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DE2646545B2 - Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren

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DE2646545B2
DE2646545B2 DE2646545A DE2646545A DE2646545B2 DE 2646545 B2 DE2646545 B2 DE 2646545B2 DE 2646545 A DE2646545 A DE 2646545A DE 2646545 A DE2646545 A DE 2646545A DE 2646545 B2 DE2646545 B2 DE 2646545B2
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DE
Germany
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acids
acid
drug
extracted
aristolochic
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DE2646545A
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DE2646545A1 (de
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Klaus Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 5060 Bergisch Gladbach Goerler
Rolf Dr.Med. 5000 Koeln Madaus
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Madaus Holding GmbH
Original Assignee
Dr Madaus GmbH and Co
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    • A61K36/264—Aristolochia (Dutchman's pipe)
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Description

55
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Aristoiochiasäuren aus Aristolochia-Arten durch Extraktion.
Bei den Aristoiochiasäuren handelt es sich um t>o pflanzliche Naturstoffe mit einer Nitrogruppc am Phenanthrcngerüst. Als Niirophenanthrenearbonsäuren kommen sie in zahlreichen Arien der Aristolochiaceae vor: es handelt sich um ein Gemisch von Säuren, wobei die in der Aristolochia clematitis (L) auftretenden b5 Sauren in ihrer Struktur weitgehend chemisch aufgeklärt sind.
Die Aristolochiasäurcn sind in chemischer und H,C—O
OCH,
2. Verfahren gemäß Anspruch
zeichnet, daß man
a) die Droge Radix Aristolochia clematitis mit ca. 0,06 molarer wäßriger Na2HPOvLösung extrahiert,
b) den erhaltenen Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,0 ansäuert,
c) den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert, vom Extrakt unlösliche Bestandteile abfiltriert,
d) die erhaltene Lösung mit 0,1 η wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung extrahiert,
e) den Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,0 ansäuert und
f) die ausgefallenen Aristoiochiasäuren aus Ν,Ν-Dimethylformamid, das 20% eines Gemisches aus Methanol/Äthylacetat (2:1) — bezogen auf eingesetztes Ν,Ν-Dimethylformamid — enthält, umkristallisiert.
Die Aristolochiasäure II unterscheidet sich von der Aristolochiasäure I dadurch, daß sie keine Melhoxygruppe aufweist. Es handelt sich um die 3,4-Methylendioxy-10-nitrophenanthren-1 -carbonsäure der Struktur:
CO2H
NO2
Aufgrund der oben erwähnten günstigen pharmakologischen Wirkung besteht ein großer Bedarf an Aristoiochiasäuren. Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Isolierungsverfahren des aktiven Prinzips aus der Droge bekannt; hierbei ist insbesondere auf folgende Veröffentlichungen hinzuweisen:
Nach W. Schunack el al.. Pharmazie 20, Seiten 685-688 (1965) wird Radix Aristolochia longae zunächst mit Petroläther extrahiert und anschließend mit Äthanol oder einem weniger polaren Lösungsmittel (Benzol, Methylenchlorid) behandelt. Als besonders vorteilhaft wird die saure Extraktion mit Methylenchlorid/verdünnter Schwefelsäure oder Melhylenchlorid/ Ameisensäure beschrieben. Der erhaltene Extrakt wird mit 2%iger Natronlauge ausgeschüttelt und dann mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert.
Dieses Verfahren hat erhebliche Nachteile, da es sehr drogenabhängig ist und zuweilen zu schmierigen Produkten führt.
In der IP-PS 27 834/71 wird ein Verfahren zur
Extraktion von Aristoiochia debilis mittels Ammoniakwasser bei einem pH-Wert, der zwischen 12,5 und 13 liegt, beschrieben. Dieser Extrakt wird einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Eluiermittel in der Hauptmenge aus Chloroform und Zusätzen von Butanol und Essigsäure besteht, die Produktfraktion abgetrennt, und das Produkt aus der Fraktion isoliert.
Dieses alkalische Extraktionsverfahren sowie das bekannte Extraktionsverfahren mit wäßriger Natronlauge bringen eine Reihe von entscheidenden Nachteilen wie. Abbau und Zersetzung der Aristolochiasäuren, weil dabei die Droge rasch und sehr stark aufquillt, so daß die genuinen Säuren nicht schnell genug als Salz herausgelöst werden und damit zu lange im alkalischen Milieu bleiben, wo sie dem von Pailer bereits beschriebenen Abbau unterliegen. Darüber hinaus werden insbesondere bei einer Extraktion der' Droge mit Natriuinhydroxydlösung bei einem pH-Wert von über 9 ebenfalls Begleitstoffe aus der Droge extrahiert.
Nach der DE-AS 11 86 980 wird Radix Aristolochiae mil Chloroform, Methylenchlorid oder Äiher extrahiert, aus der so erhaltenen Lösung die Aristolochiasäuren durch Ausschütteln mit einer alkalischen wäßrigen Lösung als Salz extrahiert, das Produkt durch Ansäuern wieder ausgefällt und gegebenenfalls umkristallisiert.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es sehr vom Trocknungsgrad und Zustand der eingesetzten Droge abhängig ist. Das Verfahren nach DE-AS 11 86 980 wurde wiederholt nachgearbeitet. Man erhielt dabei schmierige, von Abbauprodukten durchsetzte Substanz- jo gemische. Durch dieses Verfahren werden mit dem Endprodukt auch Harze aus der Droge extrahiert. Die Ausbeute aus der Droge nach diesem Verfahren beträgt dort im Beispiel 1) 0,11%, im Beispiel 2) nur 0,07%. Die Reinheit der gewonnenen Produkte liegt bei ca. 80%, da r> Harze und Abbauprodukte im Endprodukt mitenthalten sind.
Nach der DE-AS 17 68 090 wird Rad:x Aristolochiae mit einem wassermischbaren Alkohol oder Keton mit einem Wassergehalt von 40 bis 60% in der Wärme extrahiert, die erhaltene wasserhaltige Lösung heiß abgesaugt, dann abgekühlt und hierauf die Lösung mit 3 bis 5% Dimethylformamid versetzt und mit einer Mineralsäure auf einen pH-Wert von 2 — 3 angesäuert und anschließend die Aristolochiasäuren durch Stehen- 4r> lassen zum Kristallisieren gebracht.
In diesem Verfahren ist nachteilig, daß man mit Gemischen aus Wasser und organischen, wassermischbaren Lösungsmitteln arbeiten muß, so daß die organischen Lösungsmittel praktisch verlorengehen. Außerdem sind die Ausfällungs- bzw. Kristallisationsbedingungen dabei sehr kritisch, da vor allem auch bei zu starkem sauren pH wiederum Abbauprodukte auftreten. Nach Monatshefte für Chemie, Bd. 87, Seite 263 (1956), wird eine Extraktion mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und nach Monatshefte für Chemie, Bd. 96, Seite 878 (1965) mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung als Extraktionsmittel für zähe oder harzige Cxtraktionsrückstände aus Wurzeldroge von Aristolochia-Arten durchgeführt. bO
Eine Isolierung von Aristolochiasäuren aus klebigen, zähen Extraktrückständen mit wäßrig-alkalischen Exiraktionsmitteln ist nur unter erheblichem Verlust möglich, da sich die Säuren nur sehr langsam aus derartigen Zubereitungen herauslösen lassen. Während μ dieses Vorgangs treten bei pH-Werten von über 8 bereits erhebliche Zersetzungen auf. Die dann vorliegenden Zersetzungsprodukte erschweren die Reinigung durch Kristallisation ganz erheblich, wie auch Begleitsubstanzen, die über die zuerst erfolgte Extraktherstellung über organische Phasen in das Produkt gelangen, die Reindarstellung beeinflussen.
Die Extraktion der Wurzeldroge mit wäßriger Natriumcarbonatlösung führt zu einer starken Quellung des zu extrahierenden Drogenmaterials durch den hohen pH-Wert bei oder über 10. Durch die Quellung bedingt, lösen sich die Säuren in Form ihrer Natriumsalze äußerst schlecht aus dem Zellmaterial heraus, so daß die Verweilzeit für die Substanzen zu lang ist und daher wiederum erhebliche Zersetzungen eintreten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Isolierung von Aristolochiusäuren aus Aristolochia-Arten zu schaffen, das frei ist von den Nachteilen der Verfahren des Standes der Technik und das auf einfachem Weg zu einem besonders reinen Produkt in höherer Ausbeute führt.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren aus Aristolochia-Arten durch alkalische Extraktion des trockenen Pflanzenmaterial ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Droge dreimal mittels einer wäßrigen Lösung eines sekundären oder tertiären Alkaliphosphats oder einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung bei einem pH von 8 — 9 extrahiert,
b) den erhaltenen Extrakt mit einer nicht oxydierenden anorganischen Säure auf einen pH von 5-3 ansäuert,
c) den gebildeten Niederschlag mit einem Ester aus einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 —5 Kohlenstoffatomen und mit einem Alkohol mit 1 —4 Kohlenstoffatomen extrahiert, vom Extrakt unlösliche Bestandteile abfiltriert,
d) die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen Alkali-Lösung extrahiert,
e) den alkalischen Extrakt mit einer anorganischen nicht oxydierenden Säure auf einen pH-Wert von 5 — 3 ansäuert, und die ausgefallenen Aristolochiasäuren gegebenenfalls aus einer Mischung, bestehend aus Ν,Ν-Dimethylformamid und einem Gemisch eines Alkohols mit 1-10 C-Atomen und einem Ester einer Carbonsäure mit I - 10 C-Atomen mit einem Alkohol von 1 — 10 C-Atomen, umkristallisiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Droge Radix Aristolochiae clematitis mit ca. 0,06 molarer wäßriger Na2HPO4-Lösung extrahieit,
b) den erhaltenen Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,0 ansäuert.
c) den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert, vom Extrakt unlösliche Bestandteile abfiltriert.
d) die erhaltene Lösung mit 0,1 η wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung extrahiert,
c) den Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure aiii einen pH-Wcrl von 4,0 ansäuert und
f) die ausgefallenen Aristolochiasäuren aus N1N-Dimethylformamid, das 20% eines Gemisches aus
Methanol/Äthylacetat (2:1) — bezogen auf eingesetztes N.N-Dimethylformamid — enthält, umkristaüisiert-
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt eine überraschende Fortschrittlichkeit gegenüber dem Stand der Technik. Bezüglich der primären Extraktion der Aristolochiasäuren aus der Wurzeldroge von Aristolochia-Arten treten, wie schon erwähnt wurde, bei den bekannten Verfahren erhebliche Schwierigkeiten auf. Bei der Extraktion mit organischen Lösungsmitteln werden Begleilstoffe mit extrahiert, die unerwünscht sind, die die weitere Reinigung und Kristallisation erschweren und das Endprodukt verunreinigen. Bei der Extraktion mit Alkalien quillt die Droge und bewirkt dadurch eine Extraktionsbehinderung, wodurch die Aristolochiasäuren in der pflanzlichen Zelle nicht frei werden, so daß wegen der längeren Verweilzeit im alkalischen Milieu Abbauprodukte entstehen. Die erfindungsgemäß durchzuführende primäre Extraktion der Stufe a) hat ein nahezu vollständiges Herausziehen der Aristolochiasäuren unter Vermeidung einer Bildung von Spalt- oder Abbauprodukten zur Folge. Außerdem gelangt man durch die erfindungsgemäß durchzuführenden Verfahrensschritte zu einem reinen Produkt.
Gegenüber den Verfahren des Standes der Technik hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es auf einfacherem Wege zu einer erheblichen Steigerung der Ausbeute bei einer praktisch vollständigen Erfassung der Aristolochiasäuren aus der Droge und zu einem Produkt von nahezu 100% Reinheit an Wirkstoff führt.
Als Droge kommen sämtliche Aristolochia-Arten in Frage, die einen Gehalt an Aristolochiasäuren aufweisen. Hierzu gehören beispielsweise Radix-Aristolochia Iongae, Aristolochia clematitis. Aristolochia debilis. Aristolochia contorta, Aristolochia kaempfer, Aristolochia manschuriensis, Aristolochia fangdu, Aristolochia westlandi, Aristolochia griffithii und Aristolochia argentine. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Aristolochia clematitis.
Wie vorgeschrieben, wird die Droge insgesamt dreimal schwach alkalisch extrahiert und dann einmal mit Wasser nachgewaschen. Die Stufe a) wird mit einer wäßrigen Lösung eines sekundären oder tertiären Alkaliphosphats oder einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Besonders bevorzugt ist eine verdünnte wäßrige Lösung von Na2HPO4 · 2 H2O, vorteilhaft verwendet man eine 0,03-bis 0,3molare Lösung dieses Salzes. Zur Extraktion gelangt eine fein vermahlene, nicht entfettete Wurzeldroge. Durch die Extraktion im pH-Bereich von 8 — 9, vorzugsweise 8 — 8,5, in wäßrigem Milieu erübrigt sich eine Vorentfettung. Eine bevorzugte Ausführungsform der Extraktion ist es die Droge Radix-Aristolochia clematitis, mit ca. 0,06 molarer wäßriger sekundärer Natriumphosphat-Lösung zu extrahieren.
Das Verhältnis Droge : Extraktionsmittel wird auf etwa 1 :5 bis 1 :10 (g/v) eingestellt. Die Extraktion kann nach dem Wirbelstromprinzip mit kontinuierlicher Drogenzugabe und -rückführung bei anteilweiser Entnahme des extrahierten Materials über eine Teilerschaltung zum Dekanter erfolgen.
Es ist überraschend, daß die Extraktionsbedingungen beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht zu einer Decarboxylierung der Aristolochiasäuren führen, wie dies nach den bisherigen Kenntnissen über das Verhalten der Aristolochiasäuren zu vermuten war.
Der in Stufte a) erhaltene Extrakt aus der Droge wird mit einer nicht oxydierenden anorganischen Säure uuf einen pH-Wert von 5—3 angesäuert. Eine besondere Ausführungsform ist die Ansäuerung mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,0 4,5, vorzugsweise 4,0. Hierbei fallen die Rohsäuren als feiner Niederschlag aus, der weitgehend befreit von störenden Begleitstoffen ist. Der Niederschlag wird dann wie beschrieben weiterbehandelt.
ίο Bei dem in Stufe b) erhaltenen Niederschlag handelt es sich um ein Gemisch der Rohsäuren mit einem Wassergehalt, der zwischen ungefähr 60 und 90%, vorzugsweise bei ungefähr 80% liegt. Diese wasserhaltige Rohsäure wird dann gemäß Stufe c) mit einem Ester aus einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 —5 Kohlenstoffatomen und einem Alkohol mit 1 -4 Kohlenstoffatomen unter starkem Rühren, z. B. mit einem Turrax, feinst verteilt und extrahiert. Vorteilhafter Ester sind z. B. Essigsäuremethyl-, äthyl-, propyl-, butyl- und isobutylester und die entsprechenden Ameisensäure-. Propionsäure-, Buttersäure- und Valeriansäurcester. besonders vorteilhaft ist Äthylacetat.
Der Niederschlag wird vorzugsweise in der 100- bis 200fachen Gewichtsmenge der genannten Este!·, voizugsweise Äthylacetat, bezogen auf den wasserhaltigen Niederschlag, gelöst. Es ist besonders bcvor/.ugl. die 150- bis 200fache Gewichtsmenge Äthylacetat, bezogen auf den wasserhaltigen Niederschlag, zur Lösung einzusetzen.
Die in Stufe d) beschriebene Extraktion der organischen Lösung aus c) kann vorteilhaft in Form einer Gegenstrom-Extraktion mit einer wäßrigen Alkali-Lösung erfolgen; eine bevorzugte Ausführungsform ist die Extraktion der Lösung mit 0,1 η wäßriger Natriumhydroxydlösung durchzuführen.
Bei dieser Verfahrensmaßnahme kommt erfindungsgemäß die Natriumhydroxydlösung nicht mit der Droge in Berührung, sondern nur mit den bereits gewonnenen Rohsäuren.
In Stufe e) wird der in Stufe d) erhaltene alkalische Extrakt mit einer anorganischen nicht oxydierenden Säure auf einen pH-Wert von 5 — 3, unter starkem Rühren angesäuert; eine bevorzugte Ausführungsform ist die ^nsäuerung mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,0. Es ist günstig, den angesäuerten Extrakt eine Weile stehen zu lassen, um ein Partikelwachstum der gereinigten Aristolochiasäuren zu begünstigen. Der Niederschlag wird dann beispielsweise durch Zentrifugieren oder Filtrieren abgetrennt und im Vakuum unter Erwärmen, beispielsweise bei 70 bis 80°C getrocknet.
Das erhaltene gelbe Produkt kann als solches direkt verwendet oder einer weiteren Reinigung durch Umkristallisation unterzogen werden. Diese Umkristal- !isation erfolgt unter Verwendung eines Gemisches aus Ν,Ν-Dimethylformainid und einem Gemisch aus einem Ci- Cio-Alkohol und einem Ester einer Ci-Qo-Carbonsäure mit einem Ci-Cio-Alkohol; eine besondere Ausführungsform besteht darin, das gewonnene Produkt aus Ν,Ν-Dimethylformamid unter Zusatz von 10 — 30, vorzugsweise 20% eines Gemisches aus Methanol/Äthylacetal = 2 :1, bezogen auf eingesetztes N.N-Dimethylformamid umzukristallisieren.
Die Ausbeuten an kristallisierten Säuren schwanken
b5 sehr stark in Abhängigkeit vom eingesetzten Drogenmaterial und liegen im allgemeinen zwischen 0,1 und 0,5%, bezogen auf die Ausgangsdroge.
Die kristallisierten Säuren setzten sich im wesentli-
chen aus Aristolochiasäure I und Aristolochiasäurc Il im Verhältnis 2 :1 zusammen, wobei Schwankungen von ±20% je nach Droge vorkommen können.
Beispiel 1
100 g feinvermahlene Droge Radix Arislolochiae clematitis werden zweimal je 1 Std. bei Raumtemperatur am Turrax mit 21 einer wäßrigen Lösung von sekundärem Natriumphosphat (11,9 g Na2HPO4 ■ 2 H2O/I) und dann ein drittes Mal mit 1 1 einer solchen Lösung extrahiert. Nach dieser dreimaligen Extraktion wird die Droge abzentrifugiert und anschließend mit 1 I Wasser ausgewaschen. Die Extraktlösungen werden mit dem Waschwasser vereinigt und nach Klärung durch Filtration wird die Lösung unter kräftigem Rühren mit !5 Schwefelsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei tritt eine Fällung ein, die über Nacht stehengelassen und anschließend abzentrifugiert wird. Danach wird der erhaltene Rückstand in 600 ml Athylacetat eingerührt und '/2 Std. am Turrax bei Raumtemperatur extrahiert. Anschließend wird die Äthylacetat-Phase filtriert und dann dreimal mit je 300 ml einer 0,1 η Natriumhydroxydlösung im Gegenstromverfahren extrahiert. Aus den vereinigten alkalischen Lösungen werden die Aristolochiasäuren durch Ansäuern mit Schwefelsäure auf pH 4 gefällt. Das Fällprodukt läßt man über Nacht stehen, zentrifugiert es anschließend ab und trocknet den Rückstand i. Vak. bei 60° C 15 Std.
Man erhält 0,540 g rohe Aristolochiasäuren.
Während der Extraktion der Droge mit der wäßrigen Natriumphosphat-Lösung braucht der pH-Wert nicht nachgestellt werden. Nach der ersten und zweiten Extraktion liegt der pH-Bereich zwischen 7 und 7,5 und steigt bei der dritten Extraktion auf pH 8 an.
Das erhaltene Rohsäuregemisch wird aus N,N-Dimethylformamid unter Zusatz von 20% (bezogen auf eingesetztes Ν,Ν-Dimethylformamid) eines Methanol/ Äthylacetat-Gemisches (2:1) umkristallisiert. Man erhält 0,432 g Aristolochiasäuren vom Schmp. 273 - 28O0C (Zers.). (Reinheit 99,1 %).
Das IR-Spektruni der erhaltenen Aristolochiasäuren ist in der Figur dargestellt.
Beispiel 2
100 g feinvermahlene Droge Radix Aristolochia clematitis werden zweimal je 1 Std. bei Raumtemperatur am Turrax mit 21 einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 g NaHCO^I) und dann ein drittes Mal mit 1 I dieser Lösung extrahiert. Nach der dritten Extraktion wird die Droge abzentrifugien und anschließend mit 1 1 Wasser ausgewaschen. Die Extraktlösungen werden mit dem Waschwasser vereinigt und nach Filtration wird die Lösung unter kräftigem Rühren mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei tritt eine Fällung ein, die über Nachi stehengelassen und dann abzentrifugiert wird. Det erhaltene Rückstand wird nun in 600 ml Äthylacetai eingerührt und '/2 Std. am Turrax bei Raumtemperatur extrahiert. Anschließend wird die Äthylacetat-Phasc filtriert und diese dann dreimal mit je 300 ml einer 0,1 r Natriumhydroxydlösung im Gegenstromverfahren extrahiert. Aus den vereinigten alkalischen Lösunger werden die Aristolochiasäuren durch Ansäuern mil Schwefelsäure auf pH 4 ausgefällt. Nach Stehen übet Nacht zentrifugiert man den Niederschlag ab unc trocknet ihn 15 Std. bei 6O0C i. Vak.
Man erhält 0,521 g rohe Aristolochiasäuren.
Man kann statt verdünnter Schwefelsäure odei verdünnter Salzsäure zum Fällen auch Phosphorsäure mit dem gleichen Ergebnis einsetzen. Statt des Äthylacetats kann man zum Extrahieren Propyl- bzw Butylacetat sowie auch Ameisensäure- oder Propionsäureester der betreffenden Alkohole verwenden.
Die erhaltene Rohsäure wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid unter Zusatz von 20% (bezogen auf eingesetzte; N.N-Dimethylformamid) eines Methanol/Äthylacetat Gemisch».s(2 : l)umkristallisiert.
Man erhält 0,412 g Aristolochiasäuren vom Schmp 273 - 280" C (Zers.). (Reinheit 98,3%).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren aus Aristolochia-Arten durch alkalische Extraktion des trockenen Pflanzenmaterial, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Droge dreimal mittels einer wäßrigen Lösung eines sekundären oder tertiären Alkaliphosphats oder einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung bei einem pH von 8 — 9 extrahiert,
b) den erhaltenen Extrakt mit einer nicht oxydierenden anorganischen Säure auf einen pH von 5—3 ansäuert,
c) den gebildeten Niederschlag mit einem Ester aus einer aliphatischen Carbonsäure mit 1—5 Kohlenstoffatomen und mit einem Alkohol mit 1 —4 Kohlenstoffatomen extrahiert, vom Extrakt unlösliche Bestandteile abfiltriert,
d) die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen Alkali-Lösung extrahiert,
e) den alkalischen Extrakt mit einer anorganischen nicht oxydierenden Säure auf einen pH-Wert von 5 — 3 ansäuert, und die ausgefallenen Aristoiochiasäuren ggf. aus einer Mischung, bestehend aus N,N-Dimethylformamid und einem Gemisch eines Alkohols mit 1 — 10 C-Atomen und einem Ester einer Carbonsäure m mit 1 -10 C-Atomen mit einem Alkohol von 1 - 10 C-Atomen, umkristallisiert.
!,dadurch gekennpharmakologischer Hinsicht sehr interessant und stellen wertvolle Arzneimittel für eine Vielzahl von Anwendungsgebieten dar. So hemmen sie besonders das Tumorwachstum und regen die Phagozytose an.
Zur Herstellung größerer Mengen Aristoiochiasäuren steht in unseren Breiten als Ausgangsmaterial im wesentlichen Aristolochia clematitis (L) zur Verfugung; hierbei handelt es sich insbesondere um die Wurzeldroge, die einen hohen Aristolochiasäuregehalt aufweist. Die Wurzeln enthalten ungefähr fünf- bis sechsmal so viel Säuren wie die Blätter oder die übrigen Pflanzenteile, wobei der effektive Gehalt noch stat ken jahreszeitlichen Schwankungen unterworfen ist. Eine gute Handelsdroge kann bis zu 0,6% Aristoiochiasäuren enthalten.
Den Hauptanteil des Gemisches der Aristoiochiasäuren machen die Aristoiochiasäuren der Strukturen I und Il aus. Bei der Aristolochiasäure I handelt es sich um eine S^-Methylendioxy-e-methoxy-lO-nitrophenanthren-1-carbonsäure, der die nachfolgende Struktur zukommt:
DE2646545A 1976-10-15 1976-10-15 Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren Expired DE2646545C3 (de)

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