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DE2720321A1 - Neue benzofuran- und benzoxepinderivate - Google Patents

Neue benzofuran- und benzoxepinderivate

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Publication number
DE2720321A1
DE2720321A1 DE19772720321 DE2720321A DE2720321A1 DE 2720321 A1 DE2720321 A1 DE 2720321A1 DE 19772720321 DE19772720321 DE 19772720321 DE 2720321 A DE2720321 A DE 2720321A DE 2720321 A1 DE2720321 A1 DE 2720321A1
Authority
DE
Germany
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formula
compounds
group
hydrogen
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772720321
Other languages
English (en)
Inventor
Annemarie Dr Closse
Walter Dr Haefliger
Daniel Dr Hauser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH612576A external-priority patent/CH623045A5/de
Priority claimed from CH774176A external-priority patent/CH622256A5/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2720321A1 publication Critical patent/DE2720321A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 100-4566
7Θ5Ο
Neue Benzofuran- und Benzoxepinderivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin R. eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atoinen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine Phenylgruppe,
R- Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
X-Y eine -CH-CH-, -C=CH-oder -CH_-CH_-CH_-CHO-R3 R3
Gruppe und
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,
709848/0818
- p - Case 100-4566
mit der Massgabe, dass, falls R für Wasserstoff und X-Y für -CH=CH- stehen, R1 nicht die Phenylgruppe und, falls R für Wasserstoff und X-Y für -CH-CH- stehen, R nicht die 4-Methyl-pentyl-
CH3
gruppe bedeuten kann,
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
R1 als verzweigte Alkylgruppe enthält vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome. R. als Cycloalkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe.
R bedeutet bevorzugt ein Halogenatom oder die Methylgruppe. R« bedeutet als Halogenatom vorzugsweise Chlor.
X-Y bedeutet vorzugsweise-CH-CH- oder-C=CH-
i ' ι R3 R3
R3 als Alkylgruppe steht vorzugsweise für die Methylgruppe. R steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl.
Erfindungsgemäss gelangt man
a) zu den Verbindungen der Formel Ia
Ia
worin η 1 oder 3 bedeutet,
indem man Verbindungen der Formel II
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— "X —
Case 100-4566
272032
(CH ) -CH Z 2 η ζ
OH
II
worin Z eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HZ leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert,
b) zu den Verbindungen der Formel Ib
Ib
worin R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,
indem man Verbindungen der Formel III
III
dehydratiert,
c) zu den Verbindungen der Formel Ic
Ic
indem man Verbindungen der Formel Ib hydriert,
d) zu den Verbindungen der Formel Id
Id
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Case 100-4566
272032
worin Hal für F, Cl, Br oder J steht, indem man Verbindungen der Formel IV
halogeniert,
e) zu den Verbindungen der Formel Ie
Ie
indem man eine Verbindung der Formel V
HOH2C
reduziert, oder
f) zu den Verbindungen der Formel If
If
indem man Verbindungen der Formel VI
VI
dehydriert.
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- y - Case 100-4566
Im Verfahren a) erfolgt die Cyclisierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder Natriumacetat. Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Triäthylamin und vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem üeberschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen 20° und 100°. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Aethanol.
Als leicht abspaltbare Gruppe Z kommen z.B. die Halogenatome Cl, Br oder J, insbesondere Br, in Frage.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel VII
(CH.) - COOH VII 2 η
gegebenenfalls nach vorangehender Veresterung und Halogenierung bzw. Methylierung (wie in Verfahren d) bzw. e) beschrieben) in an sich bekannter Weise (z.B. mit LiAlH4 oder Diboran) zu Verbindungen der Formel VIII
- CH2OH VIII
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- Ϋ- Case 100-4566
reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest Z (z.B. mit BBr.) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgruppe einführt.
Die Verbindungen der Formel VII, worin η = 3, sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX
IX OCH3
mit Bernsteinsäureanhydrid zu einer Verbindung der
Formel X
CO - CH2- CH2- COOH X
umsetzt, nachfolgend nach an sich bekannter Weise (z.B. mit NaBH.) die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und schliesslich ebenfalls nach an sich bekannter Weise die resultierende Verbindung zu einer Verbindung der Formel VII (worin η = 3) hydriert.
Die Dehydratierung gemäss Verfahren b) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z.T. durch blosses Ansäuern der Hydroxyverbindung oder z.B. in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol vorgenommen. Zur vollständigen Wasserabspaltung wird auf Temperaturen bis zur Siedetemperatur erhitzt.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können z.B. hergestellt werden, indem man
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Al
Case 100-4566
a) eine Verbindung der Formel IX nach Friedel-Crafts mit Chloracetylchlorid zu einer Verbindung der Formel XI
umsetzt,
CO - CH-Cl OCH„
XI
b) aus einer Verbindung der Formel XI die Methylgruppe mit Hilfe von BBr abspaltet und anschliessend die erhaltene Verbindung in Gegenwart von Natriumacetat bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel XII
XI1
cyclisiert,
c) die Verbindung der Formel XII mit einem Grignard-Reagens R MgHaI nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel XIII
XIII
überführt und
d) die Verbindung der Formel XIII nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert, z.B. durch dessen der ätherisehen Lösung auf Eiswasser. Bei dieser Hydrolyse kann neben der Verbindung III auch schon die Verbindung Ib entstehen, besonders wenn angesäuert wird.
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Case 100-4566
43 2720
Die Hydrierung gemäss Verfahren c) kann nach an sich für die Hydrierung von Benzofuranen zu 2,3<-Dihydrobenzofuranen bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel Ib in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert. Als Katalysator wird bevorzugt Palladium auf Kohle verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Essigester oder einem niederen Alkohol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bei Normaldruck oder leichtem Ueberdruck durchgeführt.
Die Halogenierung gemäss Verfahren d) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindung der Formel IV mit Sulfurylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart von Kieselgel, oder mit Chlor- oder Bromgas in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren chlorieren bzw. bromieren. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, Z.B. Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Zur Jodierung kann man JCl in Gegenwart einer Säure, z.B. CH3COOH, verwenden.
Zur Fluorierung werden die Verbindungen der Formel IV nitriert z.B. mit HNO in CH_C1_ bei Temperaturen zwisehen -20° und +500C, anschliessend die erhaltenen 5-Nitroverbindungen zu den entsprechenden 5-Aminoverbindungen reduziert z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Pd. Die Aminoverbindungen werden dann gemäss der Schiemann-Reaktion in die Fluoride umgesetzt, wobei zuerst eine Diazotierung in Gegenwart von
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Case 100-4566
Fluoroboraten durchgeführt wird und nachher die erhaltenen Diazoniumfluoroboraten bis zur Zersetzung erhitzt werden.
Die Hydrierung gemäss Verfahren e) erfolgt in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise Pd auf Kohle, nach an sich bekannten Methoden. Die Hydrierung findet in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol oder Essigester statt. Vorzugsweise verwendet man einen leichten Ueberdruck (ca. 3 atü).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der
Formel V können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV z.B. mit Dichlormethy1-methylather formyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel XIV
OHC v^\
O ι
z.B. mit NaBH. zu den Verbindungen der Formel V reduziert.
Die Dehydrierung gemäss Verfahren f) erfolgt in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels nach an sich bekannten Methoden. Als Dehydrierungsmittel kann man beispielsweise Palladium auf Kohle, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon oder Chloranil verwenden. Die Reaktion wird vor teilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Essigsäure, Toluol- oder p-Cymol bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich
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Case 100-4566
bekannten Verfahren bzw. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich in der pharmakologisehen Prüfung durch vielfältige Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigen die Verbindungen in Tierversuchen insbesondere antiphlogistische, analgetische und fiebersenkende Wirkungen.
Aufgrund ihrer antiphlogistischen Eigenschaften können die Verbindungen zur Hemmung der Exsudation bei Entzündüngen oder Oedemen Verwendung finden.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.
Schliesslich eignen sich die Verbindungen auch als Blutplättchen-Aggregations-Hemmer, z.B. für die Behandlung der Thrombose.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
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Case 100-4566
Beispiel 1: 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran (Verfahren a)
4,4 g l-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0° mit 1,84 ml 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt. Nach 2 Std. Rühren bei 22° wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit' Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 140°/0,l mm geht reines S-Chlor-ö-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran über. Smp. 84-85°.
NMR -Spektrum (CDCl3): 1,1 - 1,9 (10H), 2,94 b (IH), 3,11 t (2H), 4,51 t (2H), 6,7 S ClH), 7,1 s (IH).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 g (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl) essigsäure in 200 ml trockenem Methanol wird bei 0° mit HCl-Gas gesättigt. Nach 18 Std. Stehen bei 22° wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.
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yi - Case 100-4566
b)
Der oben erhaltene (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure-methylester wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,5 ml Sulfurylchlorid und 200 mg Kieselgel versetzt. Nach 60 Std. Rühren bei 22° dampft man weitgehend ein und chromatographiert den Rückstand an 300 g Kieselgel. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.
c) ^-^S-
16 g (S-ChlorM-cyclohexyl^-methoxyphenyl) -essisäure-methylester in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0° unter Inertgas portionenweise mit 7 g LiAlH4 versetzt. Dann wird 18 Std. bei 22° nachgerührt. Zur Vernichtung des überschüssigen LiAlH. werden vorsichtig 20 ml Essigester zugetropft. Dann wird auf eine Lösung von NH4Cl in Eiswasser gegossen, mit 2N-H-SO4 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Smp. 78-79°.
d) Jz2i2ütZ?zJ5ζ
25
11 g 2- (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol in 300 ml trockenem Methylenchlorid werden bei 0°
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Case 100-4566
unter Rühren langsam mit 20 ml Bortribromid versetzt. Dann v/ird noch 5 Std. bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird auf Eisv/asser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Phasen v/erden mit Wasser gewaschen, über Na7SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel chrornatographiert. Mit Methylenchlorid wird l-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan eluiert. Smp. 77-78°.
Auf analoge Weise erhält man durch Cyclisierung ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen:
Beispiel 2: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,1 (lOH), 2,45 b (IH), 3,16 t (J = 9Hz, 211), 4,55 t (J = 9Hz, 2H), 6,6 - 7,2 (3H).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan wird durch Reduktion von (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure mit Diboran und anschliessende Umsetzung mit BBr3 hergestellt.
Beispiel 3; 6-Cyclohexy1-2,3-dihydro-5-methyl-benzofuran
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,2 - 1,9 (lOH), 2,23 s (3H), 2,64 b (IH), 3,11 t (211), 4,49 t (2H), 6,66 s (IH), 6f93 s (IH).
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Case 100-4566
Das als Ausgangsmatorial verwendete l-Brom-2-(4-cyclohexyl-2-hydroxy-5-methylphenyl) -äthan wird wie folgt hergestellt:
(4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsaure v/ird mit 1,1-Dichlormethyl-methyläther umgesetzt, die entstandene 5-Formylverbindung mit NaBH. zum entsprechenden 5-Hydroxyinethylderivat reduziert, dann zur 5-Methylverbindung hydriert und anschliessend wie im vorigen Beispiel mit Diboran und nachher mit BBr behandelt.
Beispiel 4: 5-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-benzofuran
NMR-Spektrum (CDCl3): 3,17 t (2H), 4,54 t (2H), 6,69 s (IH), 7,19 S (IH), 7,33 (5H).
Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.
Beispiel 5: 2,S-Dihydro-S-mcthyl-e-phenyl-benzofuran
NMR-Spektrum (CDCl3): 2,15 S (3H), 3,19 t (2H), 4,54 t (2H), 6,65 s (IH), 7,05 s (IH), 7,3 (5H).
Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.
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Case 100-4566 Qf)
Beispiel 6: 7-Chlor-8-cyclohexyl-2 ,3,4, 5-tetrahydro-1-benzoxepln
NMR-Spektrum (CDCl-): 1,2 - 2,0 (14H), 2,65 - 3,1 m (3H), 3,96t(2H), 6,86 s (IH), 7,06 s (IH).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan wird wie folgt hergestellt:
l^utt er säure
47,5 g m-Cyclohexylanisol, 26,5 g Bernsteinsäureanhydrid, 250 ml Tetrachloräthan und 62,5 ml Nitrobenzol werden unter Rühren bei -5° so langsam mit 70 g AlClversetzt, dass die Temperatur nicht über -5° ansteigt. Dann wird 72 Stunden bei 22° gerührt. Die Reaktionslösung wird in der Kälte langsam mit 2N Salzsäure versetzt, bis keine Reaktion mehr erkennbar ist und anschliessend zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2N-NaOH ausgezogen. Den Alkaliauszug säuert man an und extrahiert dreimal mit Essigester. Die Essigester-Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert. Smp. 130-131°.
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,0 b (10H), 2,50 b (IH), 2,69 t (J = 7Hz, 2H), 3,27 t (J - 7Hz, 2H), 3,9 s (3H), 6,75 s (IH), 6,8 d (J = 8Hz, IH), 7,7 d (J = 8Hz, IH).
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Case 100-4566
Zu 1,16 g 4-Οκό-4-(4-cyclohexy1-2-methoxyphenyl)-buttersäure in 200 ml Dioxan-Wasser (1:1) tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,06 g NaBH^ in 90 ml Dioxan-Wasser (1:1). Man lässt 5 Stunden bei 22°
'stehen und säuert dann mit 2N-H-SO4 auf pH = 2 an. Der Grossteil des Dioxans wird am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gev;aschen, über Na3SO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Aether-Petroläthcr umkristallisiert. Smp. 105-106°.
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,2 - 2,6 b (15H), 3,83 s (3H), 4,89 t (J = 6Hz, IH), 6,71 s (IH), 6,78 d (J = 8Hz, IH)f 7,18 d (J = 8HZ, IH).
^-buttersäure
1 g 4-Hydroxy-4-(4-cyclohexy1-2-methoxyphenyl)-buttersäure wird in 20 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von 100 mg Pd auf Kohle (10%) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus CH2C12-Pentan umkristallisiert. Smp. 104-105°.
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 - 2,8 b (17H), 3,80 s (3H), 6,60 - 7,10 (3H).
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- YJ - Case 100-4566
272Ü321
njethylester
7,8 g 4- (4-Cyclohexyl-2-niethoxyphcnyl) -buttersäure wer den in 700 ml wasserfreiem Methanol gelöst und unter Kühlen mit HCl-Gas gesättigt.
Nach 48 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Kühlen und Rühren werden 2,4 ml Sulfurylchlorid und 500 mg Kieselgel zugege-. ben. Nach 18 Std. Rühren bei 20° wird filtriert und . der Rückstand zur Trockene eingeengt.
8,6 g 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure-nethylester in 300 ml v/asserfreicra Tetrahydrofuran v/erden unter Rühren und Inertgas bei 0° portionenweise mit 4 g LiAlH4 versetzt. Nach 24 Std. bei 20° wird auf eiskalte NH.-Cl-Lösung gegossen. Dann wird auf pH = 3 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na-SO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei 170° / 0,5 mm destilliert.
Zu 10,23 g Triphenylphosphit in wasserfreiem Aether werden bei 0° 1,7 ml Brom getropft. Nach 10 Min. wird der Niederschlag filtriert, mit Aether gewaschen, getrocknet, in Methylenchlorid gelöst und bei 0°
709848/0818
Case 100-4566
tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butan-1-ol und 2,64 g Pyridin in Methylenchlorid versetzt. Nach 18 Std. Rühren bei 20° wird eingedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Toluol eluierte Produkt wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° unter Rühren langsam mit 10 ml BBr3 versetzt. Nach 2 Std. Rühren bei 20° wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Ha2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird,
Beispiel 7: 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-8-phenyl-lbenzoxepin
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,5 - 2,1 (4H), 2,80 (2H), 4,01 (2H), 6,98 s (IH), 7,21 s (IH), 7,39 (5H). Smp. 69-70°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-4-(5-chlor-2-hydroxy-4-biphenyl)-butan wird analog zu l-Brom-4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan aus 3-Methoxybiphenyl hergestellt.
Beispiel 8; a-Cyclohexyl-S-methyl-benzofuran (Verfahren b)
In 500 ml Aether (absolut) werden 14,4 g Magnesiumspäne suspendiert, mit 20 mg Jod versetzt und durch langsames Zutropfen von 36,6 ml Methyljodid das Grignard-Reagens hergestellt. Nach 60 Minuten wird eine aetheri-
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- Vf " Case 100-4566
sehe Lösung von 40 g e-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-on eingetropft und 48 Stunden bei 22° nachgerührt. Dann wird 2 Stunden rückflussiert, das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, leicht angesäuert und mit Essigester dreimal extrahiert. Die organischen Phasen v/erden mit Wasser gewaschen, über Na-SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Kiesclgel chromatographiert. Das mit Toluol eluierte Produkt wird im Kugelrohr bei 130°C/0,l mm destilliert. NMR.-Spektrum (CDCl3): 1,1-2,1 (10H), 2,20s (311), ca. 2,6 (III), 7,05-7,43 (4H).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran-3-on kann wie folgt hergestellt werden:
50 g 3-Cyclohexylanisol v/erden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf O0C abgekühlt und mit 42,5 g Aluminiumtrichlorid versetzt. Unter gutem Rühren werden 41,8 ml Chloracetylchlorid zugetropft und nach 5 Stunden nochmals 42,5 g Aluminiumtrichlorid zugegeben.
Das Reaktionsgeir.isch lässt man auf 20° erwärmen und . rührt noch 25 Stunden nach. Man giesst auf Eis und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na-SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml absoluten Methylenchlorid gelöst, auf -15° gekühlt und mit 30 ml Bortribromid versetzt. Dann wird noch 3 Stunden bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen v/erden mit V7asser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand und 50,0 g Natriumacetat werden in 600 ml Aethanol
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- yg - Case 100-4566
während 25 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel abgezogen, zwischen Wasser und Essigester verteilt und dreimal mit Wasser ausgezogen. Die Wasserphasen werden nochmals nut Essigester extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Na3SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird 6-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-on eluiert. Mach dem Umkristallisieren aus wenig Hexan schmilzt dies bei 47-5O0C.
Beispiel 9; 6-Cyclohexyl~2,3-dihydro-3-methyl-benzofuran (Verfahren c)
9,2 g ö-Cyclohexyl-S-methyl-benzofuran werden in 140 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von Palladium (10% auf Aktivkohle) hydriert. Nach 5 Stunden wird filtriert und eingeengt. Durch Destillation im Kugelrohr bei 120°C/0,l mm erhält man öliges 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methy1-benzofuran.
NMR.-Spektrum (CDCl3): 1,0-2,0 (13H), ca. 2,43(1H), 3,48 (IK), 4,03t (IH), 4,64t (IH), 6,64-7,20 (3H).
Beispiel 10; 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-3-methylbenzofuran
(Verfahren d)
6,2 g 6-Cyclohexy 1- 2, 3-dihydro-3-n\ethy 1-benzof uran werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und mit 200 mg Kieselgel und 2,32 g Sulfurylchlorid versetzt. Nach 25 Stunden Rühren bei 22° wird filtriert und das FiI-trat eingeengt. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 140°/0,l mm destilliert.
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- 2X - Case 100-4566
Beispiel 11: 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-methyl-benzofuran (Verfahren e)
2 g 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-hydroxymethyl-benzofuran werden in 100 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Palladium auf Kohle (10%) unter 3 atü Druck während 18 Std. hydriert. Die Reaktionslösung wird filtriert und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird reine Titelverbindung eluiert.
NMR-Spektrum: siehe Beispiel 3.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-5-hydroxymethyl-benzofuran wird wie folgt hergestellt:
5 g 6-Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran werden in Methylenchlorid gelöst. Unter Kühlen und Rühren werden langsam 9,5 ml TiCl. und anschliessend 2,9 g Dichlormethylmethyläther in 10 ml CH Cl zugetropft. Man lässt 5 Std. bei 22° weiterrühren. Dann wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na^SO getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ohne Reinigung in Tetrahydrofuran gelöst, mit einem Ueberschuss an NaBH versetzt und 3 Std. am Rückfluss gekocht. Uebliche Aufarbeitung liefert 6-Cyclohexyl-2,S-dihydro-S-hydroxymethyl-benzofuran.
Beispiel 12: 5-Chlor-6-cyclohexyl-3-methyl-benzofuran
(Verfahren f)
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Case 100-4566
272032
5,2 g S-Chlor-e-cyclohexyl^S-dihydro-S-methyl-benzofuran werden in 400 ml Dioxan gelöst und mit 4,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon versetzt. Man kocht 18 Stunden am Rückfluss, lässt erkalten und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird öliges S-chlor-ö-cyclohexyl-S-methyl-benzofuran eluiert, das im Kugelrohr bei 130°/0,l mm destilliert wird. NMR.-Spektrum (CDCl3): 1,1-2,1 (10H), 2,16s (3H), ca. 3,1 (IH), 7,30-7,44 (3H).
Beispiel 13: S-Chlor-e-cyclohexyl-benzofuran
Auf analoge Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man ausgehend von 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran die Titelverbindung. Smp, 28-30°.
NMR-Spektrum (CDCl ); 1,0 - 2,1 (10H), 3,Ib(IH), 6,65 (IH), 7,39 (IH), 7,55 (2H).
Beispiel 14: 5-Methyl-6-phenyl-benzofuran
830 mg 2,3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran und 100 mg Palladium auf Kohle werden in 10 ml frisch destilliertem p-Cymol während 4 8 Std. rückflussiert. Nach dem Erkalten wird über Talk filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird einheitliches öliges 5-Methyl-6-phenyl-benzofuran eluiert.
NMR-Spektrum (CDCl3): 2,30 (3H), 6,71 (IH), 7,1 - 7,6 (8H).
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Case 100-4566
Auf analoge Weise erhält man durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VI folgende Verbindungen:
Beispiel 15: e-Cyclohexyl-S-methyl-benzofuran
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,2 - 2,1 (10H), 2,38 s (3H), 2,75 b (IH), 6,62 (IH), 7,2 - 7,5 (3H).
Beispiel 16: 5-Chlor-6-phenyl-benzofuran NMR-Spektrum (CDCl3): 6,78 (IH), 7,2 - 7,7 (8H).
Beispiel 17: 2,3-Dihydro-6-isobutyl-benzofuran (Verfahren a)
Analog Beispiel 1 erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden Verbindung der Formel II die Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,88 d (6H), 1,83 ra (IH), 2,41 d (2H), 3,14 t (2H), 4,52 t (2H), 6,5 - 7,1 (3H).
Beispiel 18: 5-Chlor-2,3-dihydro-6-isopropyl-benzofuran (Verfahren a)
Analog Beispiel 1 erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden Verbindung der Formel II die Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,20 d (6H), 3,0 - 3,6 m (3H), 4,58 t (2H), 6,75 (IH), 7,17 (IH).
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Claims (1)

  1. Case 100-4566
    Patentansprüche:
    1.j Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
    worin R1 eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine Phenylgruppe,
    R Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
    X-Y eine -CH-CH--, -C=CH-oder -CH-CK-CH-CH--
    , 2 , 2 2 2 2
    R3 R3
    Gruppe und
    R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,
    mit der Massgabe, dass, falls R für Wasserstoff und X-Y für -CH=CH- stehen, R nicht die Phenylgruppe und, falls R- für Wasserstoff und X-Y für -CH-CH- stehen, R1 nicht die 4-Methyl-pentyl-
    CH3
    gruppe bedeuten kann,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
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    ORIGINAL INSPECTCO
    Case 100-4566
    (CH )
    Ia
    worin η 1 oder 3 bedeutet. Verbindungen der Formel II
    R~ R.
    II
    OH
    worin Z eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HZ leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert,
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
    Ib
    worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,
    Verbindungen der Formel III
    OH
    III
    dehydratiert,
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    ORIGINAL INSPECTED
    Case 100-4566
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
    Ο'
    Ic
    Verbindungen der Formel Ib hydriert, d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id
    Id
    worin Hai für F, Cl, Br oder J steht, Verbindungen der Formel IV
    IV
    halogeniert, e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie
    Ie
    eine Verbindung der Formel V HOH-C
    reduziert, oder
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    Case 100-4566
    zur Herstellung von Verbindungen der Formel If
    Verbindungen der Formel VI
    R2
    Rl
    dehydriert.
    .R.
    If
    VI
    709848/0818
    Case 100-4566 Deutschland West
    272032
    2, Verbindungen der Formel I
    worin R. eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine Phenylgruppe,
    R Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
    X-Y eine -CH-CH-, -C=CH-oder -CH-CK-CH0-CH0-R3 R3
    Gruppe und
    R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
    4 C-Atomen bedeuten,
    mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff und X-Y für -CH=CH- stehen, R1 nicht die Phenylgruppe und, falls R für Wasserstoff und X-Y für -CH-CH- stehen, R1 nicht die 4-Methyl-pentyl-
    CH3
    gruppe bedeuten kann.
    3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I enthalten.
    3700/RC/KZ
    709848/0818
DE19772720321 1976-05-17 1977-05-06 Neue benzofuran- und benzoxepinderivate Withdrawn DE2720321A1 (de)

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