DE2635986C3 - -Aminobenzylpenicillin - Google Patents
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-
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Description
15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (vAminobenzylpenicillin durch Umsetzung einer
Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder deren wasserlöslichen Salzes mit der Lösung eines gemiichten
Säureanhydrids, das durch Umsetzen eines Chlorcarbonsäureesters mit N-(2-Carbäthoxy-l-methylvinyl)-2-phenylglycin
hergestellt worden ist. in einem organischen Lösungsmittel
α-Aminobenzylpenicillin ist allgemein bekannt und
zahlreiche Verfahren sind für dessen Herstellung vorgeschlagen worden. Im allgemeinen umfassen diese
Verfahren die Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid.
Saurebromid, Säureanhydrid und gemischten Anhydriden
eines Derivats der ivAminophenylessigsäure, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe
geschützt ist.
Diese bekannten Verfahren zum Herstellen von Λ-Aminobenzylpenicillin durch Acylierung von 6 Aminopenicillansäure
fuhren zu der Herstellung von Gemischen, die zusätzlich zu dem angestrebten
Penicillin nicht umgesetzte Ausgangsprodukte, hydmlvsiertes
Acylierungsmittel und Produkte aus Nebenumsetzungen enthalten, die oft schwierig aus dem
angestrebten Penicillin-Reaktionsprodukt abzutrennen sind.
In der letzten Zeit wurden verschiedene Wege in
Vorschlag gebracht, diese unerwünschten Nebenprodukte abzutrennen, wie z. B. die Ausbildung von
unlöslichen Arylsulfonsäuresalzen des vAminoben/yl
penicillins wie in der US-PS 31 80 862 beschrieben, oder
das mehr komplexe Isolationsverfahren nach der US-PS 32 71 389. in jedem Fall haben sich jedoch die bekannten
Gewinnungsverfahren auf die Entfernung von Verunrei nigungen nach der Ausbildung des angestrebten
Λ-Aminoben/ylpenicillins konzentriert Somit sind diese
Verfahren durch komplex»· Verfahrensweisen gekenn
zeichnet, die letztlich /u einer Erhöhung drr Konten der
Herstellung des angestrebten Penicillinproduktes füh
ren
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein
Verfahren der eingangs angegebenen Art so /11 gestalten, daß unter F.r/ielen einer vergleichsweise
hohen Ausbeute cm sehr hoher Reinheitsgrad des bei
der Reaktion ausgebildeten ^-Aminobenzylpenicillins cr/ielt wird.
Die I rfindung beruht auf der Erkenntnis, daß das
erfindungsgemäü in Anwendung kommende sehr empfindliche Acylierungsmiltcl unter geeigneten Uedingungen
eine Stabilität besitzt, die dessen Reinigung ermöglicht.
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gekennzeichnet, daß die Lösung des gemischten Säureanhydrids vor der Acylierung bei einer Temperatur
von — 500C oder darunter filtriert wird.
Durch den erfindungsgemäßen Verfahrensschritt gelingt es, aus dem hergestellten Acylierungsmittel
Fremdstoffe zu entfernen, so daß im wesentlichen die reinen Reaktionspartner zur Umsetzung kommen, was
wiederum bedingt, daß aus dem Endprodukt nicht mehr in umständlicher Weise Verunreinigungen entfernt
werden müssen.
Die bisherige Auffassung ging dahin, daß die Gruppe der erfindungsgemäß in Anwendung kommenden
unbeständigen Acylierungsmittel in Form dieser gemischten Säureanhydride unmittelbar nach deren
Ausbildung in situ mit der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt werden müssen, um Zersetzungen des
gemischten Säureanhydrids mit den entsprechenden Folgen zu vermeiden (z. B. US-PS 35 76 797).
In überraschender Weise wurde nun gefunden, daß im Gegensatz zu bisheriger Auffassung der Fachwelt das
gebildete gemischte Säureanhydrid bei Temperaturen von — 500C oder darunter einer Reinigungsstufe
unterworfen werden kann, ohne daß es zu Zersetzungen
und somit verschlechterter Ausbeute und Verunreinigung des herzustellenden Λ-Aminobenzylpenicillins
durch Einschleppen von Abbau- bzw. Zersetzungsprodukten kommt
Die in Anwendung kommende b-Aminopenicillansäure
oder ein wasserlösliches Salz derselben kann durch jede bekannte Verfahrensweise hergestellt werden, wie
z. B. dem in der US-PS 34 99 909 offenbarten Verfahren.
Das Acylierungsmittel kann ebenfalls vermittels bekannter Verfahren hergest.-llt werden (wie von Dane
et al, Angew. Chem, 1962.74,873 beschrieben).
Das Acylierungsmittel kann vermittels bekannter Verfahren hergestellt werden.
Nachdem die Umsetzungsteilnehmer getrennt einer Reinigungsoperation unterworfen werden, z. B. einer
Filtration, werden dieselben nach bekannten Verfahrensweisen zum ivAminobenzylpenicillin umgesetzt.
Das folgende Beispie1 dient der weiteren Erläuterung der F.rfindung.
Es wird eine gemischte Anhydridlösung aus 96 kg N-(2-Carbäthoxy-l-methylvinyl)-2-phenylglycinäthoxyameisensäureanhydrid
in 785 I Aceton filtriert, um die festen Matenalien daraus zu entfernen sowie bei einer
Temperatur von —50" C gehalten. In einem getrennten Mischgefäß werden 60 kg 6 Aminopenicillansäure in
100 I Wasser mit J9 I Triethylamin vermischt, während
die Temperatur /wischen 5 bis I5"C und der pH-Wert
zwischen 8.0 bis 8.7 gehalten wird. Das sich ergebende
Triathylammoniumsal/ der f>
Aminopenicillansäure in Lösjng wird filtriert, bei einer Temperatur von etwa
— 20"C gehalten und schnell der gemischten Anhydrid
lösung /ugeset/t. wobei Jas Vermischen etwa I Stunde fortgesetzt wird, während eine Reaktortemperatur
unter -42T aufrechterhalten wird. Das Reaktionsge husch wird mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert
von 1.5 mit Salzsäure gebracht und bei 0°C V2 Stunde
lang gerührt. Es wird sodann zweimal mit Methylenchloric! extrahiert, die Wasserphasen werden zurückgehalten
und mit Ammoniumhydroxid umgesetzt zwecks Ausfallen eines Feststoffes, der gesammelt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und als D-( — )-rx-Aminobenzylpcnicillin-Trihydrat
identifiziert wird. Ausbeute: 82"/o; Reinheitsgrad: 100%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von «-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzen einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder deren wasserlöslichen Salzes mit der Lösung eines gemischten Säureanhydrids, das durch Umsetzen eines Chlorcarbonsäureesters mit N-(2-Carbäthoxy-1 -methylvinyl)-2-phenylglycin hergestellt worden ist, in einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung des gemischten Säureanhydrids vor der Acylierung bei einer Temperatur von — 50° C oder darunter filtriert
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762635986 DE2635986C3 (de) | 1976-08-06 | 1976-08-06 | -Aminobenzylpenicillin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762635986 DE2635986C3 (de) | 1976-08-06 | 1976-08-06 | -Aminobenzylpenicillin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2635986A1 DE2635986A1 (de) | 1978-02-09 |
| DE2635986B2 DE2635986B2 (de) | 1980-06-19 |
| DE2635986C3 true DE2635986C3 (de) | 1981-02-19 |
Family
ID=5985151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762635986 Expired DE2635986C3 (de) | 1976-08-06 | 1976-08-06 | -Aminobenzylpenicillin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2635986C3 (de) |
-
1976
- 1976-08-06 DE DE19762635986 patent/DE2635986C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2635986A1 (de) | 1978-02-09 |
| DE2635986B2 (de) | 1980-06-19 |
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