DE2654215A1 - 3,4-dihydrochinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel - Google Patents
3,4-dihydrochinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydrochinazolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 3,4-Dihydrochinazolinderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
I
worin bedeuten:
R a) verestertes oder nicht-verestertes Carboxy oder den Rest
;
b) -COR[tief]3, worin R[tief]3 -NHOH oder <Formel> darstellt, worin
R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C[tief]1 -C[tief]10-Alkyl bedeuten, oder dann, wenn R[tief]4 Wasserstoff bedeutet, R[tief]5 auch (a´) den Rest
oder (b´) die Gruppe <Formel> bedeuten kann, worin R[tief]2
Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt, oder R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-Rest bilden,
R[tief]1 (a´´) C[tief]2-C[tief]20-Alkyl oder C[tief]2-C[tief]20-Alkenyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Acyloxy und
, worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
(b´´) den Rest <Formel>
worin R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet und
R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und -(Y)[tief]m-R[tief]9, worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R[tief]9 ein C[tief]1-C[tief]12-Alkyl oder C[tief]3-C[tief]12-Alkenyl darstellen, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe
Halogen, Carboxy, C[tief]2-C[tief]6-Carbalkoxy, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Acyloxy, unsubstitutiertes oder substituiertes Phenyl und
, worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, oder R[tief]6 und R[tief]7, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet sind, gemeinsam eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe darstellen können, und worin X Phenyl oder einen 5-atomigen oder 6-atomigen heteromonocyclischen Ring bedeutet, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und
W <Formel> oder <Formel>.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), vorzugsweise diejenigen mit pharmazeutisch verträglichen Basen oder mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. Außerdem umfaßt die oben angegebene Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen auch alle möglichen Isomeren (beispielsweise die cis- und trans-Isomeren) und Stereoisomeren sowie Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Acyloxy- und Carbalkoxy-Gruppen können verzweigtkettig oder geradkettig (unverzweigt) sein. Die für die Bezeichnung der Position der Substituenten in dem X-Rest verwendete Numerierung ist die übliche Numerierung, wie z.B. die folgenden Beispiele zeigen:
a) wenn X Phenyl bedeutet: <Formel>
b) wenn X einen 5-atomigen heteromonocyclischen Rest bedeutet:
worin E und F Heteroatome darstellen,
c) wenn X einen 6-atomigen heteromonocyclischen Rest bedeutet:
, <Formel>, <Formel>, <Formel>, <Formel>,
worin E und F Heteroatome darstellen.
Wenn R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um die Gruppe -COOR[tief]9, worin R[tief]9 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Wenn einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 -C[tief]1-C[tief]10-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere um Methyl, Äthyl, Isopropyl und t-Butyl.
Wenn R[tief]2 Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl oder Äthyl.
Wenn R[tief]1 Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C[tief]2-C[tief]11-Alkyl, insbesondere um Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2´-Methylpropyl, Pentyl, 2´, 2´-Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 2´-Äthylpentyl, Nonyl, Undecyl oder Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl, wobei C[tief]2-C[tief]11-Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe Brom, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Acetoxy, Amino, Dimethylamino und Diäthylamino.
Wenn R[tief]1 Alkenyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um 1´-trans-Propenyl oder 8´-cis-Heptadecenyl.
Bei einer C[tief]2-C[tief]6-Carbalkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Carbomethoxy oder Carboäthoxy;
bei einer C[tief]1-C[tief]6-Alkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Methoxy oder Äthoxy;
bei einer Acyloxygruppe handelt es sich vorzugsweise um eine aliphatische C[tief]2-C[tief]18-Acyloxygruppe, die verzweigtkettig oder geradkettig (unverzweigt) sein kann, insbesondere um Acetoxy, Propionyloxy, Stearoyloxy, Pivaloyloxy und Oleoyloxy.
R[tief]9 bedeutet vorzugsweise eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Octyl oder Undecyl, das (die) gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann, vorzugsweise durch Methoxy, Äthoxy, Dimethylamino, Diäthylamino. Wenn R[tief]9 eine C[tief]3-C[tief]12-Alkenylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Allyl oder 2-Butenyl.
Wenn diese Alkyl- oder Alkenylgruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sind, so kann die Phenylgruppe ihrerseits substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, die vorzugsweise aus der Gruppe Acetyl, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Halogen, vorzugsweise Chlor, ausgewählt werden.
Wenn X einen heteromonocyclischen Ring bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrazinyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), worin bedeuten
R in ein Salz überführes oder nicht in ein Salz überführtes Carboxy oder den Rest
W <Formel>,
R[tief]1 (1) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe (a"´) -(0)[tief]m-R[tief]9, worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]9 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und sec.-Butyl, bedeutet, das unsubstituiert oder substiutiert sein kann durch eine Hydroxygruppe oder durch eine C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppe, insbesondere Fluor und Chlor; und (c"´) einer Gruppe
, worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat
und R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, vorzugsweise Äthyl, Methyl, Isopropyl, sec.-Butyl und t-Butyl, bedeuten, oder
2.) Pyridyl, das unsubstituiert oder substiutiert sein kann durch eine C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy-Isopropoxy und n-Butoxy, oder
3.) C[tief]4-C[tief]9-Alkyl, insbesondere Butyl, 2´-Methylpropyl, Pentyl, 2´,2´-Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 2´-Ähylpentyl, Nonyl.
Wenn R[tief]1 monosubstituiertes Phenyl bedeutet, ist der Substituent vorzugsweise in der 2´-Stellung vorhanden. Wenn R[tief]1 ein Phenyl bedeutet, das durch zwei oder mehr Substituenten substituiert ist, ist mindestens ein Substituent vorzugsweise in der 2´-Stellung vorhanden. Wenn R[tief]1 ein durch eine C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppe substituiertes 2´-Pyridyl bedeutet, befindet sich die Alkoxygruppe vorzugsweise in der 3´-Stellung.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen sind sowohl solche mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxiden, als auch solche mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenäthylamin, N,N´-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin und den anderen organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und die Salze mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, wie z.B. Diäthylaminoäthyanol-, Morpholinoäthanol- und N-Pyrrolidinyläthanolester. Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind folgende:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
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6-Carboxy-2-(4´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´,4´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-amino-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-4´methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,5´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,6´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,4´dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-äthyl-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N,N-diäthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-pyrazinyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-isopropoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-butoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-äthoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-propoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´,6´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,2´-dimethyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(1´-trans-propenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(8´-cis-heptadecenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthyl-pentyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-hydroxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester (insbesondere derjenigen mit Diäthylaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Morpohlinoäthanol und N-Pyrrolidinyläthanol), die Amide (insbesondere N,N-Diäthylamid und N-Tetrazolylamid) und die Ester, insbesondere die Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Octyl- und Pivaloyloxymethylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin R´ eine Alkylgruppe bedeutet und R und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, und
gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, umwandelt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 300°C in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z.B. niederen aliphatischen Alkoholen, insbesondere Methanol und Äthanol, verdünntem Ammonium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Äthylorthoformiat, Ameisensäure, Essigsäure und Mischungen davon durchgeführt werden, wobei man erforderlichenfalls als Dehydratisierungsmittel Essigsäureanhydrid, PC1[tief]3, P0C1[tief]3, Polyphosphorsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel (III) kann beispielsweise mit Kaliumpermanganat in Aceton oder mit Chromtrioxid in Essigsäure bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 30°C durchgeführt werden.
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 150°C in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie z.B. P[tief]2 0[tief]5 oder H[tief]3P0[tief]4, durchgeführt werden.
In der Verbindung der Formel (IV) bedeutet R´ vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, z.B. eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
Eine Verbindung der Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, umgewandelt werden durch Umsetzung beispielsweise mit P[tief]2S[tief]5 in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150°C. Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel (I) nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, umgewandelt werden durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu etwa 150°C arbeitet; die gleiche Umsetzung kann durchgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50°C.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, kann durch Veresterung in eine Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe, beispielsweise eine Carbalkoxygruppe, bedeutet, umgewandelt werden durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit dem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 100°C.
Freie Hydroxygruppen können veräthert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkylhalogeniden und einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton,
Dioxan und Dimethylformamid, bei einer Temperatur, die zwischen etwa 0 und etwa 100°C variiert; verätherte Hydroxygruppen können in freie Hydroxygruppen umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinchlorid oder Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 30°C bis zur Rückflußtemperatur.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, kann nach bekannten Verfahren in eine Verbindung der Formel (I), worin R den Rest
bedeutet, umgewandelt werden, beispielsweise durch Umwandlung der Carboxygruppe in das entsprechende Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, durch Umsetzung beispielsweise mit Thionylchlorid in Benzol oder Dioxan oder Dichloräthan bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 100°C, anschließende Umsetzung des Halogenids mit Ammoniak bei Raumtemperatur in einem der oben genannten Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Amids und durch Dehydratisierung des Amids unter Bildung des Nitrils, beispielsweise mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 30 bis etwa 100°C, und Umsetzung des Nitrils mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 100°C.
Auch können die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden
a´) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
V
worin R und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniumhydroxid, wobei diese Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 200°C in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niederen aliphatischen Alkoholen, Dioxan und Dimethylformamid, durchgeführt wird;
b´) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit dem Anhydrid oder dem Chlorid einer Säure der Formel R[tief]1-COOH, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, wobei diese Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 150°C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dioxan, Dimethylformamid, oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln unter Verwendung einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, als Säureakzeptor durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Aldehyd der Formel R[tief]1-CHO, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthanol, Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)äther und Dimethyformamid und in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators, wie Piperidin,
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 150°C.
Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
worin R und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylcarbamat, vorzugsweise einem niederen Alkylcarbamat, wie z.B. Methylcarbamat oder Äthylcarbamat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie P[tief]2 0[tief]5.
Die Verbindungen der Formel (V) können ihrerseits hergestellt werden beispielsweise durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
worin R und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 50°C bis zur Rückflußtemperatur.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
IX
worin R oben angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]10 Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere C[tief]1-C[tief]4-Alkyl bedeutet, mit dem Anhydrid oder dem Chlorid einer Säure der Formel R[tief]1-COOH, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 150°C in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin, oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln unter Verwendung einer Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, als Säureakzeptor und durch anschließende basische Hydrolyse der Estergruppe, d.h. dann, wenn R[tief]10 Alkyl bedeutet, mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen, insbesondere Äthanol, Dioxan und Mischungen davon, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 10 bis 100°C.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroderivate oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
X
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Ammoniumhydroxid in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid, Pyridin, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -30 bis 200°C.
Die Verbindungen der Formel (X) können ihrerseits aus einer Verbindung der Formel (IX), worin R[tief]10 Wasserstoff bedeutet, nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
a") durch Umsetzung mit Phosgen bei Raumtemperatur in einem sauren wäßrigen Medium,
b") durch Umsetzung mit Äthylchlorformiat bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 120°C in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, unter Bildung des entsprechenden N-Carbäthoxyderivats und durch anschließende Cyclisierung, die unter Verwendung eines Überschusses an Äthylchlorformiat oder mit Acetylchlorid oder mit PBr[tief]3 bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 150°C durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel (IX) stellen bekannte Verbindungen dar und sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroderivate auf an sich bekannte Weise.
Auch die Verbindungen der Formel (VII) stellen bekannte Verbindungen dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Antiallergie-Aktivität (-Wirksamkeit) auf, was daraus hervorgeht, daß sie in dem passiven Cutan-Anaphylaxie-Test (PCA-Test) bei Ratten nach Y. Goose und A.M.Y.N. Blair ("Immunology"), 1969, 16, 749) aktiv (wirksam) sind. Sie können daher zur Verhinderung und Behandlung von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosis verwendet werden. Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie auch dann eine Antiallergieaktivität aufweisen, wenn sie oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise verabreicht werden, beispielsweise oral und parenteral, in einer täglichen Dosierung vorzugsweise von 0,5 bis 15 mg/kg oder durch Inhalierung, vorzugsweise in einer täglichen Do-
sierung von 0,5 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 25 mg, oder durch topische Applikation.
Die Art der einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Präparate (Mittel), welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab. Die Zubereitungen können auf konventionelle Weise mit den üblichen Zusätzen formuliert werden. So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen oder Cremes oder in Form von Lotionen für die topische Verwendung verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung liegen die pharmazeutischen Zubereitungen (Präparate bzw. Mittel), welche die erfindungsgemäße(n) Verbindung(en) enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln vor, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykolen, enthalten oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Desintegrationsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßmacher; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; sowie ganz allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Präparaten (Mitteln) verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Für die Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalierung verabreicht. Für diese Verwendung geeignete Zubereitungen können bestehen aus oder enthalten eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. des Natriumsalzes, in Wasser für die Verabreichung mittels eines konventionellen Zerstäubers. Alternativ können die Zubereitungen auch bestehen aus oder enthalten eine Suspension oder eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem konventionellen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, die aus einem Druckbehälter, z.B. einem Aerosolzerstäuber, verabreicht wird. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglykol, Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel der Zubereitung zuzusetzen, um das Medikament in dem Treibmedium zu suspendieren, und bei diesen oberflächenaktiven Mitteln kann es sich um solche handeln, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, wie z.B. nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels eines geeigneten Insufflators verabreicht werden und in diesem Falle können die feinteiligen Pulver des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmaterial, wie Lactose, gemischt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem durch intradermale oder intravenöse Injektion auf konventionelle Weise verabreicht werden.
Neben der internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Zubereitungen bzw. Präparaten für die topische Anwendung, z.B. in Cremes, Lotionen oder Pasten, die für dermatologische Behandlungen verwendet werden, Verwendung finden. Für die Herstellung solcher Zubereitungen kann der
aktive Bestandteil mit konventionellen öligen oder emulgierenden Zusätzen gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
10 g Dimethyl-4-amino-isophthalat in 10 ml Dioxan und 20 ml wasserfreiem Pyirdin wurden bei Raumtemperatur über Nacht mit 20 g 2-Isopropoxybenzoylchlorid behandelt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag gesammelt, in Äthylacetat gelöst und mit 5 % NaHCO[tief]3 und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter Vakuum wurde das Material in Isopropyläther kristallisiert, wobei man 12,3 g Dimethyl-4-(2´-isopropoxybenzoylamino)isophthalat, F. 107 - 110°C, erhielt, das in 80 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur eine Nacht lang mit 80 ml 1 n NaOH behandelt wurde. Nach dem Ansäuern mit verdünnter HC1 wurde der Niederschlag unter Vakuum gesammelt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 10,9 g 4-(2´-Isopropoxybenzoylamino)isophthalsäure, die 15 Minuten lang mit 60 ml Essigsäureanhydrid bei 90 bis 100°C behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde mit 60 ml Isopropyläther verdünnt und filtriert. Die Ausbeute betrug 9 g 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (F. 246 - 250°C), das bei Raumtemperatur zuerst mit 90 ml 32 %igem Ammoniumhydroxid und dann mit 45 ml 2 n NaOH für einen Zeitraum von 120 Minuten umgesetzt wurde. Nach dem Ansäuern mit 4 n HC1 wurde der Niederschlag abfriltriert und in Äthanol/Chloroform kristallisiert, wobei man 6,6 g 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 316 - 318°C, erhielt. Analog dazu wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 295 -297°C;
6-Carboxy-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 305 -308°C;
6-Carboxy-2-(2´-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. > 300°C (Zers.);
6-Carboxy-2-[4´-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 303 -306°C;
6-Carboxy-2-(2´-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 285 -286°C;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 258 -260°C;
6-Carboxy-2-[2´-(1-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin
6-Carboxy-2-[2´-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 299 -301°C;
6-Carboxy-2-[2´-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 242 -244°C;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-4´-methylphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,4´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,5´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,6´-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
Beispiel 2
17 g 4-Aminosiophthalsäure wurden 18 Stunden lang in 800 ml Methanol und 39 ml BF[tief]3-Ätherat unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Einengen unter Vakuum wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde zwischen 250 ml Äthylacetat und 250 ml 5 %igem NaHCO[tief]3 verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Dabei erhielt man 12 g 2-Amino-5-carbomethoxybenzoesäure, die dann 20 Stunden lang unter Rückfluß mit 60 ml Äthylchlorcarbonat in 80 ml Dioxan umgesetzt wurde. Es wurden 48 ml Acetylchlorid zugegeben und 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Suspension unter Vakuum wurde mit Äthyläther verdünnt und filtriert. Dabei erhielt man 10 g 5-Carbomethoxyisatin-säureanhydrid, F. 275 - 278°C, das 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 25 ml 32 %igem Ammoniumhydroxid in 25 ml Dimethylformamid behandelt wurde. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität gewaschen. Dabei erhielt man 8,1 g 2-Amino-5-carbomethoxybenzamid, das in 80 ml Dioxan und 10 ml Pyridin gelöst und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 8 g p-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt wurde. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität gewaschen. Durch Kristallisation in Methanol erhielt man 8,5 g 2-(4´-Fluorbenzoylamino)-6-carbomethoxybenzamid, das 8 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 40 ml 2 n Natriumhydroxid in 40 ml Dioxan behandelt wurde. Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Ansäuern wurde der Niederschlag abfiltriert und mit heißem Äthanol gewaschen, wobei man 7,1 g 6-Carboxy-2-(4´-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 397 - 399°C, erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(3´-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. > 300°C (Zers.);
6-Carboxy-2-(2´-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-tert.-butyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 3
7 g 6-Carboxy-2-(2´-pyrazinyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wurden mit 70 ml 32 %igem Ammoniumhydroxid behandelt und 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit Essigsäure und nach dem Filtrieren und Waschen mit Äthanol erhielt man 5,1 g 6-Carboxy-2-(2´-pyrazinyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. > 300°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-äthoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-propoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-isopropoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-butoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden, ausgehend von 2-Amino-5-carbomethoxybenzamid und geeigneten 2-Alkoxy-5-aminosulfonyl-benzoylchloriden, die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N,N-diätylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 5
16 g 6-Carboxy-2-(2´-nitrophenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wurden 4 Stunden lang bei 50°C mit 80 g Zinn(II)chloride in 160 ml Eisessig und 80 ml konzentrierter HC1 behandelt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag
abfiltriert und 10 Minuten lang bei 80°C mit 100 ml 5 %igem NaHCO[tief]3 behandelt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit Essigsäure wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 13,2 g 6-Carboxy-2-(2´-aminophenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin erhielt.
Beispiel 6
4 g 2-Amino-5-carbomethoxybenzamid, hergestellt nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren, wurden mit 3,4 g 2-Methoxybenzaldehyd in Gegenwart von 0,2 ml Piperidin in 150 ml Xylol umgesetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Ausbeute betrug 3,3 g 6-Carbomethoxy-2-(2´-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin, das in 250 ml Aceton gelöst und 3 Stunden lang bei 0 bis 5°C oxydiert wurde durch langsame Zugabe von 1,8 g fein gepulvertem Kaliumpermanganat. Es wurde ein Überschuß von Natriumbisulfit zugegeben und nach 1 Stunde wurde der anorganische Niederschlag abfiltriert und die Acetonlösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Dioxan kristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 1,8 g 6-Carbomethoxy-2-(2´-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, das 16 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 10 ml 1 n NaOH in 20 ml Dioxan behandelt wurde. Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Ansäuern erhielt man 1,4 g 6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxochinazolin, F. 295 - 297°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 316 - 318°C;
6-Carboxy-2-(2´-hexyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 198 - 200°C;
6-Carboxy-2-(4´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. > 300°C;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. > 300°C.
Beispiel 7
7,5 g 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wurden 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur mit überschüssigem (2 Mole/Mol) Thionylchlorid in Dioxan behandelt. Nach dem Abkühlen und Einengen zur Trockne unter Vakuum wurde der Rückstand mit einem Überschuß von absolutem Äthanol 2 Stunden lang bei 50°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 6,3 g 6-Carbäthoxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carbäthoxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-[2´-(2-äthoxy-äthoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(2´-butoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(2´-methoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(2´-methoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carbäthoxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 8
5 g 6-Carbäthoxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, wurden in 100 ml Xylol auspendiert und 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur mit 3,9 g Phosphorpentasulfid behandelt. Nach dem Abkühlen wurden vorsichtig 30 ml 10 %ige NaOH zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren wurde das organische Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt. Es wurde abge-
kühlt und mit verdünnter HC1 auf pH 4 angesäuert, filtriert und in Dioxan kristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,85 g 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-thiochinazolin. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin.
Beispiel 9
23 g 6-Carboxy-2-[2´-(2-methylpropoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wurden in 200 ml Dioxan suspendiert und 6 Stunden lang mit 12 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter starkem Rühren und unter äußerem Kühlen mit einem langsamen Strom von trockenem Ammoniak für einen Zeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 22,2 g 6-Carboxamido-2-[2´-(2-methylpropoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, das 5 Stunden lang bei 90°C mit 37,5 g p-Toluolsulfonylchlorid und 33 ml Pyridin in 160 ml Dimethylformamid behandelt wurde. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 1,5 l Wasser wurde filtriert und bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Waschen mit warmem Isopropyläther betrug die Ausbeute 15,9 g 6-Cyano-2-[2´-(2-methylpropoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, das mit 16,8 g Natriumazid und 13,8 g Ammoniumchlorid in 150 ml Dimethylformamid 3 Stunden lang bei 100°C behandelt wurde. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit
Wasser wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann wurde das Produkt in Äthanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 11,9 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-[2´-(2-methyl-propoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 280°C (Zers.). Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(3´-butoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 10
3,5 g 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin wurden mit einer heißen wäßrigen Lösung von 800 mg Natriumbicarbonat behandelt. Nach dem Abkühlen und Klären der Lösung durch Filtrieren wurde sie auf ein geringes Volumen eingeengt und mit 4 Volumenteilen Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute betrug 3,2 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin. Auf analoge Weise wurden die Natriumsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-äthoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-butoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
Beispiel 11
7 g 6-Chlorcarbonyl-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, wurden 6 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 2 g 5-Aminotetrazol in 70 ml Dioxan in Gegenwart von 2,7 g Natriumbicarbonat umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann in Dimethylformamid/Äthanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 4,8 g 6-(5-Tetrazolylamido)-2-(2´-isoporpoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Tetrazolylamido)-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolylamido)-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolylamido)-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolylamido)-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 12
5,6 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, wurden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und 16 Stunden lang bei 60°C mit 5 ml Chlormethylpivalat in Gegenwart von 2 ml Triäthylamin behandelt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde mit
Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther kristallisiert, wobei man 5,2 g des Pivaloyloxymethylesters von 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 13
Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten aliphatischen Alkohole wurden die nachfolgend angegebenen Ester von 6-Carboxy-2-(2´-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin hergestellt:
Isopropylester
tert.-Butylester,
Octylester,
Undecylester.
Beispiel 14
6,1 g 6-Chlorcarbonyl-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, hergestellt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, wurden in 60 ml Dioxan supendiert und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 4,2 ml Diäthylaminoäthanol und 1 ml Triäthylamin behandelt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität gewaschen, dann in Methanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 5,3 g des Diäthylaminoäthylesters des 6-Carboxy-2-(2´-isopropoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolins. Auf analoge Weise wurden die Diäthylaminoäthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxochinazolin;
6-Carboxy-2-[2´-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 15
Nach dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von Dimethylaminoäthynol oder N-Pyrrolidyläthanol oder Morpholinoäthanol als Reagentien wurden die entsprechenden Ester der nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxochinazolin;
6-Carboxy-2-[2´-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 16
9 g Dimethyl-4-amino-isophthalat in 60 ml Dioxan und 18 ml Pyridin wurden 16 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 8,8 g Hexanoylchlorid behandelt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und dem Extrahieren mit Äthylacetat wurde die Lösung mit 40 %iger Zitronensäure und 5 %igem NaHCO[tief]3 gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 14,8 g Dimethyl-4-hexanoylamino-isophthalat erhielt, das in 75 ml Dioxan gelöst und 6 Stunden lang
bei Raumtemperatur mit 75ml 2 n NaOH behandelt wurde. Nach dem Ansäuern mit HC1 wurde der Niederschlag unter Vakuum gesammelt und bis zur Neutralität gewaschen. Dabei erhielt man 11,4 g 4-Hexanoylaminoisophthalsäure, die mit 26 ml Essigsäureanhydrid 10 Minuten lang unter Rückfluß behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde mit 30 ml Isopropyläther verdünnt und filtriert. Man erhielt 7,3 g 6-Carboxy-2-phentyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, F. 185 - 190°C, das bei Raumtemperatur zuerst 16 Stunden lang mit 70 ml 32 %igem Ammoniumhydroxid und dann 2 Stunden lang mit 50 ml 2 n NaOH behandelt wurde. Nach dem Ansäuern mit 2 n HC1 wurde der Niederschlag abfiltriert und in Äthanol kristallisiert, wobei man 6,1 g 6-Carboxy-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 311 - 313°C, erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,2´-dimethyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-cis-heptadecenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthyl-pentyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-hydroxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(1´-trans-propenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 17
Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Tetrazolyl)-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´,2´-dimethyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(8´-cis-heptadecenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-äthyl-pentyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(1´-trans-propenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 18
Nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurden die Diäthylaminoäthylester und die Dimethylaminoäthylester der in Beispiel 17 angegebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 19
8,5 g Äthyl-4-aminobenzoat, gelöst in 50 ml Dioxan, wurden mit 7 g Hexanoylchlorid und 7 ml Pyridin 1 Stunde lang bei der Rückflußtemperatur umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde zuerst mit 1 n HC1 und dann mit 5 %igem NaHCO[tief]3 gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 10 g Äthyl-4-hexanoylamino-
benzoat, das in 100 ml trockenem Xylol gelöst und 5 stunden lang bei der Rückflußtemperatur mit 6 g Äthylcarbamat und 35 g Phosphorpentoxid umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde in Eiswasser gegossen, mit 2 n NaOH neutralisiert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 12,1 g rohes 6-Carbäthoxy-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, das 16 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 30 ml 2 n NaOH in 30 ml Dioxan hydrolysiert wurde unter Bildung von 7,9 g 6-Carboxy-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chianzolin, F. 310 - 312°C nach der Kristallisation in Äthanol. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Beispiel 20
21 g Äthyl-4-(2´-methoxy-benzoylamino)benzoat, hergestellt nach dem in Beispiel 19 angegebenen Verfahren, wurden 6 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur mit 12 g Äthylcarbamat und 70 g P[tief]2 0[tief]5 in 200 ml Xylol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, in Eiswasser gegossen und bis zur Neutralisation mit NaOH behandelt. Der Niederschlag (23 g) wurde durch Filtrieren gesammelt und durch 2-stündige Behandlung bei der Rückflußtemperatur mit LiBr (10 Mole/Mol) in 150 ml Dimethylformamid hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit heißem Äthanol gewaschen, wobei man 14,7 g 6-Carboxy-2-(2´-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, F. 296 - 297°C, erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,6´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin.
Claims (4)
1. 3,4-Dihydro-chinazolin-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
R a) verestertes oder nicht-verestertes Carboxy oder den Rest
;
b) -COR[tief]3, worin R[tief]3 -NHOH oder <Formel> darstellt, worin
R[tief]4 und R[tief]5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]10-Alkyl bedeuten, oder dann, wenn R[tief]4 Wasserstoff darstellt, R[tief]5 auch (a´) den Rest
oder (b´) die Gruppe <Formel>-COOH bedeuten kann, worin R[tief]2
Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt, oder R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-Rest bilden;
R[tief]1 (a") C[tief]2-C[tief]20-Alkyl oder C[tief]2-C[tief]20-Alkenyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder substiutiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Acyloxy und
, worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, oder
(b") den Rest
worin R[tief]6, R[tief]7 und Rtief]8, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, <Formel>,
worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt und Rtief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und -(Y)[tief]m-R[tief]9,
worin m die oben angegebenen Bedeutungen hat, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R[tief]9 ein C[tief]1-C[tief]12-Alkyl oder Ctief]3-C[tief]12-Alkenyl darstellt, wobei die Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Carboxy, C[tief]2-C[tief]6-Carbalkoxy, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Acyloxy, unsubstituiertes oder substituertes Phenyl und
,
worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder R[tief]6 und R[tief]7, wenn sie benachbart zu dem Kohlenstoffatom angeordnet sind, gemeinsam eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-Gruppe darstellen können, und worin X Phenyl oder einen 5-atomigen oder 6-atomigen hetereomonocyclischen Ring bedeutet, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und
W <Formel> oder <Formel>
sowie die Salze davon, vorzugsweise diejenigen mit pharmazeutisch verträglichen Basen oder mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formeln
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-allyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[2´-(1-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[2´-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[2´-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-[4´-(2-äthoxy-äthoxy)-phenyl)]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(4´-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´,4´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-amino-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,5´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,6´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,4´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-äthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-äthylaminosulfonylphenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-5´-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-äthyl-aminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N-methyl-N-tert.-butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-5´-N,N-diäthylaminosulfonyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-pyrazinyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-methoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-isopropoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-butoxy)-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-äthoxy-2´-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(3´-propoxy)-2´pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-äthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-4´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´-methoxy-5´-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-(5-Tetrazolyl)-2-(2´,6´-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-pentyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-propyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-isopropyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´,2´-dimethyl-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-hexyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-nonyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-undecyl-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(1´-trans-propenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(8´-cis-heptadecenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-äthyl-pentyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-hydroxy-propyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-butoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin;
6-Carboxy-2-(2´-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-thio-chinazolin
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester, insbesondere diejenigen mit Diäthylaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Morpholinoäthanol und N-Pyrrolidinyläthanol, die Amide, insbesondere N,N-Diäthylamid und N-Tetrazolylamid, und die Ester, insbesondere die Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Octyl- und Pivaloyloxymethylester.
3. Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydro-chinazolin-Derivate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin R und R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R´ eine Alkylgruppe darstellt und R und R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W <Formel> bedeutet, umwandelt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein 3,4-Dihydro-chinazolin-Derivat nach Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.
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