DE2716172A1

DE2716172A1 - Bis-penicillanoyloxy-alkane

Info

Publication number: DE2716172A1
Application number: DE19772716172
Authority: DE
Inventors: Kai Hansen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1977-10-27
Also published as: DE2716172C2; AU2428577A; DK162177A; IT1116735B; ES457829A1; IE44809L; NZ183756A; GR63089B; AT353960B; SE425490B; PT66434A; PH14046A; PT66434B; FR2348217B1; DK144376B; BE853607A; LU77135A1; ATA240677A; CA1112239A; JPS6129959B2

Description

I)U. INCi. F. W 11 ICSIIIO K I I)H. K. v. 1'KC¹II M ANN

pn. ι nc:, η. ih-.11 it kns Di rij. ι ν·;, η. CiOKT/, Ι'ΛΤ ΚΝΤΛΝ W λ I.T K

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1Λ-Λ9 267

Patentanmeldung

Anmelder: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD- A/S

(L0VENS KEIlISFJi FABRIK PFIODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken55, 2750 Ballerup, Dänemark

Titel:

Bir.-penicillanoyloxy-nlkane

Uli. IN«. K. WIMiSTlIOKF I)H-K-V-IMaJIlMA NX

int. in«;, i). iikukknk iiii'i.. im;, κ.<;οκτ/, I¹AT KNTANW Λ I.T K

NIM¹O M Ü IVCII KN IM) rii Ii U I) H J KiisTII Λ SSK a TII KION (UM!)) IiIi UI)AI IH.I1 A ','4 OTl)

T I·: I. KU It \ M M V. :

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IA-49 267

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf bisher unbekannte Ester der

unten angeführten Formel 1, auf Salze dieser Ester mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und auf pharmazeutische Mittel, die diese neuen Verbindungen enthalten zur Behandlung von an Infektionskrankheiten leidenden Patienten geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Human- und Veterinärmedizin wertvolle Verbindungen, welche die allgemeine Formel

N-CH=N Ϊ i/ ^S \

-N·

O'

N-CH=N _A ίί

^J i/S.

N

CH-R-

(D

O"

70: 0 3/0883

^O 2716m

haben, in der

R,, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, darstellen,

A für eine Kohlenstoffkette mit 5 bis 8 C-Atomen steht, in der gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom statt einer Methylengruppe vorliegen kann, oder die Gruppe A N- ein bi-

R₂ ^><-^>^ cyclisches System mit 5 bis 10 C-Atomen, wie 3-Azabicyclo/~3,1 _yO/ hexyl-3, 3-Azabicyclo/~3,2,07heptyl-3; 3-Azabicyclo/_-""3»3₎07octyl-3, 3-Azabicyclo/~"3»2,2/^rnonyl-3, 8-Azabicyclo/~^z<-»3»2Z^nonyl~Q» ^-Azabicyclo/^t^OTundecyl-^- ^und die entsprechenden Isomeren, oder ein bicyclisches System mit 4 bis 9 C-Atomen, in welchem gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom für eine Methylengruppe steht, wie 3-Oxa-9-aza-bicyclo/~3,2,J/^r-octyl-9 und 3-Thia-8-azabicyclo/~4,3»07-nonyl-8 und die entsprechenden Isomeren und ähn-

^R1 >^ liehe Ringsysteme bedeutet, oder die Gruppe A N- ein spirocyclisches System mit 7 bis 10 C-Atomen, wie 6-Azaspiro^ 2,^7"octyl-6, 8-Azaspiro^~~4-,j>7decyl-8 und 3-Azaspiro/_>""5»^7^ndecyl-3 und ähnliche Gruppen darstellt,

R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und die entsprechenden Isomeren, ferner für halogensubstituierte Niederalkylgruppen, wie Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trichloräthyl und ähnliche Gruppen, sowie für unsubstituierte und substituierte Aryl- und Aralkylgruppen, deren Arylrest z.B. Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Pluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,

7 0: U3/08 83
- 2 -

4~Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, ^-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4—Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 4-Isopropyloxy- phenyl, 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-ToIyI, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl sein kann, steht.

Insbesondere stellt die Gruppe A N einen der Reste Piperidyl-1, Hexahydro-IH-azepin-1-yl, Hexahydro-1(2H)-azocin~1-yl, Octahydro-IH-azonin-1-yl, 4-Methylpiperidyl-1, 4-Äthylpiperidyl-i_f 4-Methyl-hexahydro-IH-azepin-i-yl, 2_t2-Dimethylpiperidyl-1, 8-Azaspiro£~~4-,^7decyl-8, cis-3-Azabicyclo/~3i3,07octyl-3» cis-8-Azabicyclo/]~4_t3»07nonyl-8₁ Morpholinyl-4, Thiomorpholinyl-4- und i-Thia-4-aza-cycloheptyl dar.

Insbesondere bedeutet R_x Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder

Phenyl, und die Gruppe AN stellt 1-Piperidyl, Hexahydro-1H-azepin-1-yl, Hexahydro-1(2H)-azocin-1-yl oder Octahydro-IH-azonin-1-yl dar.

Hier und im folgenden bezieht sich die Bezeichnung "Nieder" im Zusammenhang mit einer organischen Gruppe auf Gruppen mit einem Gehalt von 1 bis 6 C-Atomen.

Wie oben erwähnt wurde, betrifft die Erfindung auch Salze der Ester der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoff säure , Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfοsäure, Methansulfosäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure und Maleinsäure. Es können jedoch auch Salze mit anderen, bereits an sich therapeutisch wirksamen Säuren, wie Penicilline, Cephalosporine und Pusidin- säure, eingesetzt werden.

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Es ist bekannt, daß gewisse 6-Aminopenicillansäuren und deren Salze wertvolle Antibiotika sind, die jedoch vom Magen-Darm-Trakt nur in geringem Umfang resorbiert werden. Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester von 6-Amidinopenicillansäuren, wie Acyloxymethylester, werden gut absorbiert, sind jedoch ziemlich toxisch, wenn sie parenteral verabreicht werden.

Die Ester gemäß der Erfindung werden in ausreichendem Umfang absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, und sind bei parenteraler Anwendung nicht-toxisch. Nach der Absorption werden die Ester durch enzymatische Hydrolyse in die entsprechenden Penicillansäuren übergeführt. Ferner sind diese Ester in chemischer Hinsicht stabiler als die entsprechenden freien Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen. Gemäß einer ersten Ausführungsform werden 2 Mol eines Salzes einer Amidinopenicillansäure der unten angeführten Formel II mit 1 Mol einer Verbindung der folgenden Formel III entsprechend dem nachstehend angeführten Reaktionsschema zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt:

N-CH=N _Ä 2 L^s

-N

(II)

(I)₊MX₊MX'

(III)

709843/0883

wobei in diesen formein K^,, Rp, B, und A die oben angeführten Bedeutungen haben, M⁺ ein Kation wie Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, NH^⁺ oder (CoHn)χΝΗ⁺ darstellt und X und X¹ gleiche oder verschiedene Gruppen sind, die abgespaltet werden, wie Cl, Br, J und eine p-Toluol sulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 60° C durchgeführt.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-alkan der allgemeinen Formel

CHR.

,(IV)

H H

L /

in der R, wie oben definiert ist, mit 2 Mol eines reaktionsfähigen Derivats eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel

N-CH - Z

7 ü /,3/0883

LΊ 1617.

in der R^,, R₂ und A die oben angeführten Bedeutungen haben und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten.

Als Beispiele für reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der Formel V können nicht-einschränkend die folgenden Typen von Verbindungen genannt werden:

CH - Cl

Cl"

Iminiumchloride

N⁺ - CH - 0 -

+ » CH - S -

Iminiumäther

Iminiumthioäther

N -

.S -

s -

Thioamidacetale,

in welchen R_-1, Rp und A wie oben definiert sind.

Die Umsetzungen mit den erwähnten reaktionsfähigen Derivaten sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Amidinopenicillansäurederivaten gut bekannt, vgl. z.B. die GB-PS Nr.
1,293*590, in der im einzelnen auch die Bedeutung der Bezeichnung "reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel V" erörtert

7 0: : A 3 / 0 8 8 3

ORIGINAL INSPECTED

i! 7 1 6 1 7 /

Gemäß einer dritten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten, daß man ein 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-alkan der oben erwähnten Formel IV mit einer Verbindung der Formel

NH. HX"

Il c vt')

HC-Y-R^ Λ**·)

in der X" ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Y Sauerstoff oder Schwefel und R^ eine Niederalkyl- oder Benzylgruppe darstellen, wobei die Wasserstoffatome der 6-Aminogruppen in der Verbindung der Formel IV durch eine Gruppe der Formel R₂-O-OHe oder Rp-S-CH-substituiert sind, umsetzt· Dann wird der Reaktionsmischung ohne Isolierung des Reaktionsproduktes ein Amin der Formel

A NH ,(VII)

■a -^" J

in der R,,, Rp und A die oben angeführten Bedeutungen haben, zugesetzt und dadurch eine Verbindurß; ^r allgemeinen Formel I erhalten·

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungemittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Benzol bei Raumtemperatur oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt. Der erste Teil der Umsetzung verläuft sehr rasch, und nach dem Zusatz des Amins der Formel VII wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur oder eine niedrigere Temperatur gebracht, bis die Umsetzung beendigt ist.

Bei einer vierten Ausführungsform wird ein Ester der allgemeinen Formel

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N-CH = N ^ I

N

O *

, (VIII)

COOCHX ι

^R5

in der R^,, Rp, R₅,, X und A wie oben definiert sind, mit einem Salz der Formel II zur Gewinnung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60 C.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII sind bekannt oder können mit Hilfe von Methoden erhalten werden, welche jenen für die Herstellung der bekannten Verbindungen analog sind.

Die Umsetzungsprodukte der Formel I können auf übliche Weise gereinigt und isoliert und entweder in freier Form oder in Form eines Salzes gewonnen werden.

Ferner zielt die vorliegende Erfindung darauf ab, pharmazeutische Zusammensetzungen zu schaffen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar sind.

Zum Erreichen dieses Zieles enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aus der Gruppe, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren oben definierten Salzen besteht, zusammen mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Trägern und

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- 8 -

oder Verdünnungs- bzw. ütreckungsmitteln.

In den erwähnten Zusammensetzungeη kann die Menge an therapeutischem Wirkstoff im Verhältnis zur Trägersubstanz schwanken und 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen u.dgl., welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren nicht-toxischen Salze, vermischt mit Trägern und oder Verdünnungs- bzw. Streckungsmitteln enthalten, verarbeitet werden.

Zur Fertigstellung von Mischungen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger und/oder Streckungsmittel für Medikamente sind durchwegs für diesen Zweck geeignet.

Ferner können die Zusammensetzungen andere pharmazeutisch wirksame Komponenten, die zweckmäßig zusammen mit den gegenständlichen Verbindungen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell wirksame Stoffe, enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dibasisch und können mit einer oder beiden ihrer basischen Hälften Salze bilden. Die Verbindungen der Formel I sind in Wasser nur schwach löslich. Pur eine Verwendung in Präparaten für Injektionszwecke ist es vorzuziehen, ein Salz einer Verbindung der Formel I, z.B. das Dihydro-

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A* 2716m

Chlorid, zu verwenden.

Wie oben erwähnt wurde, können die neuen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen einschließlich von Suspensionen und nicht-wässerigen Salben und Cremen verarbeitet werden. Ein pharmazeutisches Präparat für eine orale Behandlung kann in Form einer Suspension einer der neuen Verbindungen vorliegen, wobei das Präparat 10 bis 100 mg Wirkstoff/ml eines nicht-wässerigen Trägermittels enthält.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer solchen Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, daß bei Verabreichung dieser Dosis die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkung erreicht wird. In der Humantherapie werden die Verbindungen (Erwachsenen) zweckmäßig in Dosiseinheiten, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 250 bis 1000 mg, berechnet als Verbindung der Formel I, enthalten, verabreicht.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" i3t im vorliegenden Zusammenhang eine einheitliche, d.h. eine einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

In Form einer Dosiseinheit kann die Verbindung einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, Jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit der Anordnung des praktischen Arztes, verabreicht werden.

Demnach wird eine tägliche Dosis vorzugsweise eine Menge von

0,25 bis 5 g einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente

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Menge eines Salzes dieser Verbindung der oben definierten Art, zwei- bis viermal täglich verabreicht, darstellen.

Für Injektionszwecke kann eine verschlossene Ampulle, Phiole oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen werden, der eine parenteral annehmbare, wässerige oder ölige, injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Stoffes als Dosiseinheit enthält.

Die parenteralen Präparate sind besonders für eine Behandlung von Zuständen, bei welchen ein rasches Ansprechen auf die Behandlung wünschenswert ist, von Bedeutung. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, können Tabletten oder Kapseln auf Grund der verlängerten Wirkung, die bei einer oralen Verabreichung der Dropje erhalten wird, insbesondere wenn Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe angewandt werden, die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats darstellen.

Für die Behandlung von Infektionskrankheiten können solche Tabletten, wie bereits oben erwähnt, vorteilhaft auch noch andere wirksame Komponenten, insbesondere Penicilline oder Cephalosporine, die mit Amidinopeniciliansäuren eine synergistische Wirkung zeitigen, enthalten.

Bei der Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, werden zweckmäßigerweise diesen

(erwachsenen ) Patienten täglich 0,25 bis 5 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eine äquivalente Menge eines Salzes oder eines Esters der oben definierten Art einer Verbindung der Formel I verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Verbindung in Form der oben erwähnten Dosiseinheit verabfolgt.

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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: Bis(6-/_"~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7"-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid:

Einer Suspension von 6,9^g des Natriumsalzes von 6-/_~~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7"-penicillansäure in 70 ml N,N-Dimethy!formamid wurden 1,76 ml Chlorjodmethan zugesetzt, und

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- 11a -

die Reaktionsmischung wurde 144 h laiig bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 250 ml Äthylacetat zugefügt, und die Mischung wurde mit Wasser (4 χ 50 ml) und 25 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung extrahiert. Hierauf wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung, die gerührt wurde, wurde durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, mit 25 ml Äther gewaschen, filtriert und einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei ein amorphes Produkt erhalten wurde, das aus Wasser/Propanol-2 kristallisiert wurde. Pp. 198-200° C.

IH-Spektrum (KBr): starke Banden bei 1790, 1765 und 1680 cm"¹. NMR-Spektrum (D₂ ⁰)^: Signale bei </= 1,58 (s), 1,64 (s), 1,5-2,1 (a), 3,5-3,9 (m), 4,78 (s), 5,56 (d, J - 4), 5,72 (d, J - 4), 6,03 (bs), 8,06 (bs) ppm.

Das Natriumsalz von 3-Trimethylsilyl-propansulfosäure wurde als Innerer Standard verwendet.

Beispiel 2: Bis(6-^""(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-methan:

Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Dihydrochlorid wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Äthylacetat versetzt, und dann wurde unter Rühren bis zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 7 in der wäsnerigen Lösung eine Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Öles, das beim Abkühlen aus Äther kristallisierte, erhalten wurde. Pp. 127-131° C (Zers.).

Beispiel 3; Bis(6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid:

70&iW» 3/0883

- 12 -

Ll 16 17i

Einer eisgekühlten Lösung von Ί ,'1-3 g 1-Thioforrayl-hexamethylenimin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 1,90 g Triäthyloxonium-tetrafluorboret zugesetzt. Die Lösung wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Eine eiskalte Lösung von 2,22 g Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan und 1,80 ml N,N-Diisopropyläthylamin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung langsam im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 0 G eingeengt. Nach etwa 3 h war das gesamte Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert und der Diäthylätherauszug getrocknet und mit Holzkohle behandelt. Dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von 4-n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt und die wässerige Phase einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei ein amorphes Pulver erhalten wurde, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde ein Produkt gewonnen, dessen NMR-Spektrum mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Spektrum identisch war. Beispiel 4: Bis(6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/^rpenicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid:

Einer Lösung von 2,22 g Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan und 3»2 ml Triethylamin in 10 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurden tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -20° C 2,0 g 1-Chlormethylen-hexamethyleniminiumchlorid in 10 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform zugesetzt. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1/2 h bei -20 C wurde die Temperatur innerhalb von 15 min auf 0° C erhöht. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit I50 ml Diethylether verrührt und ungelöstes Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Dann wurden

7 0 S 8 4 3 / 0 8 8 3

271617/

50 ml Wasser zugesetzt, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von 4-n-Chlorwasserstoff säure auf 2,5 eingestellt und die wässerige Phase gefriergetrocknet, wobei ein amorphes Pulver erhalten wurde, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisiert wurde. Dabei wurde ein Produkt gewonnen, dessen NMR-Spektrum mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Spektrum identisch war.

Beispiel 5 bis 26: Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 3 (Methode B) oder Beispiel 4 (Methode C) wurden die in der folgen den Tabelle I angeführten Verbindungen erhalten:

Tabelle I Beispiel

5 6 7 8

CH₂ . 2HCl

Piperidyl-1 2-Methylpiperidyl-1 3-Methylpiperidyl-1 4~Methylpiperidyl-1

709843/0883

Methode

C C C C

Beispiel

^l1 ■:

N-

4-Ä'thylpiperidyl-1 4,4-DimethyIpiperidy1-1 2,6-Dimethylpiperidyl-i

2-Methyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl

3-Methyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl

4-Methyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl

Hexahydro-1(2H)-azocin-1-yl

Octahydro-IH-azonin-1-yl 8-Azaspiro/_-""4,^7'decyl-8

cis-3-Azabicyclo/_ 3>3

c i s-8-Az ab icy c lo/_~4,3,0/nony 1-8

3-Azabicyclo/_""3,2,27nonyl-3

Morpholinyl-4

2-Methylmorpholinyl-4

3^0xa-9-aza-bicyclo-Z'32i7tl9

L /1 6"!

Methode

B B C B

B B

7,

Thiomorpholinyl-4 1-Thia-4-aza-cycloheptyl-4

B B B B G C B B

B B

70 P»43/0883 - 15 -

^y 1617*

Im folgenden ist die Herstellung der Ausgangsmaterialien für die Beispiele 3 bis 26 beschrieben, wobei die Herstellungen ent sprechend den Beispielen, für welche sie angewandt werden, numeriert sind. Herstellung 3 B: 1-Thioformyl-hexamethylenimin:

Eine Lösung von 9»92 g Hexamethylenimin in 100 ml Diäthyl- äther wurde auf einem Eisbad gekühlt. Dann wurden langsam 10 ml Äthylthioformiat zugesetzt, und die Mischung wurde 18 h lang bei Baumtemperatur gerührt. Der Diäth./läther wurde abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Kp. 89-90° C, 0,1 mm Hg.

Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Herstellung 3 B wurden die in der folgenden Tabelle II angeführten Verbindungen erhalten:

Tabelle II

herstellung j 9 B

i 10 B j 12 B j 13 B

! 14 B 17 B

i-Thioformyl-4— äthylpiperidin

i-Thioformyl-^-^-dimethylpiperidin

i-Thioformyl-2-me thy !.-hexamethylenimin

i-Thioformyl-3-methyl-hexamethylenimin

i-Thioformyl-4—methyl-hexamethylenimin

S^Thioformyl-8-aza3piro -

70-74-⁰C 46-50°C

70:-.: 43/0883

- 16 -

18 B

19 B

20 B

3VThioformyl-3-azaspiro - ! 66-69 C

I 1)

3-Thio_formyl^cis-3-azabi- j öl '

cyclop 3»5 ""

o,

e-Thiof^ormyl-cis-S-azabi- j 51-53 C cyclop 4,3,07nonan ;

23 B j ^-Thioforrayl-2-methyl- j 120-121,1mm Hg

; morpholin ί

24 B i g-Thioformyl^-oxa-g-aza- j 69-7O⁰C '

bicyclo/_

¹ j

25 B 4-Thioformyl-thiomorpholin .' 97-98 C

26 B 4-Thioformyl-1-thia-4-aza- 3^-35°C j I cycloheptan '

I : i

1")

Erhalten durch Eindampfen der Reaktionsmischung; ausreichend

rein für eine Verwendung in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung.

Herstellung 4 B: 1-Chlormethylen-hexamethyleniminiumchlorid:

12,7 g 1-Formylhexamethylenimin wurden in ?50 ml trockenem Diäthyläther gelöst. Unter Rühren und Kühlen wurden tropfenweise 8,5 ml Oxalylchlorid in 50 ml trockenem Diäthyläther zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Iminiumchlorid wurde abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und in einen Exsikkator eingebracht.

Das Ausgangsmaterial, 1-Formylhexamethylenimin, wurde aus Hexamethylenimin und Chloral hergestellt, vgl. z.B. GB-PS Nr. 1,293.590.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Herstellung 4 B wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 1-Chlormethylenpiperidiniumchlorid 1-Chlormethylen-2-methyl-piperidiniumchlorid

7 0 Ο ö 4 3 / 0 8 8 3 - 17 -

ORIGINAL INSPECTED

^ 7 16 17 2

i-Chlormethylen^-methyl-piperidiniumchlorid 1-Chlorine thylen-4—methyl-pipe ridiniumchlorid 1-Chlormethylen-2_t6-dimethyl-piperidiniiuachlorid 1-Chlorine thylen-hexahydro-1 (2H)-azociniumchlorid i-Chlormethylen-octahydro-IH-azoniniumchlorid 4—Chlormethylen-morpholiniumchlorid

3-Chlormethylen-3-azabicyclo/~3»2₁27nonaniumchlorid. Herstellung 2O G: cis-e-Azabicyclo/^jJjOTnonan:

Einer Aufschlämmung von 17*1 g Lithiumaluminiumhydrid in 375 ml trockenem Diäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre wurden im Verlauf von 2 h 23,0 g cis-Hexahydrophthalimid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde 2,5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und sehr langsam mit einem Überschuß von Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das FiI-trat eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde, erhalten wurde.

Beispiel 27s Bis(6-/~( hexahydro- iri azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid:

Eine Suspension von 6,94 g des Natriumsalzes von 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/^r-penicillansäure in 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 5»0 ml Dijodmethan versetzt und die Reaktionsmischung 4-8 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Verbindung wurde entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise isoliert, wobei ein Produkt erhalten wurde, dessen NMR-Spektrum mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch war· Beispiel 28: Bis(6*-/_~~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid:

709043/0883 - 18 -

8? 1716 1 7 .

Einer Lösung von 4,4- g Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan in 100 ml trockenem Äthylacetat wurden 2,5 g Isopropylformidathydrochlorid zugesetzt. Die Suspension wurde 1/2 h lang hei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Hierauf erfolgte ein Zusatz von 2,2 ml Hexamethylenimin, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf einer Temperatur von 0 C gehalten und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser versetzt und der scheinbare pH-Wert der Mischung durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei ein amorphes Pulver erhalten wurde. Dieses wurde aus Methanol/Propanol-2 kristallisiert und ergab ein Produkt, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.

Beispiel 29* Bis(6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-methan-dihydrochlorid:

Einer Lösung von 2,22 g Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methan und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml trockenem Chloroform wurden bei 0° C 2,5 g N-Formylhexamethylenimin-dimethylsulfat-Komplex zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äther aufgenommen und der Niederschlag abfiltriert. Dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt, der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt und die wässerige Phase abgetrennt und einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei ein amorphes Pulver erhalten wurde, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisierte und ein Produkt ergab, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.
Beispiel 30: Bis(6-/_"~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7--

7 0 98 4 3/0883

ORIGINAL INSPECTED

^716 17 ι

penicillanoyloxy)-raethan-dihydrochlorid:

Eine Lösung von 3,94- 6 Chlormethyl-6-/~"(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 3,5 S Natriumsalz von 6-^~~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit I50 ml Äthylacetat verdünnt und viermal mit je 25 ml Wasser extrahiert. Der organischen Phase wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und der pH- ^ert der wässerigen Phase wurde durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und ergab nach Gefriertrocknung die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Pulvers, das aus Methanol/Propanol-2 kristallisierte und ein. Produkt lieferte, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch war.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

Chlormethyl-6-/~(hexahydro-1H-azepin-^/l-yl)-methylenamino7-penicillanat-hydrochlorid:

Einer Lösung von 32,5 g 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminoT-penicillansäure und 20 ml trockenem Triethylamin in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 70 ml Chlor,jodmethan zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. Dann erfolgte ein Zusatz von 450 ml Wasser, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit Äther extrahiert (4 χ 150 ml), und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 χ 100 ml), Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 (2 χ 300 ml) und 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit 200 ml Wasser versetzt und der scheinbare pH-Wert der Mischung mit 4-n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase

7Oi υ 43/0883
- 20 -

ORIGINAL INSPECTED

30 ^71617.

wurde isoliert und ergab nach Gefriertrocknen ein amorphes Pulver, das aus Methanol/Äther kristallisierte.

IR-Spektrum (KBr): starke Banden bei 1780, I75O und 1680 cm"¹.

NMR-Spektrum (CD₅OD): Signale bei J * 1,60 (s), 1,76 (s), 1,5-2,2 (m), 3,5-4,0 (m), 4,64 (s), 5,58 (d, J - 4), 5,70 (d, J - 4), 5,85 (d, J =» 6,5), 5,99 (d, J - 6,5), 8,23 (be) ppm.

TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 31: 1,1-Bis(6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-äthan:

Eine Lösung von 1,0 ml 1-Chlor-i-jodäthan in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 3,47 g Natriumsalz von 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillansäure versetzt und die Mischung 24 h lang bei 40° C gerührt. Dann wurden 200 ml Äthylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde mit Wasser (4 χ 25 ml) und 25 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein dunkles öl zurückblieb, das durch Chromatographieren auf Sephadex (R) gereinigt wurde und dabei die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Üls ergab.

IR-Spektrum (CHCl,): starke Banden bei 1760 und 1625 cm~ . NMR-Spektrum (CDCl₅): Signale bei / = 1,67 (s); 1,58 (s); 1,58 (d, J - 6); 1,3-2,0 (m); 3,1-3,6 (m); 4,35 (s); 5,08 (bd, J - 4); 5,45 (m); 6,90 (q, J = 6); 7,60 (s) ppm.
TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 32: a,a-Bis(6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-toluol:

Eine Mischung von 6,0 g Natriumiodid, 6,35 ml Benzalchlorid und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde 18 h lang bei 40° C gerührt.

70Sg43/0883

ORIGINAL INSPECTED

Dann wurden 3,47 g Natriumsalz von 6-/_ (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminoT-penicillansäure zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 24 h lang bei einer Temperatur von 40° C gerührt. Dann wurde die Mischung mit 200 ml Äthylacetat versetzt und mit Wasser (4 χ 25 ml) extrahiert. Der organischen Phase wurden 100 ml Wasser zugefügt, und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml frischem Äthylacetat versetzt. Dann wurde der scheinbare pH-Wert der Mischung durch Zusatz von gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt und die organische Phase isoliert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der nach Chromatographieren über Sephadex die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öls lieferte.

NMR-Spektrum (CDCl₃): Signale bei /= 1,63 (s); 1,72 (s); 1,3-2,0 (m); 3,1-3,8 (m); 4,42 (s); 5,10 (d, J = 4); 5,50 (m); 7,5 (m); 7,77 (s) ppm.

Als innerer Standard wurde TMS ν ™.·^γ .udet.

Beispiel 33* 1,1-Bis(6-/7"(^nexanydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-äthan:

Einer eisgekühlten Lösung von 1,43 g 1-Thioformyl-hexamethylenimin in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 1,90 g Triäthyloxonium-tetrafluorborat zugesetzt. Die Lösung wurde 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann neuerlich in einem Eisbad gekühlt. Hierauf wurden 2,29 g einer eiskalten Lösung von 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-äthan und 1,80 ml N,N-Diisopropyläthylamin in 20 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 0 C langsam

709843/0883
- 22 -

^/1617.

eingeengt. Nach etwa 3 h war das gesamte Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert und der Ätherauszug getrocknet, mit Holzkohle behandelt und im Vakuum eingedampft und ergab ein gelbes Öl, dessen NMR-Spektrum mit dem in Beispiel 31 beschriebenen Spektrum identisch war. Beispiel 34- bis 51: Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 33 wurden die in der folgenden Tabelle III angeführten Verbindungen erhalten, wenn als Ausgangsstoffa die entsprechenden 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-alkane verwendet wurden.

Tabelle III

^V17

N-CH-

r^s^<

■ N.

N-CH-N

N-

CO

"'σο'

CH-R

I ο

703843/0883

- 23 - ORIGINAL INSPECTED

jBeispiel,

³⁵

36 37 38 39 40

Hexahydro-1H-azep in-1-y1

42 43 44 45 46 47 48 49 50

hi

^R3_._

Äthyl

Propyl

Isopropyl

n-Butyl
^! Isobutyl sek.Butyl tert.Butyl Neopentyl n-Hexyl

Phenyl

3-Fluorphenyl ; 2-Chlorphenyl

4— Chlorphenyl : 2,6-Dichlorphenyl

2,4,6-Trichlorphenyl ; 2-Naphthyl '. 2-Hydroxyphenyl 4-Methoxyphenyl

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien für die Beispiele 33 bis 51 erfolgte auf die im folgenden beschriebene Weise, wobei die einseinen Herstellungen entsprechend dem Beispiel, für das sie an gewandt werden, numeriert sind.
Herstellung 33 B: 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-äthan:

7 c: : -. 3 / 0 8 8

ιΊ 1617.

Eine Lösung von 1,28 g Phosphorpentachlorid in 30 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurde mit 1,46 g Chinolin versetzt. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von -10 C abgekühlt und dann mit 1,38 g 1,1-Bis(6-phenylacetamido-penicillanoyloxy)-äthan versetzt. Nach Eühren über einen Zeitraum von 15 min bei -10° C wurden 6,6 ml Propanol-1 zugesetzt, und die Temperatur wurde weitere 15 min lang auf -10° C gehalten. Hierauf wurde die Mischung in 50 ml Wasser gegossen und mit 110 ml Petroläther versetzt.

Die wässerige Phase wurde abgetrennt, der pH-Wert durch Zusatz von Natriumbicarbona⁴: auf 7,5 eingestellt und die Mischung dreimal mit je 25 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wo bei eine Mischung der gewünschten Verbindung mit Chinolin erhalten wurde. Eine Extraktion des Rückstandes mit Petroläther (3 x 20 ml) führte zu einer Entfernung des Chinolins, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öles zurückblieb, das aus Chloroform/Hexan kristallisiert wurde.

NMH-Spektrum (CDCl,): Signale bei c/ = 1,57 (s); 1,60 (d, J = 7); 1,67 (s); 1,85 (s); 4,38 (s); 4,60 (d, J - 4); 5,52 (m)} 6,93 (q, ^J " 7) ppm.
Als innerer Standard wurde TMS verwendet.

Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäß Herstellung 33 B wurden aus den entsprechenden 1,i-BisCe-phenylacetamido-penicillan- oyloxy)-alkanen die folgenden Verbindungen erhalten:

34 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-propan

35 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-butan

36 B 1,1-Bis(6-aminopenic L 11 rmoylox.y )-2-methy L ρ ro: ^r₁

7 ; > ■ i :? rt j

ORIGINAL INSPECTED

37 B 1_t1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-pentan

38 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-3-niethylbutan

39 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-2-methylbutan

40 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-2,2-dimethylpropan

41 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-3»3-dimethyrbutan

42 B 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-heptan

43 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-toluol

44 B a_ta-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-3-fluor-toluol

45 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-2-chlor-toluol

46 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-4-chlor-toluol

47 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-2,6-dichlor-toluol

48 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-2,4,6-trichlor-toluol

49 B 2-(Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-methyl)-naphthalin

50 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-2-hydroxy-toluol

51 B a,a-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-4-methoxy-toluol. Herstellung 33 Cs 1,i-BisCe-phenylacetamido-penicillanoyloxy)-äthan:

Eine Mischung von 6,0 g Natriumjodid, 4,3 ml 1,1-Dichloräthan und 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 18 h lang bei einer Temperatur von 100° C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 40° C abgekühlt und mit 3,50 g Natriumbenzylpenicillanat versetzt. Noch Rühren über einen Zeitraum von 44 h bei 40° C wurde die Mischung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit je 25 ml Wasser, mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (3 x 50 ml) extrahiert, wobei ein dunkles, viskoses öl zurückblieb, das durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel

70a&43/0883

— CD —

(Elutionsmittel:Cyclohexan/Äthylacetat 1:1) gereinigt wurde und dabei die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Schaums ergab.

IR-Spektrvun (CHCl₅): starke Banden bei 1780, 1675 und 14-95 cm"¹. NMR-Spektrum (CDCl₅): Signale bei /- 1,4-3 (s)} 1,54 (d, J - 6); 3,63 (β); 4,34- (s); 5,55 (m) 6,17 (d, J - 8,5)? 6,87 (q, J - 6); 7,30 (m) ppm.

TMS wurde als innerer Standard verwendet.

Herstellung 33 D: 1,1-Bis(6-phenylacetamidc—penicillanoyloxy)-äthan:

Einer Lösung von 1,0 ml i-Chlor-i-jodäthan in 30 ml N ,N-Dimethylfonnamid wurden 3»50 g Natriumsalz von Benzylpenicillinsäure zugesetzt, und die Mischung wurde 4-8 h lang bei 4-0° C gerührt. Dann erfolgte ein Zusatz von 100 ml Äthylacetat, und die Mischung wurde zweimal mit je 25 ml Wasser, hierauf mit 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit je 25 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein dunkles öl, das nach Reinigung durch Trockensäulenchromatographie ein gelbes öl lieferte, dessen NMR-Spektrum mit dem in Herstellung 33 C beschriebenen Spektrum identisch war.

Herstellung 4-3 C: a,a-Bis(6-phenylacetamido-penicillanoyloxy)-toluol:

Eine Mischung von 6,0 g Natriumiodid, 6,35 ml Benzalchlorid und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde 18 h lang bei 4-0° C gerührt. Dann wurden 3»50 g Natriumbenzylpenicillanat zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 22 h lang bei 40° C gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Äthylacetat versetzt und zweimal mit

709843/0883

- 27 -

Je 50 ml Wasser, hierauf mit 50 ml gesättigter, wässeriger Natrium· bicarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert. Sie organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Bückstand wurde dreimal mit 50 ml Petroläther ausgezogen, wobei ein dunkles öl zurückblieb, das durch Trockensäulenchromatographie auf SiIi- kagel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Athylacetat 1:1) gereinigt wurde und dabei die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öls lieferte.

NMR-Spektrum (CDCl₅): Signale bei /» 1,38 (s); 1,4-3 (a); 3,65 (a)t 4,42 (s)·, 5,60 (m); 6,27 (d, J = 8), 7,40 (m); 7,72 (s) ppm. Als innerer Standard wurde TMS verwendet.

Herstellung 34 C bis 5I C: Bei Anwendung der Arbeitsweise gemäß Herstellung 33 C, 33 D oder 43 C wurden die in der folgenden Tabelle IY angeführten Verbindungen erhalten:

Tabelle IV

H H

709843/0883

- 28 -

Herste! lung

C

C C

C C C C C

C C C C C σ C C

Äthyl

Propyl

Isopropyl

η-Butyl Isobutyl

sek.Butyl tert,Butyl Neopentyl

n-Hexyl

3-Fluorphenyl

2-Chlorphenyl

4-Chlorphenyl

2,6-Dichlor· phenyl

2,4,6-Trichlorphenyl

2-Naphthyl

2-Hydroxyphenyl

4-Methoxyphenyl Ausgangsmaterial

1-Brom-i-jod-propan 1 _t1-Dibrombutan

1,1-Dichlor-2-methylpropan

1,1-Dichlorpentan

1,1-Dichlor-3-methylbutan

1,1-Dichlor-2-methylbutan

1_?1-Dibrom-2,2-dimethylpropan

1_t1-Dichlor-3,3-dimethylbutan

1,1-Dichlorheptan

a,a-Dichlor-3-fluor-toluol

2,a,a-Trichlortoluol

4,a,a-Trichlortoluol

2,6,a,a-Tetrachlortoluol

2,4,6_ioc,<z-Pentachlortoluol

2-Dichlormethylnaphthalin

α,a-Dichlor-2-hydroxy-toluol

a,a-Dichlor-4-methoxy-toluol

2716	172	D
Erhalten gemäß Herstellung	D
33	C
33	C
33	C
33	C
33	D
33	C
33
33

33	C
43	C
43	C
4-3	C
43	C
43	C
43	C
43	C
43	C

- 29 -

709843/0883

Claims

Patentansprüche :

R- und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellen,

A für eine Kohlenstoffkette mit 5 bis 8 C-Atoraen steht, in der gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom statt einei Methylengruppe vorliegen kann, oder die Gruppe A N- ein bicycli sches System mit 5 bis 10 C-Atomen oder ein bicyclisches System mit 4 bis 9 C-Atomen, in welchem gewünschtenfalls ein Sauerstoffoder Schwefelatom für eine Methylengruppe steht, oder die Gruppe

~ ein spirocyclisches System mit 7 bis 10 C-Atomen dar-

"2
stellt,

R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, eine halogensubstituierte Niederalkylgruppe und für unsubstituierte und substituierte Aryl- und Aralkylgruppen steht,

70SÖ43/0883

COPY

sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der die Gruppe iL N- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidyl-1, Hexahydro-1H-azepin-1-yl, Hexahydro-1(2H)-azocin-1-yl, Octahydro-1H-azonin-1-yl, 4-Methylpiperidyl-i, 4-Äthylpiperidyl-i, 4-Methylhexahydro-1H-azepin-1-yl, 2,2-Dimethylpiperidyl-i, Morpholinyl-^, Thiomorpholinyl-4-, I-Thia-^-- azacycloheptyl, 3-Azabicyclo/7"3,1,0/-hexyl-3, 3-Azabicyclo/~3,2,07heptyl-3, 3-Azabicyclo/_""3,3,07octyl-3, 3-Azabicyclo/~3,3,^7nonyl-3, e-Azabicyclo/f"^·,3,07nonyl-8, 4-Azabicyclo/_ 5»^»O7^un<^^ecyl~^' ^unc^ ^^en entsprechenden Isomeren, 3-Oxa-9-aza-bicyclo^~"3,2_tj7^P-°^ctyl-9 und 3-Thia-8-azabicyclo/J~4,3»07nonyl-8 und den entsprechenden Isomeren und ähnlichen Ringsystemen, 6-Azaspiro/~2,^7octyl-6, 8-Azaspiro/f"4,^/decyl-8 und 3-Azaspiro/7"5»^7-undecyl-3 und ähnlichen Gruppen,

R^ und Rp ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Pentyl und Hexyl, und

R, ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und die entsprechenden Isomeren; Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl und 2,2,2-Triehloräthyl und ähnliche Gruppen; Aryl und Aralkyl, deren Arylrest gebildet ist von Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-ίΊ^:τρ1ιβη,γ1, ^-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4—Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, ^t--Methoxyphenyl, 4—Äthoxyphenyl, 4-Isopropylphenyl, 2-Tolyl, 3-Tolyl, ^-Tolyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, oder deren Salze der in Anspruch 1 definierten Art.

7 0 L υ.Α 2./.0 8 8 3

^ i Ί 1 b 1 /- *
3. Ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 mit Chlorwasserstoff- und Bromwasnerstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfosäure, Methansulfosäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Mnleinsäure.
4-, Ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 mit einer Säure aus der Gruppe Penicilline, Cephalosporine und Fusidinsäure.
5. Bis(6-^~"(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/^r-penicillanoyloxy)-methan und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
6. 1,1-BiS(G-/. (hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanoyloxy)-äthan und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
7· a,a-Bis(6-/~(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-toluol und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 2 Mol eines Salzes einer Amidinopenicillansäure der Formel

R₂

i-ch-n^ a i/^s\/

-N-

, (ID

7 0' U .1 / 0 8 8 3

t» C } 1 b \ i <.

in der R,,, Rp und A die oben angeführten Bedeutungen haben und M⁺ ein Kation wie Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, NH₄ ⁺ oder (C₂H^)₃NH⁺ darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Rv-CH X·

, (III)

in der R, wie oben definiert ist und X und X¹ gleiche oder verschiedene Gruppen sind, die abgespaltet werden, wie Cl, Br, J und eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, umsetzt, oder

b) ein 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-alkan der allgemeinen Formel

CHR.

, (IV)

in der R, wie oben definiert ist, mit 2 Mol eines reaktionsfähigen Derivate eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel

-CH - Z

in der R,., R« und A die oben angeführten Bedeutungen haben und Z

70' Ά3/0883 - 4 -

ORIGINAL INSPECTED

für Sauerstoff oder Schwefel steht, umsetzt, oder

c) ein 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-alkan der oben er wähnten allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der Formel

NH . HX"

HC-Y- R,

, (VI)

in der X" ein Halogenatom, Y Sauerstoff oder Schwefel und R^ eine Niederalkyl- oder Benzylgruppe darstellen, wobei die Wasserstoffatome der 6-Aminogruppen in der Verbindung der Formel IV durch eine Gruppe der Formel R₂-O-CH= oder Rp-S-CH= substituiert sind, umsetzt und der Reaktionsmischung ohne Isolierung des Beaktionsproduktes ein Amin der Formel

, (VII)

in der R^,, R₂ und A die oben angeführten Bedeutungen haben, zusetzt, oder

d) einen Ester der Formel

N-CH =- N

, (VIII)

COOCHX
I

^R3 in der R^., R₂, R₅,, X und A wie oben definiert sind, mit einem

Salz der Formel II umsetzt,

und die erhaltene Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure

70' />3/088 3

,: /16 17. C

isoliert.
9. 1,1-Bis(6-aminopenicillanoyloxy)-äthan.
10. ptiarmazeutische s Mittel in Form einer Dosiseinheit für die enterale oder parenterale Behandlung von an Infektionskrankheiten leidenden Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon einer pharmazeutisch verträglichen" Säure und einem atoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei der Wirkstoff in einer Menge von 0,050 bis 2,5 g vorliegt.
11. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit 0,250 bis 1 g mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes derselben der in Anspruch 1 definierten Art enthält.
12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit in Form einer Tablette vorliegt. \
13. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit in Form einer Kapsel vorliegt.
14. Parenteral anwendbares pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,05 bis 2,5 g zumindest einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines Salzes der in Anspruch 1 definierten Art in Form eines trockenen Stoffes in einer Ampulle, Phiole oder einem anderen geeigneten Behälter enthält.
15· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert vorliegt.

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ORIGINAL INSPECTED
16. pharmazeutisches-Mittel für die orale Behandlung in Form eines Präparats mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Form einer Dosiseinheit mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, in der die Dosis des Wirkstoffes 0,05 bis 2,5 6 beträgt.
17· Mittel für eine orale Behandlung in Form einer Suspension mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als solcher oder eines schwer löslichen Salzes derselben, wobei das Mittel 10 bis 100 mg Wirkstoff/ml eines nicht-wässerigen Trägern enthält.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit zusätzlich andere Antibiotika enthält.
19· Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem Salz einer solchen Verbindung der in Anspruch 1 definierten Art ein Penicillansäurederivat enthält.
20. Mittel nach Ansprucu '/, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem Salz der in Anspruch 1 definierten Art noch ein Cephalosporansäurederivat enthält.
21. Mittel ■· nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu mindestens einer Verbindung der Formel I oder

einem Salz der in Anspruch 1 definierten Art noch ein Fusidinsäurederivat enthält.

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