid vom Schmp. 15l-152°Cden
N-[4-(2-(2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-methyl-harnstoff vom Schmp. 191 - 192° C (aus Methanol)
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-{5-Chlor-2-octyloxy-nicolinamido)-äthy!)-benzolsulfonamid vom Schmp. 124-125° C den
N-[4-(2-{5-Cnior-2-ociyioxy-r.icotinamido)-äthyl)-benzoIsuIfonyl]-N'-melhyl-harnsloff
vom .Schmp. 151 - I 52''C(;ius Äthanol)
In analoger Weise erhält man
aus der 2(4-Methoxy-phenoxy) nicotinsäure vom Si hmp. 179- 180" C
über das 4 (2(2( I Meihoxy-phenoxyJ-nicotinamiiio)-älhyl)ben/olsulfonai.iid vom Schnip. 135 — I 37 C ilen N [4 (2 ^-(i-Meilioxy-phenoxv^nicotinamidoJ-äihylben/.olsulionylj-N' p+-niethyl-eyelohexyl)-harnsloff vom Schmp. 162 - 164 C (bus Isopropanol) aus der 2-Cydohexyloxy-nicotinsäure (Schmp. 57 58"C) durch Chlorierung die 5-Chlor-2-cydohi;\yloxy-nieotinsäure vom Schmp. b5-b7C und aus dieser über das 4 (2(5C'hlor-2-cyclohexyloxy-nicotinamiilo)· athyl)ben/olsulfonamid vom Schmp. 159- IbI ("den N [4-(2(5-Chlcr-2cyclohexyloxynie<>tinamido)-äihyl)· bcn/olsulfonylJ-N'-meihyl-harnstoff vom Schmp. 186- l88"C(au.sMethain>l-Dioxaii) aus 2-Benzyloxynicotinsätire vo'n Schmp. 104- I Ob C
UIiWl Uin *τ■^£-^£-lJl,ιι/yιv^)'-ιιι^,wιMluιιιιtJlJ/-ιIllιvι/-ι^^.ιι/»M■
sulfonamid vom Schnip. I f>7 — 168'1C ilen N [4-(2-(2-Bcn/yloxy-nicotinainido)-äth>I)-be.n/olMilfonyl]-N'-(4-niethyl-cydohexyl)-harnsU> ff vom Schmp.
154 - I 56C (aus Äthanol)
aus der 5-Brom-2-butoxy nicotinsäure (Schmp.
HO-IIl0C) über das 4 (2-(5-l3roin-2 butoxy-nicolin
amido)-äthyl)-ben/olsulfonamid vom Schmp.
176 -I 78- C den
N [v(2 (5-13rom-2butoxy-nicotinamiilo)-athvl)bcn/olsulfoinl|-N'-j'-eyclohexenyl-harnstoff vom Schmp.
I W-14PC(aus Aceton)
aus der 2-Cyclohex>loxy-b-melhvl-nicotinsaure vom Schmp. 9h - 98" C über das
4 (2-{2 Cyclohexyloxy-ö-methyl-nicminamiilo)-athyI)-beiuolsulfonamid vom Schmp. 170- 172 C den
N [4 (2 (2-Cyclohexyloxy b-metInI-IIiCi π mamiilii)-üthyl)hen/olsulfonyl]-N'-äthyl harnstoff vom Schmp. 15b - I 58'C (aus vcrd. Methanol)
aus der 6-Methyi-2-[ihenoxy-nicotinsau;\.1 vom Schmp. 154 — 156 C über das
4-(2-(6-Methyl-2-phL'noxy-nicotin a inidoi-,it InI)-hen/olsiilfonamid vom Schmp. 180- 182 den N [4-(2(6-Methyl-2-phenoxv liicotiiKimi-.lo' illnlj-ben-/.olsulfonyl]-N '-cjcioliexs I- harnstoff μ im Schmp. 126-128 (aus verdünntem Methanol)
Beispiel 2
N-[4-(2-{2-Bi:tnxy-nic()tinaiiiido)-äthyl)-ben/olsulfony I j-N'-cyclohexy !harnstoff
i,9 g 2-Biitoxy-nicotinsäure werden /iisammen mit 8,4 ml friathylamiii in 150 ml retrahydrofuran gelost. Nach dem Abkühlen juf 0"C tropft man unter Rühren langsam 2.0 ml Chlorameisensäuremethylester /m. Man rührt iO Minuten bei 0 C nach, tragt dann portionsweise 6,3 g N-[4-(2-Amin()äthyl)-ben/olsiilfonyl]-N'-cyclohcxyl-harnstoff ein und rührt I Stunde bei 0 C und 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach engt man die Suspension im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, fiilricrl und säuert die I.listing mit verdünnter Kssigsjure an. Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt air- verdünnter Ammoniak-Losung mit verdünnter Essigsäure umgefüllt. Der so erhaltene N [4-(2-(2-Buto\y-nicotinamido)-aih>l)-beii/olsulfi> nyl|-N' eyclohexylharnstoff schinil/t nach ;]c;;; [ !;;i!;r".:;"i!!;ViL're;; .;;,'■, Mc:.1;.;::::! hei !!! I·!1 C
In analoger Weise eihalt m.in aus 2-l'hcnow η cotinsäure den N [ t (2-(2-l'henoxy-nicotinamiilo> ath\l)-ben /olsulfonylj-N'ivclohewl harnsiolf vom Sthmp. I 24 - I 25 C(;nis i'ssigsaurcathy Iester-Methanol).
Beispiel !
N [4 (2-(2-But i\y-5-chlor nicotinamido)-athyl)-hen/öl s'i I fön y I]- N he\y I harnstoff
t.7 g 4(2-\2 Biito\y-5 ihlor lucotinamiilo) äthyl)-ben/olsiilfonyl-carb^.minsauremelhylester (Schnip.
164-Ihb C. hergestellt aus t (2 ^-Butow-i-chlor-nicolinaniido) älhyl) hen/olsulfonamid und C hlorameisensMuremethyleMer) werden mit 1.0g n-Mexylami;i in 50 ml Diovan am .ibsteigenden Kühler 2 Stunden /um leichten Sieden erhit/t. Aiischlielleiid wird das Lösungsmittel im V ikuum abgedampft, der Rückstand aus verdünnter Aminomak-Losiiiig mit verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert.
Der so hergestellte N [4 (2-i.2-Butoxy-5-fhlor-nicotin-
amido)-athyl)-beti/olsulfonyl]-N'-hc\>l-harnstoff schmilzt bei ! 5b- 1JS C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. BeruolsuironylhamstofTe der Formel
    CO—NH-CHj—CH
    OR1
    SO,—NH- CO — NHR
    in welcher bedeuten:
    R1 Alkyl mit 3 bis 8 Kuhlenstoffatomen. Cycloalkyl is mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogen. Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im >o Alkylteil,
    X Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogen
    R Alkyl mit I bis 6 C-Atomen. Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloal- 2i kenyl. mit jeweils insgesamt 5 bis 9 C-Atomen.
    und deren physiologisch verträglichen Salze. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl harnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    X CO-NU —CHj—rilj—
    OR'
    in 4-Stellung substituierte Bcnzolsulfony'-isocyanate, -carbaminsäureester, -ihiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Aniin R —NH2 oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
    CO— NH- CU,- CH,- -SO2NH2
    OR1
    oderdere.i Salze mit R substituierten (socyanatcn. Carbaminsäureester^ Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäiirchalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, oder c)
    entsprechend substituierte Uen/olsulfonyliso lijrnsloffälher. -isoihioharnsioffathcr, -parabansauren oder -halogctiameisensäurcamidine spaltet, oder in
    X CO — NH- CH2-CH2-
    OR1
    substituierten Benzolsulfonyllhioharnstoffcn 50 d) entsprechende Benzolsulfiny: oder -sulfcnyl-
    das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt. harnstoffe oxidiert, oder
    oder c) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    H2N-CH2-CHj--<f>-SO2—NH-CO —NH-R
    den Rest
    einfuhrt, oder
    f) ents|i:'i.Tlu'nd substituierte Hen/olsulfiinylhaloircnnkmn R-siih'.tiiniericn I larnstnffen oder
    CO-
    OR' deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte llcn/.olsulfinsiuirchal(igenide
    oder, in Ciegenwnrt von sauren Kondensation-
    mitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit R-NH-CO-NH-OH umsetzt
    und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur
    Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
    3. Verwendung eines Benzolsulfonylharnsioffs gemäß Anspruch t oder eines seiner Salze bei der Bekämpfung des Diabetes.
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