DE2625681B2

DE2625681B2 - Trennmembran aus einem Äthylen/ Vinylalkohol-Copolymeren

Info

Publication number: DE2625681B2
Application number: DE2625681A
Authority: DE
Inventors: Shiro Nagata; Koichi Okayyam Takakura; Kunitake Kurashiki Yamada; Shuzo Yamashita
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1975-06-10
Filing date: 1976-06-08
Publication date: 1980-10-30
Also published as: FR2314215B1; GB1503270A; CA1073822A; DE2625681C3; DE2625681A1; FR2314215A1

Description

Wenn 10 ^C <25, O^ TgC-10 (1)

5^C^25,C-25gT^C-8. (2)

Die Erfindung betrifft Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membranen, die sich als selektive Trennmembranen eignen und insbesondere als Membranen zur Dialyse von Blut in künstlichen Nieren eingesetzt werden.

Bisher wurden Cuprammoniumzellulose-Membranen in breitem Umfang zur Dialyse von Blut eingesetzt. Infolge ihrer unzureichenden Permeabilitätseigenschaften besteht jedoch ein Bedarf an neuen Dialysemembranen. Eine Membran für künstliche Nieren sollte folgenden Kriterien genügen. Eine derartige Membran sollte eine gesteuerte Permeabilität gegenüber Wasser, eine sehr hohe Permeabilität gegenüber Substanzen mit sogenanntem Zwischenmolekulargewicht, d. h. in der Gegend von 300 bis 6000, eine vergleichsweise niedrige

πυιιαιι₆ι₆Λνιι vw,·· ,.._UI^»_u._u._ew.. ...... _.— _

Abstoßungsvermögen für Proteine und andere biologisch wesentliche Substanzen aufweisen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere ausgezeichnete biologische Verträglichkeiten, zufriedenstellende antihämolytische sowie antithrombogene Eigenschaften und darüber hinaus andere erwünschenswerte Eigenschaften, wie Dauerhaftigkeit, chemische Stabilität, Heißsiegelfähigkeit etc. aufweisen, so daß sich derartige Materialien als

ίο geeignete Membranmaterialien für die Dialyse von Blut eignen.

Hirofuji et al (JA-OS 1 13 859/1974) ist es bereits gelungen, einen permeablen Film aus einem Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren herzustellen. Da diese Auto-

ren jedoch das Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere in einer Lösungsmittelroischung aus Wasser und Alkohol (beispielsweise Wasser/Methanol, Wasser/Isopropylalkohol) auflösten und die Lösung in nassem Zustand vergossen, war der erhaltene Film weißgetrübt und besaß keine gleichmäßige Struktur. Vielmehr wies er eine dicke Haut oder Oberflächenschicht sowie eine Vielzahl von Poren auf, die in der inneren Schicht eine Größe von bis zu 7 μ besitzen. Es wurde ferner festgestellt daß ein derartiger Film zwar gegenüber Wasser eine hohe Permeabilität aufweist, er jedoch nicht gegenüber Substanzen mit Zwischenmolekulargewichten oder mittleren Molekulargewichten (beispielsweise Vitamin B12) ausreichendem Maße permeabel ist. Derartige Eigenschaften machen natürlich einen derar-

jo tigen Film nicht für eine Verwendung als Membran für Blutdialysezwecke geeignet. Auch dann, wenn er für andere Trennfunktionen verwendet wird, ist sein Einsatzbereich erheblich eingeschränkt. Dies ist der Grund, weshalb bis heute Äthylen/Vinyialkohol-Copo lymere nur in begrenztem Umfange für derartige Zwecke eingesetzt worden sind.

Im Hinblick auf das Fehlen einer Homogenität von Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membranen sowie auf das Vorliegen von großen Poren in diesen Membranen stellte sich daher die Aufgabe, eine Membran aus einem derartigen Material herzustellen, das für Blutdialysezwecke geeignet ist, da ein derartiges Material biologisch verträglich ist. Bei Anwendung der bisher bekannten Herstellungsverfahren ist es jedoch unmöglich, eine Membran mit einer entsprechend gesteuerten Permeabilität gegenüber Wasser, einer hohen Permeabilität gegenüber Substanzen mit mittlerem Molekulargewicht und einem hohen Abstoßungsvermögen gegenüber Proteinen und anderen wesentli- chen Blutbestandteilen herzustellen.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran, die sich als selektive Trennmerr.bran eignet, sowie eine Verfahren zur Herstellung einer derartigen Membran. Durch die

Erfindung soll eine Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran geschaffen werden, die sich als Membran für die Dialyse von Blut eignet. Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Membran bereitgestellt Die erfindungsgemäße Äthylen/Vinylalkohol-Co-

bo polymer-Membran ist frei von Poren mit einer Größe von mehr als 2 μ, die in herkömmlichen Membranen vorliegen, und weist vielmehr kleinere und im wesentlichen gleichmäßige Mikroporen auf.

Die erfindungsgemäße Äthylen/Vinylalkohol-Copo-

lymer-Membran besteht, falls sie in trockenem Zustand mit einem Elektronenmikroskop untersucht wird, aus Teilchen, deren durchschnittlicher Durchmesser im wesentlichen zwischen iqq und 10000 A !ic**!, wobei

diese Teilchen miteinander verbunden sind. Dabei sind im wesentlichen keine Poren vorhanden, deren Durchmesser 2 μ übersteigt

Die Erfindung wird durch die Abbildungen und Zeichnungen näher erläutert Es zeigen

F i g. 1 bis 5 elektronenmikroskopische Aufnahmen, die den Querschnitt der erfindungsgemäQen Äthylen/ Vinylalkohol-Copolymer-Membranen wiedergeben.

Fig.6 bis 7 elektronenmikroskopische Aufnahmen, die den -Querschnitt bekannter Äthylen/Vinylalkohoi-Copolymer-Membranen zeigen,

F i g. 8 einen Querschnitt durch die Vorrichtung zum Messen der Permeabilität von Membranproben gegenüber Wasser und

F i g. 9 einen Querschnitt, der eine Vorrichtung zum Messen der Permeabilität gegenüber Vitamin Bi₂ oder Harnsäure von Membranproben wiedergibt

Die erfindungsgemäß einsetzbaren Athylen/Vinylalkohol-Copolymeren können Block- oder Pfropfropolymere mit willkürlicher Verteilung sein. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß dann, wenn der Äthylengehalt eines derartigen Copolymeren weniger als 10 Mol-% beträgt, die erhaltene Membran nur unzureichende mechanische Eigenschaften in feuchtem Zustand besitzt, wobei ein erheblicher Lösungsverlust auftritt. Sollte dtr Äthylengehalt über 90 Mol-% liegen, dann besitzt die Membran nur unzureichende biologische Verträglichkeiten und schlechte Permeabilitätseigenschaften. Daher ist es vorzuziehen, daß das Copolymere einen Äthylengehalt zwischen 10 und 90 Mol-% und, zur Erzielung besserer Ergebnisse, zwischen 15 und 60 Mol-% aufweist Ein derartiges Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeres zeichnet sich dadurch aus, daß es im Gegensatz zu Polyvinylalkohol kaum merkliche Mengen seiner Bestandteile durch Auflösen verliert und für eine Verwendung als Membran zur Dialyse von Blut geeignet ist. Was den Verseifungsgrad betrifft, so sollte zur Gewährleistung von ausreichenden mechanischen Eigenschaften in feuchtem Zustand das Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere einen Verseifungsgrad von nicht weniger als 80 Mol-%, vorzugsweise nicht weniger als 95 Mol-%, besitzen. Normalerweise wird ein im wesentlichen vollständig verseiftes Copolymeres, d. h. ein Copolymeres mit einem Verseifungsgrad von mehr als 99 Mol-%, verwendet. Das Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere kann copolymerisierbare Comonomere, wie Methacrylsäure, Vinylchlorid, Methylmethacrylat, Acrylnitril, Vinylpyrrolidon etc., in einem Bereich von nicht mehr als 15 Mol-% enthalten.

In den Rahmen der Erfindung fallen auch Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere, die nach Methoden erhältlich sind, welche derartig ablaufen, daß entweder vor oder nach dem Vergießen oder einer anderweitigen Verformung zu einem geformten Gegenstand ein Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeres durch Behandlung mit beispielsweise einem anorganischen Vernetzungsmittel, wie einer Borverbindung, oder einerr. organischen Vernetzungsmittel, wie einem Diisocyanat oder Dialdehyd, vernetzt wird, wobei man auch so vorgehen kann, daß die funktioneilen Hydroxylgruppen der Vinylalkoholeinheiten innerhalb von Grenzen acetalisiert werden, die 30 Mol-% nicht übersteigen, wobei zur Acetalisierung ein Aldehyd, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd oder dergleichen verwendet wird. Das erfindungsgemäß einsetzbare Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere besitzt vorzugsweise eine Viskosität von 1,0 bis 50 Centipoise, bestimmt durch ein B-Typ-Vjskosimeter unter Verwendung einer Dimethylsulfoxydlösung mit einer Konzentration von 3 Gewichts-% bei 30⁰C. Weist das Copolymere eine geringere Viskosität auf, d. h. einen niedrigeren Polymerisationsgrad, dann liefert es keine Membran, welche die erforderlichen mechanischen Eigenschaften besitzt Sollte die Viskosität höher sein als die vorstehend angegebene obere Grenze, dann läßt sich das Copolymere nicht ohne weiteres vergießen oder anderweitig verformen.

ίο Als Lösungsmittel zum Auflösen der erfindungsgemäßen Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren kommen bekannte einwertige Alkohole in Frage, wie Methanol, Äthanol eto, ferner mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin etc. Phenol, m Kresol, Methylpyrrolidon, Ameisensäure etc. sowie Mischungen davon mit Wasser. Um eine erfindungsgemäße Blutdialyse-Membran mit einem zufriedenstellenden Ausgleich zwischen Wasserpermeabilität und Permeabilität gegenüber gelösten Stoffen herzustellen, ist es vorzuziehen, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid oder eine Mischung davon als Lösungsmittel zu verwenden. Dimethylsulfoxyd ist besonders zweckmäßig, da darin Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere sehr gut löslich sind. Zum Auflösen des Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxyd, kann das Lösungsmittel auch andere Lösungsmittel enthalten, wie Wasser, Methanol, Isopropylalkohol, Dimethylformamid etc., andere Flüssigkeiten, die gut mit dem

jo jeweiligen Lösungsmittel mischbar sind, und/oder anorganische Salze, vorausgesetzt, daß sie Ausfällungspunkte (Temperatur, bei welcher das Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere, das vollständig in dem Lösungsmittel aufgelöst ist, sich abzuscheiden beginne, wenn die

i> Lösung allmählich abgekühlt wird) unterhalb 60⁰C besitzen.

Zum Auflösen des Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren in dem vorstehend erwähnten Lösungsmittel sollte die Konzentration des Copolymeren zwischen 5 und 50 Gewichts-% und vorzugsweise zwischen 10 und 35 Gewichts-% liegen. Die Temperatur der Polymerlösung sollte innerhalb eines Bereiches von 0 bis 120° C und vorzugsweise von 5 bis 60⁰C liegen. Das Polymere könnte bei Temperaturen von mehr als 120° C zersetzt

4^Λ> werden, während es bei Temperaturen unterhalb 0°C so viskos werden könnte, daß es nicht mehr ohne weiteres zu einem Gegenstand verformt werden könnte.

Das für das Koagulierungsbad einzusetzende Koagulierungsmittel ist ein wäßriges Medium. Das wäßrige Medium kann aus Wasser allein oder aus einer Mischung aus Wasser mit nicht mehr als 50 Gewichts-% eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bestehen, wobei es sich normalerweise um das gleiche Lösungsmittel handelt, das zur Herstellung der Copolymerlösung oder der Gießlösung verwendet worden ist. Es kommt auch ein System in Frage, das aus einem derartigen Medium plus einem anorganischen Salz, wie Natriumsulfat, welches darin gelöst ist, besteht.

Um die gesuchte Membran mit ausgezeichneten und gesteuerten Permeabilitätseigenschaften gemäß vorliegender Erfindung zu erhalten, ist es von besonderer Bedeutung, geeignete Koagulierungsbedingungen auszuwählen. Erfolgt die Koagulierung unter den mildesten praktikablen Bedingungen, dann ist die erhaltene

hi Membran in feuchtem Zustand transparent und im wesentlichen frei von großen Poren, deren Durchmesser 2 μ übersteigt, und weist vielmehr Mikroporen auf. die im wesentlichen gleichmäßig über ihre l.iinps- und

Querschnittsflächen verteilt sind. Unter dem Begriff »milde Bedingungen« ist zu verstehen, daß die Lösung in einer Zeitspanne von nicht weniger als 3 Sekunden, vorzugsweise 5 Sekunden oder darüber, bestimmt nach der nachfolgend näher erläuterten Methode, koaguliert. "> Die Koagulierungszeit der Lösung richtet sich nach dem Gießen einer Lösungeines Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren auf eine Glasplatte zur Gewinnung eines Films mit einer Dicke von 100 μπι (gemessen in reinem Wasser), wobei die Zeit gemessen wird, die erforderlich in ist, daß die Lösung vollständig koaguliert (nach dieser Zeit ist der Film derartig, daß er dann, wenn er von der Glasplatte abgestreift wird, keinen Rückstand aus nicht-koagulierter Polymerlösung auf der Glasplatte zurückläßi). Zur Überführung der Copoiymerlösung in einen geformten Gegenstand sollten daher das Lösungsmittel, die Konzentration und die Temperatur der Polymerlösung sowie die Zusammensetzung und die Temperatur des Koagulierungsbades entsprechend dem Äthylengehalt und dem Verseifungsgrad des eingesetzten Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren ausgewählt werden, damit den Erfordernissen bezüglich der Koagulierungszeit, wie sie vorstehend dargelegt worden sind. Da die Koagulierungszeit mit der Filmdicke schwankt, werden Vorversuche unter Bedingungen durchgeführt, die zu einem Film mit einer Dicke von 100 μ führen, um eine Koagulierungszeit zu finden, welche den vorstehend beschriebenen Zeitanforderungen genügt. Diese Bedingungen werden für die Herstellung von Trennmembranen mit verschiedenen jo Dicken angewendet. Die tatsächliche Herstellung einer Membran erfordert nicht in notwendiger Weise eine Glasplatte oder einen anderen Träger, in einem derartigen Falle lassen sich jedoch auch die Koagulierungsbedingungen anwenden, welche durch die vorstehend beschriebene Methode ermittelt werden. Die auf diese Weise ausgewählte Koagulierungszeit ist in charakteristischer Weise viel länger als die Zeit, wie sie bisher bei der Durchführung dos bekannten Naßgießverfahrens (Lösungsmittel = Wasser/Alkohol) eingehalten wurde. Im Falle eines Wasser/Alkohol-Systems liegt die Koagulierungszeit, bestimmt nach der vorstehend angegebenen Methode, etwa zwischen 1 und 2 Sekunden. Eine langsamere Koagulierung kann nicht durchgeführt werden, und zwar auch nicht durch Abänderung verschiedener anderer Bedingungen. Sogar dann, wenn Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel verwendet wird, erfolgt eine schnelle Koagulierung, sofern nicht die oben angegebenen Bedingungen erfüllt werden, so daß es nicht möglich ist, eine für die Praxis geeignete Membran mit einem zufriedenstellenden Ausgleich zwischen Permeabilität gegenüber Wasser und Permeabilität gegenüber gelösten Stoffen herzustellen. Der Faktor, der insbesondere zur Einstellung einer derartig milden Koagulierung berücksichtigt werden muß, ist die Koagulierungstemperatur. Wird ein Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeres mit einem Äthylengehalt von 15 bis 60 Mol-% und einem Verseifungsgrad von nicht weniger als 95 Mol-% (vorzugsweise 99 Mol-% oder darüber) in einem Lösungsmittel auf der Basis von Dimethylsulfoxyd in einer Polymerkonzentration von 10 bis 35 Gewichts-% aufgelöst und die erhaltene Lösung in ein Koagulierungsbad extrudiert oder anderweitig mit einem derartigen Bad aus Wasser als Hauptkomponente kontaktiert, dann wird die bevorzugte Koagulierungstemperatur durch die folgenden Beziehungen wiedergegeben. Unter der Annahme, daß die Konzentration des Copolymeren C ist und die Koagulierungstemperatur mit 7~°C angegeben wird ergibt sich folgendes:

Wenn 10gC<25,0S TSC-ΙΟ (I)

Wen., 35 ^C S 25, C- 25 g T g C- 8. (2)

Unter Bedingungen, die der vorstehend angegebenen Koagulierungszeit förderlich sind, wird die vorstehend angegebene Koagulierungstemperatur ausgewählt.

Je nach dem vorgesehenen Verwendungszweck wird die Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran in Form einer flachen Folie, eines Rohres oder einer Hohlfaser mit oder ohne Hilfe eines Trägers verformt. Die Koagulierung kann durch eine Vielzahl von Bädern erfolgen, bei einer derartigen Verfahrensweise muß jedoch wenigstens das erste Bad der Koagulierungsbadreihe den vorstehend angegebenen Erfordernissen entsprechen.

Die Struktur der Membran, die erfindungsgemäß erzeugt worden ist, wurde mit einem Abtastelektronenmikroskop ermittelt. Zu diesem Zweck wurde die trockene Membran mit flüssigem Stickstoff eingefroren und in der Weise zerbrochen, daß ein Bruchquerschnitt erkennbar wird. Diese Querschnittsfläche wird mit Gold in einer Dicke von lOOÄ überzogen und unter einem Elektronenmikroskop untersucht. Unter Einhaltung einer Beschleunigungsspannung von 20 kV wird das sekundäre Elektronenbild beobachtet und photographiert

Die der vorstehend beschriebenen elektronenmikroskopischen Untersuchung unterzogene Membran wird durch Auflösen eines vollständig verseiften Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren mit einem Äthylengehalt von 33 Mol-% in Dimethylsulfoxyd bis zu einer Konzentration von 20% und Koagulieren der Lösung in Wasser mit 5° C bis zu einer Dicke von 50 μ hergestellt. Die elektronenmikroskopischen Aufnahmen der Membran gehen aus den F i g. 1 bis 5 hervor. Die Aufnahmen der F i g. 1 und 2 wurden mit einer. 2400fachen bzw. 8000fachen Vergrößerung aufgenommen, wobei das Elektronenmikroskop JSM-2, das von der Nihon Denshi Kabushiki hergestellt wird, verwendet wurde. Die F i g. 3 und 5 stellen elektronenmikroskopische Aufnahmen der gleichen Membran bei 12 OOOfacher, 12 OOOfacher bzw. 24 OOOfacher Vergrößerung dar, wobei das Elektronenmikroskop HFS-2, hergestellt von der Hitachi Seisakusho K. K-, verwendet wurde. Aus F i g. 1 geht hervor, daß bei einer 2400fachen Vergrößerung die erfindungsgemäße Membran im wesentlichen über ihren Querschnitt hinweg homogen ist woraus ersichtlich ist daß bei Vergrößerungen in dieser Größenordnung keine poröse Struktur feststellbar ist

Wird die erfmdungsgemäße Membran mit höheren Vergrößerungen untersucht so stellt man gemäß F i g. 2 fest daß die Membran aus kleinen Teilchen besteht die miteinander verbunden sind, woraus hervorgeht daß kleine Leerstellen zwischen den Teilchen die ausgezeichnete Permeabilität der Membran bedingen. Diese Struktur geht deutlicher aus den F i g. 3 bis 5 hervor. Die F i g. 3 zeigt die Struktur in der Nähe der Oberfläche der Membran, die Fig.4 die innere Zone der gleichen Membran und die F i g. 5 stellt eine elektronenmikroskopische Aufnahme der Membran bei einer größeren Vergrößerung der gleichen inneren Zone dar.

Diese elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigen, daß die erfindungsgemäße Membran folgende Struktur besitzt: Die Teilchen, aus denen sie sich

zusammensetzt, weisen einen durchschnittlichen Durchmesser auf, der im wesentlichen zwischen 100 und 10 000 Ä und normalerweise zwischen 500 und 5000 Ä liegt. Sie sind miteinander unter Bildung einer selbsttragenden membranartigen Struktur verbunden. Unter dem Begriff »durchschnittlicher Teilchendurchmesser« ist der Durchschnitt der Teilchengrößen zu verstehen, wie er durch eine elektronenmikroskopische Betrachtung der Membran ermittelt wird.

Wie aus diesen elektronenmikroskopischen Aufnahmen hervorgeht, berühren sich zwei benachbarte Teilchen in vielen Fällen nicht an einem Punkt, sondern haben eine gemeinsame Kontaktebene und sind damit miteinander unter Bildung einer Membran verbunden, während sie ihre unabhängige Identität als Einzelteilchen beibehalten. Ist die Form eines Teilchens durch Verbinden mit einem benachbarten Teilchen verzerrt worden, dann wird der Teilchendurchmesser unter der Annahme einer intakten Form des Teilchens berechnet, die dann vorhanden wäre, wenn es nicht mit dem benachbarten Teilchen verbunden wäre, sondern vielmehr selbständig wäre. Die erfindungsgemäße Membran, die auf den elektronenmikroskopischen Photographien abgebildet ist, weist einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von ungefähr 2000 A-Einheiten auf.

Wie bereits erwähnt, besitzen die Teilchen, welche die erfindungsgemäße Membran bilden, einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser zwischen 100 und 10 000 Ä. Die einzelnen Teilchen weisen ebenfalls einen Durchmesser auf, der im wesentlichen zwischen 100 und 10 000 A liegt Man kann davon ausgehen, daß diese Teilchen im wesentlichen gleichmäßig in Richtung der Dicke der Membran verteilt sind, wobei jedoch eine Neigung dahingehend besteht, daß die Oberflächenschicht der Membran aus vergleichsweise großen Teilchen besteht, während die innere Schicht oder Kernschicht der Membran sich aus relativ kleinen Teilchen zusammensetzt. Wenn auch einige der einzelnen Teilchen zu klein sind, um durch die elektronenmikroskopischen Aufnahmen erkenntlich zu werden, so sind dennoch derartige Teilchen nicht zahlreich und werden bei der Berechnung des durchschnittlichen Teilchendurchmessers unberücksichtigt gelassen.

Da diese Teilchen unter Bildung einer Membran miteinander verbunden sind, wird eine Vielzahl von kleinen Räumen zwischen den Teilchen gebildet Diese Räume schwanken in ihrer Größe und Form, die Veränderungen sind jedoch wesentlich kleiner als diejenigen der bisher bekannten Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membranen. Wahrscheinlich ist es auf diesen Grund zurückzuführen, daß die erfindungsgemäße Membran Permeabilitätseigenschaften besitzt, die von denjenigen der bekannten Membran verschieden sind.

Ferner ist die erfindungsgemäße Membran im wesentlichen hautlos, d-h, daß sie keine dichte und dicke Oberflächenschicht aufweist Wie aus Fig.3 hervorgeht, liegt gewöhnlich eine sehr dünne Haut (nur auf einer Seite in einer Dicke von ungefähr 1 %, bezogen auf die Gesamtdicke der Membran) vor, die Membran kann jedoch im wesentlichen als haudos bezeichnet werden, da das Vorliegen einer Hautschicht dieser Größenordnung nicht die Permeabilität der Membran in einem merklichen Ausmaße beeinflußt

Die Struktur der inneren Schicht des bekannten Äthylen/Vmylalkohol-Copolymeren geht aus den F i g. 6 und 7 hervor. Die F i g. 6 und 7 sind elektronenmikroskopische Aufnahmen bei 2400facher bzw. eOOOfacher Vergrößerung unter Verwendung eines Elektronenmikroskops JSM-2 der Nihon Denshi Kabus- > hiki Kaisha. Diese bekannte Membran wird durch Auflösen eines Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren, das dem vorstehend beschriebenen ähnlich ist, in einer Lösungsmittelmischung (7 :3) aus Methanol und Wasser und Verformen der erhaltenen Lösung zu einem

ίο membranartigen Gegenstand hergestellt. Die Konzentration der Lösung, die Zusammensetzung und die Temperatur des angewendeten Koagulierungsbades sind die gleichen wie im Falle der Herstellung der erfindungsgemäßen Membran einschließlich der Ver-

i") wendung von Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel. Wie aus F i g. 6 hervorgeht weist die bekannte Membran bereits bei einer 2400fachen Vergrößerung eine poröse Struktur auf und besitzt viele größere Poren (Durchmesser mehr als 2 μ). Diese Struktur geht deutlicher bei einer 8000fachen Vergrößerung hervor. Ein Vergleich der erfindungsgemäßen Membran mit der bekannten Membran zeigt daher sofort einen erheblichen Unterschied der MikroStruktur. Während die bekannte Membran eine große Anzahl von Poren mit einem Durchmesser von mehr als 2 μ aufweist, fehlen bei der erfindungsgemäßen Membran derartige Poren, welche die vorstehend angegebene Porengrößengrenze übersteigen. Die bekannte Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-

jo Membran wird nach einem Formungsverfahren hergestellt, bei dessen Durchführung eine Lösungsmittelmischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropylalkohol oder dergleichen, verwendet wird, infolge der unzureichenden Löslichkeit

J) des Copolymeren in einer derartigen Lösungsmittelmischung ist die Koagulierungszeit in notwendiger Weise unabhängig davon kurz, welche Bedingungen eingehalten werden. Es ist daher unmöglich, eine langsame Koagulierung durchzuführen, wie sie gemäß vorliegen der Erfindung ausgeführt werden kann. Daher enthält die bekannte Membran viele große Poren mit einem Durchmesser von mehr als 2 μ. Obwohl dies nicht aus den elektronenmikroskopischen Aufnahmen hervorgeht befindet sich eine dicke Haut auf der Oberfläche (eine dichte Hautschicht mit einer Dicke von ungefähr 3% oder mehr, bezogen auf die Gesamtdicke der Membran). Daher ist die bekannte Membran inhomogen und zeigt eine weiße Trübung und besitzt nicht die gewünschten Permeabilitätseigenschaften.

so Da sie unter Einsatz des vorstehend erwähnten besonderen Lösungsmittels unter den angegebenen Bedingungen gebildet wird, ist die erfindungsgemäße Membran im wesentlichen frei von Poren mit einem Durchmesser von mehr als 2 μ. Es ist eine Membran mit einer im wesentlichen homogenen MikroStruktur, die transparent in feuchtem Zustand ist und die charakteristischen Eigenschaften besitzt die man von einer Trennmembran wünscht insbesondere einer Membran zur Dialyse von Blut Die erfindungsgemäße Membran weist eine Permeabilität gegenüber Wasser von 10 bis 20Ox 10~¹⁶ cm², eine Permeabilität gegenüber Vitamin Β» von nicht weniger als Ofl χ 10~⁷ cm² pro Sekunde und zusätzlich eine mechanische Festigkeit auf, die für eine Membran für die Dialyse von Blut erforderlich ist Ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäßen Membran besteht darin, daß ein guter Ausgleich zwischen der Permeabilität gegenüber Wasser und der Permeabilität gegenüber Vitamin Bi₂ gegeben ist

Die in der vorstehenden Weise gebildete Membran wird mit Wasser mit niedriger Temperatur, die 50⁰C nicht übersteigt, erforderlichenfalls gespült Die Membran kann in feuchtem Zustand ohne Trocknen aufbewahrt werden. Erforderlichenfalls kann sie vor der Verwendung sterilisiert werden. Die Notwendigkeit der Lagerung der Membran in Wasser vor und nach der Verwendung ist für einen Transport und einen Einbau der Membranen in eine Vorrichtung nachteilig, so daß man einen trockenen Film benötigt, der die Eigenschaften besitzt, die bei der Bildung vorliegen. Zu diesem Zweck wird die unmittelbar gebildete feuchte Membran in zweckmäßiger Weise in ein mit Wasser mischbares organisches Nichtlösungsmittel eingetaucht, um das auf der Oberfläche und/oder im Inneren der Membran vorliegende wäßrige Lösungsmittel zu verdrängen, worauf die Membran bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck sowie bei einer Temperatur unterhalb des Glasübergangspunktes des Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren, vorzugsweise in der Nähe von Zimmertemperatur, getrocknet wird. Unter Einhaltung der vorstehend beschriebenen Methode kann man eine trockene permeable Membran erhalten, welche die gewünschten Permeabilitätseigenschaften aufweist Als organische Lösungsmittel, die für diesen Zweck bevorzugt werden, seien niedere aliphatische Alkohole oder Ketone mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Amylalkohol, Azeton, Methyläthylketon, Diät hy Ike ton oder dergleichen erwähnt Azeton ist besonders zweckmäßig. Das Trocknen nach der Behandlung erfolgt bei einer Temperatur unterhalb des Glasübergangspunktes des Copolymeren.

Eine trockene Membran, welche die Permeabilitätseigenschaften beibehält, die unmittelbar nach der Bildung vorliegen, kann auch in der Weise erhalten werden, daß man das Wasser nicht durch ein organisches Lösungsmittel ersetzt, sondern die frisch gebildete Membran in feuchtem Zustand mit einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem Addukt aus 1 bis 20 Mol Äthylenoxyd an einen derartigen mehrwertigen Alkohol in wäßriger, alkoholischer oder einer anderen Lösung sowie einer Temperatur von nicht mehr als 50⁰C behandelt, worauf die Membran bei einer Temperatur von nicht mehr als 50° C getrocknet wird. In derartigen Fällen enthält die erhaltene Membran ungefähr 20 bis 120% des mehrwertigen Alkohols oder des Addukts aus mehrwertigem Alkohol und Äthylenoxyd, bezogen auf das Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere, wobei diese Bestandteile jedoch anschließend leicht durch Spülen vor einer Dialyse nach dem Einbauen in eine Vorrichtung entfernt werden können. Als mehrwertiger Alkohol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen seien Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Propylenglykol, lß-Butandiol, 1,4-Butandiol, Glyzerin oder dergleichen erwähnt, wobei Glyzerin besonders bevorzugt wird. Es ist auch möglich, einen derartigen mehrwertigen aliphatischen Alkohol in das Naßkoagulierungsbad einzumengen, so daß die Membran diesen Alkohol bei ihrer Bildung aufnimmt

Die erfindungsgemäße Trennmembran wird normalerweise in Form einer flachen Folie oder eines Rohres mit einer Dicke von 10 bis 100 μ verwendet Sie kann auch in Form einer Hohlfaser gebildet und verwendet werden, deren äußerer Durchmesser ungefähr 50 bis 1500 μ beträgt, wobei die Wanddicke zwischen ungefähr 10 und 300 μΐη schwankt

Die erfindungsgemäße Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran weist Eigenschaften auf, die, wie bereits erwähnt worden ist, besonders günstig für eine Verwendung als Membran für eine künstliche Niere zur Dialyse von Blut sind. Sie eignen sich ferner als Filtrations- und Trennmedium für Bakterien, Protein, Viren sowie kolloidale Substanzen und kann auch für andere dialytische Zwecke oder Ultrafiltrationszwecke eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Ein Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeres mit einem Äthylengehalt von 33 Mol-% und einem Verseifungsgrad von nicht weniger als 99 Mol-% wird in Dimethylsulfoxyd zur Herstellung einer Lösung mit einer Konzentration von 24% bei einer Temperatur von 40⁰C aufgelöst Die Lösung wird zu einer Membran in einem Koagulierungsbad aus Wasser verformt Die Membran besitzt eine Dicke von 50 μ.

Die auf diese Weise frisch gebildete Membran wird in feuchtem Zustand auf ihre Permeabilität gegenüber Harnsäure, Vitamin B₎₂ und Wasser getestet Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor. Die Eigenschaften einer Cuprophan-Membran, die derzeit für künstliche Nieren auf dem Markt ist, gehen ebenfalls aus der Tabelle I hervor. Aus diesen Werten ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Membran der herkömmlichen Membran für die Zwecke einer Blutdialyse erheblich überlegen ist

Die Permeabilitätsverhalten dieser Membranen gegenüber Wasser, Harnsäure und Vitamin Bi 2 werden nach folgenden Methoden bestimmt:

1) Die Permeabilität gegenüber Wasser einer jeden Membran wird mit der Vorrichtung bestimmt die durch die F i g. 8 wiedergegeben wird, und zwar bei 37° C und bei einem Druck von 100 bis 300 mm Hg. Der Permeabilitätskoeffizient k wird gemäß der Gleichung (3) berechnet

k= VLr₁ItAAP(Cm²).

Volumen des durchgegangenen Wassers (cm³), Dicke der Membran (cm), Viskosität des Wassers (g/cm · Sek.) Permeationszeit (Sek.), Membranfläche (cm²),

ΔΡ: Meßdruck (g/cm · Sek.*).

2) Die Permeabilitäten gegenüber gelösten Stoffen, wie Vitamin B12 und Harnsäure, werden unter Verwendung der in Fig.9 gezeigten Vorrichtung bei 37°C bestimmt Die Permeabilitätskonstanten ρ werden anhand der Gleichung (4) berechnet Die Konzentrationen werden durch U V-Spektrometrie ermittelt

„ =

-L

C₂]C₁]

(cm²/Sek.). (4)

L: Dicke der Membran (cm), A: Membranfläche (cm²), Ci: Konzentration des gelösten Stoffes in der

Kammer 1 nach t Sekunden, C₂: Konzentration des gelösten Stoffes in der

Kammer 2 nach t Sekunden, V\: Volumen der Kammer 1, V₂: Volumen der Kammer 2.

(Bei f=0,1: Seite mit dem gelösten Stoff, 2: Seite mit reinem Wasser)

Tabelle I

Probe

Permeabilitäten Harnsäure (cnr/Sek. X I0⁷) Vitamin B₁^
(cm²/Sek. X 10⁸)

Wasser (cm² X I0¹⁶)

Athylen/Vinylalkohol-	11,6	35,1	UO
Copolymer-Membran
Cuprophan-Membran	5,9	8,4	7,5

Dann wird die Athylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran einem Eluiertest unterzogen. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II zusammen mit den entsprechenden Werten, die unter Verwendung der Cuprophan-Membran erhalten worden sind, hervor. Der vorstehend beschriebene Eluiertest wird in der folgenden Weise durchgeführt: Die Probemembran wird in 1,5-qcm-Stücke zerschnitten. 2 g der Probestücke werden zusammen mit 100 ml destilliertem Wasser auf 70⁰C während vorherbestimmter Zeitspannen erhitzt. 10 ml des Extrakts werden dann genommen, worauf sich die Zugabe von 20 ml einer 0,01 η wäßrigen Lösung von Kaliumpermanganat und 1 ml einer 3n wäßrigen Lösung von Schwefelsäure anschließt Der Extrakt wird während einer Zeitspanne von 3 Minuten gekocht, worauf man ihn abkühlen läßt Dann wird 1 ml einer wäßrigen Lösung von Kaliumiodid (10 Gewichts-%) zugesetzt, worauf Jod freigesetzt wird, so daß die Lösung von violett in rötlich-gelb umschlägt Dieses freigesetzte Jod wird mit Natriumthiosulfat titriert worauf der Unterschied zu der Blindprobe als Menge des verbrauchten Kaliumpermanganat genommen wird. 1 ml einer wäßrigen Lösung von Stärke (1%) wird als Indikator zugesetzt Natürlich wird ein frischer Extrakt zur Durchführung eines jeden der Eluierversuche eingesetzt

Tabelle II

Probe

KMnO₄-Verbrauch, ml

1. Eluierung, 1 Stunde

2. Eluierung, 2 Stunden

3. Eluierung, 2 Stunden

Athylen/Vmylalkohol-	1,12	0,32	0,11
Copolymer-M embran
Cuprophan-Membran	15,80	0,87	0,31

Aus der Tabelle II ist zu ersehen, daß im Vergleich zu der häufig als Dialysemembran für künstliche Nieren eingesetzten Cuprophan-Membran die erfindungsgemäße Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran nur geringe Mengen an extrahierten Substanzen abgibt

Eine in vitro-Blutverträglichkeit der Äthylen/VinylalkohoI-Copolymer-Membran wird in der folgenden Weise ermittelt: Zunächst wird ein Antihämolysetest wie folgt durchgeführt: Die Probemembran wird zu einem Quadrat von 2 χ 2 cm zerschnitten, das dann auf den Boden eines Glasreagensglases mit einem Durchmesser von 18 mm gelegt wird. In das Testreagensglas werden 3 ml einer 10%igen Suspension von roten Blutzellen gegeben, worauf das Rohr bei 37° C während einer Zeitspanne von 49 Stunden stehengelassen wird. Anschließend wird die Suspension zentrifugiert, worauf 0,2 ml der überstehenden Flüssigkeit entnommen und auf 10 ml verdünnt werden. Dann wird die Extinktion bei 413 mn zur Bestimmung der Hämoglobinmenge (relative Menge) gemessen, die durch Hämolyse erzeugt wird. Das Ergebnis beträgt 0,66 für die erfindungsgemäße Membran im Gegensatz zu einem Wert von 0,76 für die Vergleichs-Cuprophan-Membran.

Der Antikoagulierungstest wird nach einer Methode durchgeführt, die der kinetischen Methode von Imai- Nose ähnlich ist Das ACD-Blut eines Hundes wird auf ein feuchtes Probestück in einer Schale aufgebracht, worauf eine wäßrige CaClrLösung der Suspension zugegeben wird, um die Koagulierungsreaktion bei 37°C zu initiieren. Nach 5 Minuten und 30 Sekunden beträgt das geronnene Blut 40 Gewichts-% (mit dem Gewicht des Glases als 100 genommen), und zwar im Gegensatz zu dem entsprechenden Wert von 42% für das Vergleichszwecken dienende Cuprophan. Daraus geht hervor, daß die Blutverträglichkeit der erfindungsgemäßen Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran derjenigen der herkömmlichen Membran relativ überlegen ist

Beispiel 2

Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere mit einem Äthylengehalt von 33 Mol-% bzw. 45 Mol-%, die jeweils einen Verseifungsgrad von nicht weniger als 99% aufweisen, werden jeweils in Methanol/Wasser, n-Propanol/Wasser oder Dimethylsulfoxyd aufgelöst, worauf jede Lösung zu Membranen unter verschiedenen Bedingungen verformt wird. Diese Membranen werden auf ihre Permeabilitätseigenschaften getestet Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle ΠΙ hervor:

	Äthylen	13	Konzen	26 25 681	Koagulierungs-	14	Vitamin	i	Aussehen der
	gehalt		tration		zeit, wie sie		B₁₂		feuchten
		Lösungsmittel,	der		erfindungsgemäß	Permeabilitäten	(cnr/Sek.		Membran
		Volumenverhältnis	Lösung	Koagu-	spezifiziert ist		XlO⁷)
Tabelle UI	Mol-%		%	lierungs-	Sek.	Wasser	0,6
Nr.				tempe-
	33		20	ratuf	2,5	(cm²	0,8	weiße Trübung,
				C		X 10^lfc)		undurchsichtig
	33	n-Propanol/	20		2,5	394	0,7	desgl.
		Wasser (50/50)		3			0,4
	45	n-Propanol/	25		2,5	451	0	desgl.
3-1	45	Wasser (60/40)	25	3	2			desgl.
	33	desgl.	23		2	102	3,5	desgl.
3-2		desgl.		3		74	2,0
	33	Methanol/Wasser	23	3	5	9	3,0	transparent
3-3	45	(70/30)	23	3	4		3,2	transparent
	33	Dimethylsuifoxyd	20		2	160	3,3	undurchsichtig
3-5	33	desgl.	23	3	7	150	transparent
	33	desgl.	20	3	8	286	transparent
3-6		desgl.	20		140
3-7	desgl.	5		150
3-8		5
3-9
3-10

Bemerkung: 3-1 bis 3-8: Temperatur der Polymerlösung 60 C, 3-9 bis Membranen: 50 ·/.

3-10: 40 C"; Koagulierungsbad: Wasser; Dicke der

Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß dann, wenn Membranen unter solchen Bedingungen gebildet werden, daB die Koagulierung innerhalb von Zeitspannen beendet ist, die weniger als die Grenze von 3 Sekunden betragen, wie sie erfindungsgemäß definiert wird, die erhaltenen Membranen nicht die Permeabilitätsanforderungen für Membranen zur Dialyse von Blut erfüllen. Wird demgegenüber unter Bedingungen verformt, die einer Zeit von nicht weniger als 3 Sekunden entsprechen, dann weisen die Membranen eine hohe Permeabilität gegenüber Wasser und Vitamin B, 2 auf.

Aus der Tabelle III ist ferner zu sehen, daß die Verwendung einer Lösungsmittelmischung aus Alkohol jo und Wasser nicht die Verbesserung einer Membran mit einem guten Ausgleich zwischen Permeabilität gegenüber Wasser und Permeabilität gegenüber Vitamin Bi₂ bedingt

j. Beispiel 3

Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere Verseifungsgrad: Mol-% oder darüber) mit einem Äthylengehalt von Mol-% werden jeweils in Dimethylsuifoxyd aufgelöst, worauf die erhaltenen Lösungen jeweils durch Düsen in ein Koagulierungsbad (Wasser) zur Herstellung von Membranen extrudiert werden. Die Beziehung der Koagulierungsbedingungen zu den Permeabilitätseigenschaften gehen aus der Tabelle IV hervor.

Tabelle IV Nr. *) Koagulierungsbedingungen Konzentration Temperatur der K oaguiierungs-

der Lösung Lösung temperatur

Oew.-% C C

Permeabilitäten Harnsäure

Wasser

Vitamin B_[2
(cm²/Sek. X I0⁷) (cm²/Sek. X 10^g) (cm² X 10¹⁶)

33-1	20
-2	20
-3	20
-4	20
45-1	17
-2	17
-3	23
-4	20

20 20 20 60 30 40 80 30

6,5 20

6 10 13 12,5 11,5
10,5
20,0
14,0

9,2
11,6

9,5
12,3

35
35
53
47
34
42
38
45

93

146

1460

140

97 300 179 327

*) »33« und »45« bedeuten die Athylengehalte der eingesetzten Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren.

Aus der Tabelle IV geht hervor, daß dann, wenn die Koagulierungstemperaturen hoch sind, wie im Falle von 33-3, 45-2 und 45-4, die Permeabilitäten der Membranen gegenüber Wasser zu hoch sind.

Beispiel 4

Die Membran Nr. 33-2 gemäß Beispiel 3 wird einer Nachbehandlung zur Untersuchung einer möglichen

Tabelle V

Verschleciiterung der Membraneigenschaften unterzogen. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle V hervor.

Probe Nr.	Bedingungen der Nachbehandlung	Permeabilitäten	Vitamin B\|7	Wasser
		Harnsäure	(cm²/Sek. X 10⁸)	(cm² X 10"")
		(cm²/Sek. X 10⁷)	35	146
33-2	Gerade gebildete Membran in	10,5
	feuchtem Zustand		35	146
33-2-a	Azetonverdrängung und anschlie	9,5
	ßendes Trocknen bei Zimmer
	temperatur		35	144
33-2-b	Eintauchen in 20%iges wäßriges	10,0
	Glyzerin und anschließendes
	Trocknen bei Zimmertemperatur

Aus der Tabelle V geht hervor, daß entweder eine Azetonverdrängung und ein anschließendes Trocknen bei Zimmertemperatur oder eine Glyzerinbehandlung und ein anschließendes Trocknen bei Zimmertemperatur keine Verschlechterung der Permeabilität bedingen, so daß trockene Membranen erhalten werden, die ihre ausgezeichneten Permeabilitätseigenschaften beibehalten. Dieses Ergebnis streicht weiter die Eignung der Äthylen/Vinylalkohol-Copolymer-Membran gemäß vorliegender Erfindung für Rlutdialysezwecke heraus.

Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Trennmembran aus einem Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen, welche die Membran bilden, einen durchschnittlichen Durchmesser zwischen 100 und 10 000 A, elektronenmikroskopisch bestimmt anhand einer trockenen Membran, besitzen und miteinander unter Bildung der Membran verbunden sind, die im wesentlichen frei von Poren mit einem Durchmesser von mehr als 2 μπι ist

2. Verfahren zur Herstellung einer Trennmembran gemäß Anspruch 1 durch Naßverformen eines Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeren, dadurch gekennzeichnet, daß man das Äthylen/Vinylalkohol-Copolymere in einem Lösungsmittel auflöst und die erhaltene Lösung zu einem geformten Gegenstand in einem Koagulierungsbad unter milden Bedingungen, die einer Koagulierungszeit von nicht weniger als 3 Sekunden entsprechen, wobei die Koagulierungszeit die Zeit ist, innerhalb welcher ein unter Verwendung dieser Lösung auf einer Glasplatte vergossener Film mit einer Dicke von 100 μπι vollständig koaguliert ist, koagulieren läßt

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Lösungsmittel im wesentlichen aus Dimethylsulfoxid besteht

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äthylen/Vinylalkohol-Copolymeres mit einem Äthylengehalt von 15 bis 60 Mol-% und einem Verseifungsgrad von nicht weniger als 95 Mol-% in einem aus im wesentlichen Dimethylsulfoxid bestehenden Lösungsmittel bis zu einer Polymerkonzentration zwischen 10 und 35 Gew.-% auflöst, worauf man die erhaltene Lösung zu einem geformten Gegenstand in einem im wesentlichen aus Wasser bestehenden Koagulierungsbad koagulieren läßt, wobei die Koagulierungsbadtemperatur (T⁰C) innerhalb des durch die folgenden Beziehungen definierten Bereichs liegt: