DE2625285A1 - Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

50 34-9 - Dr.

Anmelder? LILLY INDUSTRIES LIMITED

Henrietta House, Henrietta Place London ¥.1, England

Heteroarylverbindungen, Verfahren zu ibrer Herstellung und sie enthaltende -oharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue 5-glisdrige Heteroarylderivate, die
durch eine Acylaininogruppe substituiert sind, die sich für die Chemotherapie von akuten Hypersensibilitätszuständen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung; solcher aktiver Verbindungen eignen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser aktiven Verbindungen und pharmakologisch aktive Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Mittel, die für die Behandlung von Tieren und Menschen verwendet werden können, bei der eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung(en) oder diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel verabreicht wird.

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Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise bereits in "Bull. Soc. Chim.", 1219 (1967), in der belgischen Patentschrift 736 854- und in der britischen Patentschrift 1 333 4-95 beschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsnemäßen Verbindungen in bezug auf ihre Brauchbarkeit grundlegend oder es handelt sich dabei um Publikationen von nur akademischem Interesse, in denen keine irgendwie geartete Brauchbarkeit angegeben ist.

Bei den erf indungs£$eiaäßen neuen Verbindungen, die für die Chemotherapie von akuten Hypersensibilitätszuständen (übereiapfindlichke its zuständen) geeignet sind, handelt es sich um neue Eeteroarylderivate der allgemeinen lOrnel

(I) Ar-IT-R¹

COR²

worin bedeuten:

Ar einen 5-gliedrigen Heteroarylkern bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zwei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch Pormyl, Carboxyl, Hydroxyl, C^^-Hydroxyalkyl, ^σ^_ζμ~ Alkyl, C,_y,Q-GjcIoalkyl, C, g-Acyloxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und

1 2

wobei die Acylamino gruppe -IiR COR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylringes gebunden ist,

R¹ C^Q-Alkyl, G^g-Alkenyl, C₂_₆-Alkinyl, alkyl, Coc-Carboxyalkyl, C^,~-Ealogenalkyl, Cycloalkyl, C^_^Q-Cycloalk7l-C^_g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C._g-alkyl oder gegebenenfalls

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substituiertes Phenyl-C- ,--alkenyl und

R² C_1-8-AIkJl₁ 0₁_₆-Halosenalkyl, C₂_₆~Alkenyl, C_7-1CT Cycloalkyl, C^Q-Oycloalkyl-C^g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls .substituiertes Pheiiyl-C.,.-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes

1 2

oder. R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Ringatomen,

mit der Maßgabe, daß denn,

a) wenn Ar 1,3,4-Thiadiazolyl bedeutet, R C_1--,-Alkyl und R² C₁ „-Alkyl, C₁ n-Halogenalkyl, C_2-7-Alkenyl oder C_7-6-Cycloalkyl darstellen, ' die 1,3,4~Thiadiazol-Ί-gruppe nicht unsubstituiert oder durch C_1-^-AIkVl oder Halogen substituiert sein kann,

b) wenn Ar durch eine C_{1 Zj}-Alkylgruppe substituiertes 1,3,4-Thiadiazolyl und R Trichlormethyl bedeuten, R nicht C₁ e-Alkyl oder Cp^-Alkenyl sein kann,

c) wenn Ar durch Methyl substituiertes 1,3,^-Thiadiazolyl und R p-Bromphenyl bedeuten, R nicht Methyl sein kann, und

d) wenn Ar durch Phenyl substituiertes Λ ,2,4-Cbcadiazolyl bedeutet, R nicht Methyl oder Benzyl sein kann, "enn R Methyl darstellt.

Der Substituent, der gegebenenfalls an dem Heteroarylkern bzw. -ring vorhanden sein kinn, wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe C₁ _^-Alkyl, O₇, g-Cycloalkyl und Phenyl. Bevorzugte Substituenten R sind C₁_₈-Alkyl, _g-Alkenyl, C, Q-Gycloalkyl und Benzyl, die gegebenen

falls durch Halogen, C^^-Alkyl oder C_1-^-AIkOXy substituiert sind. Bevorzugte Substituenten R~ sind C_1-Q-Alkyl, C^_g-Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl, die gegebenen-

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falls durch Halogen oder C,« ^.-Alkoxy substituiert sind.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck ¹¹C,- ,--Alkyl" ist eine geradkettig^ (unverzvreigte) oder verz?/eigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ithyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Ainyl, s-Amyl, n-He:<yl, 2-Äthylbutyl oder 4-Meihylamyl, zu verstehen. In entsprechender Weise ist unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^^-Alkyl" eine geradkettig (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoff at oiaen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, zu verstehen. Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C^^-Hjdroicyalkjrl¹¹ und "C^^g-Acyloxyalkyl" sind die oben genannten C^_^_-Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Hydrojcvc^uppe bzv,^r. eine Acyloscy^ruppe substituiert sind. Unter den hier verwendeten Ausdrücken '¹C_{0 r}-Alkoxyalkyl" und ^I!C^_g-Halogenaikyl" sind die oben genannten CL p-Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Alkoxygruppe oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, wie z.3. Methoxyäthyl, Athoi-cyäthyl, iLtho :ybutyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl, 1-Chloräthyl, 1,1-Dichloräthyl, 1-Jodbutyl oder Pentafluoräthyl.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Cp ^-Alkinyl" ist eine alicyclische Kohlemvasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine -C=C-Gruppe enthält. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die -C=C-Gruppe nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom der Acylaminogruppe sein kann.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^^Q-C ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen in dem Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl,

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Cyclooctyl oder Adamantyl, zu verstehen. Unter dem Ausdruck ~'^G:5 ^Q-Cycloal7/kl-G^__g-alkyl" sind die oben genannten gesättigten Ringe zu verstehen, die an eine C^g-Alkylenbrück? gebunden sind.

Unter den hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, welche die pharmakologische 7/irksamkeit (Aktivität) der Verbindungen der Formel I nicht wesentlich andern, wie z.B. Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Ilothoxy- oder Nitrogruppen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C₀ ,--Carboxy alkyl" ist eine 0_{Λ r}-Alkylgru"OT.e zu verstehen, die durch eine Carbonsäuregruppe (Carboxylgruppe) substituiert ist. Beispiele für solche Gruppen sind Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl und Carboxybutyl.

Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß die 5-rigen Heteroarylkerne bzw. -ringe, die als einzige Heteroatome zcei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten, die 1,2,4- und 1,3,4-Oxadiazolyl-Rings.y sterne und die 1,2,-- und 1,3,^Z:-O?hiadiazolyl-Ringsysteme umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen riit diesen Heteroarylkcrnen bzw. -ringen können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:

N N

V _κ

-NR COR

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P N

r j

(V) * ^N

(VI) ¹S N

1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder den gegebenenfalls an dem Heteroarylkern bzw. -ring vorhandenen Substituenten bedeutet.

Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formeln I bis VII sind solche, in denen die Heteroarylgruppe durch eine Gy _L,-Alkylgr-uppe, insbesondere Kethvl, substituiert ist, R C,, ,--Alkyl, insbesondere G₁ ^--Alkyl, C~__I--Alkenyl oder Benzyl und R C^^-Alkyl, C7_g-Cycloallc_tyl oder Benayl bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein Alkylderivat der allgemeinen Formel acyliert (VIII) ArHHR¹

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1
worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

b) ein Acylderivat der allgemeinen Formel alkyliert (IX) ArNHCOR²

worin Ar 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-

Oxadiazolyl bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(X) ArY

worin Y eine gut austretende (abspaltbare) Gruppe, v/ie Trichiormethyl, Tribrommethyl, Brom oder Chlor, bedeutet und Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Salz der allgemeinen Formel umsetzt

(XI) MIiR¹COR²

worin M ein Metall der Grur>pe IA oder HA des Periodischen

1 2 Systems der Elemente bedeutet und R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert

(XII) ArIiHZ

worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z -C0(CH₂)_nQ, -(CH₂)_nC0Q^I oder Cyclopropylcarbonyl bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 5» Q eine gut austretende (abspaltbare) Gruppe, v/ie Halogen, Q¹ eine Gruppe, welche die benachbarte Carbonylgruppe für einen nukieophilen Angriff aktiviert, v:ie Halogen,

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8 "8

Chlor, oder -OR darstellen, worin R Wasserstoff, oder Cx]__/+-Alkyl bedeutet,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

12
worin R und R einen Lactamring mit 5 bis 7 Atomen bilden. . ....

Die Acylierung der Verbindung der Formel VIII kann, mit

2 einem Säurehalogenid der Formel R CO-X, worin X Chlor

oder "Brom bedeixtet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, durchgeführt v/erden. Die Acylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man das Alkylderivat.

2 mit einem geeigneten Säureanhydrid der Formel (R CO)pO in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Es ist für den Fachmann ohne weiteres verständlich, daß mich die verschiedensten anderen Acylierungsbedingungeii angewendet werden können (vgl. z.B₀ A.J. Beckwith, "The Chemistry of Amides", 1971, Buehler und Pearson, "Surve7,r of Organic Synthesis", 1970, Sandler und Karo, "Organic Functional Group Prepars.ticns", 1968, Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1968, und dgl.).

Verbindungen der Formel IX! können dadurch alkyliert werden, daß man das Amid in einem geeigneten inerten, wasserfreien,, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, löst, mit einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Fatriumhydrid, ein Alkalimetallsalz davon herstellt und dann das

1 1 Salz mit einem Alkylierun^smittel der Formel R X behan-

1
delt, worin X ein reaktionsfähiges Atom, wie z.B. ein Halogenatom, oder eine reaktionsfähige Gruppe, wie z.B.

eine Alkylsulfatgruppe, bedeutet. Es können auch andere

•Alkylierungsmittel und Alkylicrungsreaktionsbedingungen

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als die oben erwähnten angewendet werden, wobei deren Art für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich ist.

Die Verbindung der Formel XI kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Amid dor Formel HITR COE~ mit Butyllithium in einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines Chelatbildners, wie Tetramethyläthylendiamin oder Diazabicyclooctane umsetzt. Die Herstellung des Salzes erfolgt vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen unterhalb -10 0.

Die Reaktion (c) kann in der V/eise bewirkt werden, daß man die Verbindungen der Formeln X und XI in einem.geeig-' neben inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupfer oder eines Salzes davon, miteinander umsetzt.

Die Cyclisierung des Derivats der Formel XII kann unter basischen Bedingungen in Gegenwart einer nicht-nulcleophilen Base bewirkt v/erden«, Bei der Reaktion des Cyclopropylcarbonylderivats erhält man das Lactam der Formel I, das 5 Atome im Ring enthalte

Die Derivate der Formeln VIII und IX können von den entsprechenden Aminen der Formel ArIlHp unter Anwendung von üblichen Alkylierung;s- oder Acylierungsverf-'üiren abgeleitet werden. Das to -Halogenacylaiuinoderivat der Formol XII kann hergestellt werden durch Umsetzung des Amins der Formel ArMU mit einem geeigneten ' co -Halog-macylhalogeriid. Bei den Aminen der Formel ArIIH₂ handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen oder um Verbindungen, die durch Modifizierung bekannter Syntheseverfahren hergestellt wer¹ ".on können.

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Einen v/eiteren Gegenstand' der Erfindung "bilden die Zwischenprodukte der oben angegebenen allgemeinen

Formel IX, worin Ar und S die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch mit der Maßgabe, daß (a) Ar nicht unsubstituiertes oder durch C._^-Alkyl, C,^^Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiertes 1,2,4-Thiadiazolyl und R² nicht C^^-Alkyl oder C,|_^-Halogenalkyl bedeuten, und

b) Ar nicht durch Phenyl substituiertes 1,2,4-0xadiazol7/l

ρ
und R' nicht C^_g-Alkyl bedeuten; dabei handelt es sich um neue "Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das da.durch gekennzeichnet ist, daß es als V/irkstoff mindestens ein Heteroarylderivat der allgemeinen Formel

(XIII) Ar-K-E¹

I p

COR^

worin bedeuten:

Ar einen 5-gli^edrigen Heteroarylkern bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zwei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarlykem bzw. -ring gegebenenfalls durch Formyl, Carboxyl, Hydro:cyl, CL _b -Hydroxyalkyl, C₁__Z|_-Halogenalkyl, O^-Alkyl, C, ,^-Cycloalkyl, C₇ c-Acylojiyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und wobei die Acylamino-

Λ 2
gruppe -ITR COR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylkerns bzw. -ringes gebunden ist,

^G2-6~^Alkenyl» Cj.g ₂₆

alkyl, C₂_g-Carboxyalkyl, C>|__g-Halogenalkyl, C, ^q-Cycloalkyl, C^^Q-Oycloalkyl-C^^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Plnnyl-C^g-alkyl oder gegebenenfalls

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substituiertes Phenyl-Cp ^--alkenyl und

Cycloalkyl, C₇, ^Q-Cycloalkr/l-CL ,--alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Pheny1-C₁ ,--alkyl oder gegebenenfalls substituiertes

1 2
oder E und B gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Eingatomen bedeuten,

gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff enthält.

Bevorzugte pharmazeutische Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der Formeln I und XIII eignen sich für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen (Überempfindlichkeit serkrankungen) einschließlich Asthma und zur Linderung des Status asthmaticus. Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) können auf oralem und rektalem Wege, topisch, parenteral, z.B. durch Injektion und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion_vbeispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Sachets, Kachets, Elixier e'n, Suspensionen, Aerosolen, Salben, z.B. solchen, die 1 bis 10 Gew.-fö des Wirkstoffes (der aktiven Verbindung) in einer geeigneten Unterlage enthalten, weichen und harten

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Gelatine kapseln·, Suppositorien, Insekt ionnlösungen und -suspensionen in physiologisch verträglichen Medien und in Form von steril verpackten Pulvern, die an einem Trägermaterial adsorbiert sind zur Herstellung von Injektionslösungen, verabreicht v/erden. Für diesen Zweck liegen die pharmazeutischen Mittel zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform vor, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit 5 bis pOO mg (5,0 bis 50 ing im Falle der parenteralen Verabreichung, 5,0 bis 50.mg im Falle der Inhalation und 2> bis 500 mg im Falle der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel I oder XIlI enthält. Es können Dosen von 0,5 bis 300 rag pro kg pro Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg des Wirkstoffes (der aktiven Komponente) verabreicht werden, obgleich es natürlich selbstverständlich ist, daß die jeweils verabreichte Menge der Verbindung(en) der Formel I oder XIII von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, der V.^rahl der verabreichten Verbindung und der Y/ahl des Verabreichungsweges festgelegt wird^und daß deshalb die vorliegende Erfindung keines- * wegs auf den vorstehend angegebenen bevorzugten Dosierungsbereich beschränkt ist.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Dosierungseinheitsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit zu verstehen, die eine Einzelmenge des Wirkstoffes (der aktiven Komponente) , im allgemeinen in Mischung mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitig in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, enthält, wobei die Menge des Wirkstoffes (der aktiven Komponente) so groß ist, daß für eine einxige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind, oder daß im Falle von unter-

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teilbaren Einheiten, wie z.B. portionierten Tabletten, mindestens ein Bruchteil, wie z.B. die Hälfte oder 1/4, einer unterteilbai^en Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Die erfindungsgeraäßen pharmazeutischen Mittel (Präparate) bestehen normalerweise au rs mindestens einer Verbindung der Formel I oder XIlI, die gegebenenfalls mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem verdaubaren Träger in l^?orm einer Kapsel, eines Sachets, eines Kachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters oder in einem entfernbaren Behälter, wie z.B. einer Ampulle, eingeschlossen oder eingekapselt ist. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Träger, Ililfsstoff oder Medium für die therapeutisch wirksame Substanz dient.

Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln verv/endet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Soibit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Galciumsilicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Ketostea.rylalkohol, Strrke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosr.hat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, ilthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalliohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von' Tabletten kann ein Gleitmittel

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eingearbeitet werden, um das Kleben und Haften der pulverförmigen Komponenten an den Prägeformen und an dem Prägestempel der Tablettenher Stellungs-vorrichtung zu verhindern. Für diesen Zweck kann z.B. Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk oder Mineralöl verwendet werden.

Bevorzugte Formen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sind Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Aerosole, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele nähererläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

6 g (0,046 Mol) 2-(N-Methylamino)-5-methyl-1,3,^/l·- thiadiazol in 190 ml Pyridin wurden 6 Stunden lang mit 9,7 g (0,069 Mol) Benzotrichlorid unter Rückfluß erhitzt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, mit einer Natriumhydroxidlb'sung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das·Chloroform wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhielt, die aus Äthanol umkristallisiert wurde.

Beispiel 2

N-2-Propenyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamid _ · _

Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt aus 2-[N-(2-Propenyl)amino] -5-methyl-1,3,4~thiadiazol, das durch Cyclisieren von 4-(2-Propenyl)thiosemicarbazid .hergestellt worden war.

Beispiel 3

N-Phenylmethyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benz-

(a) N₌£3>-Methy_l₌1 _X3i^ithiadiazol^yl)benzylamin 23 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4--thiadiazol

-16 6 0 9852/1077 ^:

und 29,6 ml (0,3 Mol) Benzaldehyd wurden 1 1/2 Stunden lang in 200 ml Äthanol gemeinsam unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 t>is 10 Minuten wurden 11,35 g (0»3 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, mit v/eiteren 5 S Natriumborhydrid behandelt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das fest wurde. Dieser Feststoff wurde mit Äther verrieben, filtriert, mit Petroläther (Kp. 40 bis 6Ö°C) gewaschen und erneut mit Äther verrieben und filtriert, wobei man 30,95 g N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzylamin erhielt, nach der Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 140°C aufwies.

(b) N-Phenylmethyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-

15 g (0,073 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzylamin in 200 ml Pyridin wurden 6 Stunden lang mit Phenylacetylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt und 'der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F· 128°C.

Beispiele 4 bis 6

Nach Verfahren, die dem in Beispiel 3 beschriebenen

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Verfahren ähnelten, wurden die folgenden Vex'bindungen hergestellt:

N-(p-Chlorbenzyl)-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid

N-o-(Chlorphenylmethyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzolacetamid

N-(p-Methylbenzyl)~N-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopentan-cärboxamid.

Beispiel 7

N-Hexyl-N-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)benzolacetamid

23 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4--thiadiazol in 100 ml Toluol wurden mit 50 ml η-Hexansäureanhydrid behandelt und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt kristallisierte beim Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht aus. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 20,68 g N-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)hexanamid, F. 2O3°C, erhielt.

(b) N-O^

16 g (0,075 Mol) N-(5-Methyl~1,3,4~thiadiazol-2-yl)hexanamid wurden .portionsweise zu 120 ml gerührtem Tetrahydrofuran (THF), das 2,9 g (0,076 Mol) Lithiumaluminiumhydrid enthielt, bei einer Temperatur unterhalb 15⁰C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung

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v;urde in Eis gekühlt und mit 2,9 ml Wasser in 29 ml THF, danach mit 2,9 ml einer 2n Fatriumhydroxidlösung und 5?8 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit "Supercel" "behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhielt, die aus 50%igem wässrigem Methanol umkristallisiert wurde (9,5 g), F. 101 bis 105°C

(c) N~Hexyl-K-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzolacetamid _

5,98 g (0,03 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-hexylamin in 60 ml Toluol wurden zusammen mit 4,59 ml Triäthylamin und 4,6A- g (0,03 Mol) Phenylacetylchlorid gerührt und über Wacht unter Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere 4,6 ml Triäthylamin und 4 ml Phenylacetylchlorid z\;gegeben und das Kochen unter Mickfluß wurde weitere 24 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit einer 2n Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und über Ua^SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 8,03 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhielt, Kp. 190°C/0,1 mm. Dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung in Form eines-Feststoffes, F. 90°C.

Beispiel 8

15 g (0,13 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol wurden mit 70 ml Isobuttersäureanhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 1/2 Stunden lang

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gerührt und in einem Ölbad auf 180 bis 200⁰C unter Rückfluß erhitzt· Das überschüssige Anhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man N-(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-2-methylpropanamid in Form von goldenen Nadeln erhielt.

Beispiele 9 tmd 10

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbin dungen hergestellt:

F. 231 bis 233°C, cremefarbener kristalliner Feststoff

cremefarbener kristalliner Feststoff.

Beispiel 11

1,85 g (0,01 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-butanamid wurden in kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von 0,38 g (0,01 Mol) LiAlH^ in 25 ml trockenem THF bei 0 bis 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Lösung wurde dann eine Lösung von 0,38 ml Wasser in 3,8 ml THF, danach 0,38 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung und schließlich 0,76 ml Wasser zugetropft und 1/2 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde durch ein Su'percel-Polster filtriert und die

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Lösung wurde unter verminderten Druck eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde, wobei ET-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butylamin in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffes, F. 100 bis 102⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 12

Auf entsprechende Weise wurde hergestellt: N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)heptylamin

Beispiel 13

N-Butyl-N- ( 5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl) -2-methyl-

3 g (0,0175 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)-butylamin und 1'5 ml Isobuttersäureanhydrid wurden 1 1/2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad langsam erhitzt. Das überschüssige Isobuttersäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde bei einem. Druck von 0,3 nim destilliert, wobei man 3,6 g (55 %) eines Öls erhielt, Kp. 132⁰C, welches beim Abkühlen die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes, F. 54 bis 57°C, ergab.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise hergestellt.

Beispiele 14 und 15

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groganaraid

Dabei handelte es sich um ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 152 bis 154^OC bei 0,5 mm, Tj ₂₁ = 1,5108; die NMR-, IR- und UV-Spektren bestätigten die Struktur.

Analyse für 0>j,H₂,N,0S:

ber.: C 57,99 H 8,55 N 15,61 gef.: 57,81 8,67 15,76%.

N-Heptyl-N-(5-methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)-2~methyl-

Beispiel 16

N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)cyclopro-

1,7 g (0,01 Mol) F-(5-Methyl-1,3_J4-thiadiazol-2-yl)-butylamin in 20 ml Benzol wurden mit 1,53 ml Triäthylamin und 1,15 S Cyclopropancarbonsäurechlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft -und der Rückstand wurde mit Äther behandelt und filtriert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) umkristallisiert, wobei man N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)cyclopropan-carboxamid in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, P. 82 bis 84°C, erhielt.

- 22 -

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Beispiel 17

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf entsprechende Weise hergestellt:

N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)cyclopentan-carboxamid_ _

Dabei handelte es sich um ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 162 bis 164-⁰C bei 0,4 mm; die NMR-, IR- und UV-Spektren bestätigten die Struktur. Analyse für C₁₅H₂₁N₃OS:

ber.: C 58,4- H 7,9 N 15,7 gef.: 58,5 7,6 15,9 %.

Beispiel 18

23 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4~thiadiazol in 7OO ml IPA und 100 ml Aceton wurden mit 20 g Natriumborhydrid unter Rühren und Kühlen in Portionen behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 1/2 Stunden lang gerührt unduder Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend in 3 1 Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes, F. 14-5⁰C, erhielt.

Beispiel 19

Dabei handelte es sich um einen kristallinen weißen Feststoff, F. 192 bis 194-⁰C (aus Äthylacetat), der

- 23 -609852/1077

nach, dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren hergestellt vmrde·

Beispiel 20

N-(1-Methyläthyl)-N-(5-methyl-i,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid

5 g (0,032 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyläthylamin in 100 ml Pyridin wurden mit 4,1 ml
Benzoylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung v;urde 5 1/2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther/Petroiäther (Kp. 40 bis 6O⁰C) umkristallisiert, wobei man
die Titelverbindung in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffes, F. 82,5 bis 83,5⁰C, erhielt.

Auf entsprechende Veise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiele 21 und 22

1T_(1-Methyläthyl)-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-

Dabei handelte es sich um einen ledergelben kristalli nen Feststoff, F. 83 bis 85⁰C.

N-Cyclohexyl-li-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclo-

Ε£2ϊ§2;ζ2§ϊ!^:^25££ΐ^

Dabei handelte es sich um einen gelben kristallinen

-24 609852/1077

Feststoff, Fo 76,5 bis 78,5⁰C.

Beispiel 25

(a) §r2^i2izlr5

Eine Suspension von 47,0 g (Q_?50 Hol) Acetamidinhydrochlorid und 83,0 g (0_?45 Hol) Trichlormethansul-fonylchlorid in 500 ml Diciilormethan wurde in einen mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestatteten Drei-Hals-Kolben eingeführt» Unter Kühlen in einem Acetonbad und unter Rühren wurde eineLösung von 100 g (2,50 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser langsam zugegeben, irobei die Temperatur mittels einer kalten Platte bei einem Wert unterhalb -8 C gehalten wurde. Nachdem etwa die Hälfte der Lösung zugegeben worden war, trat bei weiterer Zugabe eine Farbänderung von Rot über Orange nach Gelb auf. Nach Beendigung der Zugabe (nach etwa 5 Stunden) wurde-das ausgefallene NaCl abfiltriert und mit CHoCIo gewaschen. Die organische Phase wurde von dem Wasser abgetrennt, letzteres wurde dreimal mit 30 ml CH₂Cl₂ geschüttelt. Die vereinigten CH₂Cl₂-Lösungen wurden bis zur Neutralität mit V/asser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und man erhielt eine rote Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde unter Vakuum destilliert und man erhielt 27 g (45 %) 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol in Form einer farblosen Flüssigkeit, Kp. 25°C/3,5 mmHg.

(b ) 5z

27 g (0,20 Mol) 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol wurden in 200 ml Äthanol gelöst und unter Kühlen in

609852/1077

einem Eisbad zu einer äthanolischen Lösung von 44 g (0,60 Mol) Butylamin zugegeben, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach der Zugabe von Äther fiel ein weißer Niederschlag von Butylaminhydrochlorid aus, der abfiltriert wurde. Das gelbe Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das unter Vakuum destilliert wurde; dabei erhielt man 29,9 g (87,2 %) 5-Butylamino-3-methyl-1,2,4—thiadiazol in Form einer blaßgelben Flüssigkeit, Kp. 101 bis 1O2°C/O,14- mmHgo

(c) N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methylcyclohjsxan-carboxamid _

9,92 g (0,068 Mol) Cyclohexancarbonsävirechlorid wurden langsam zu einer Lösung von 7*0 g (0,054- Mol) 5-Methylamino-3-methyl-1,2,4-thiadiazol in trockenem Benzol, das 6,87 g (0,068 Mol) Triethylamin enthielt, zugegeben und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt vxiä mit 2n Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen,.; über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte. Dieses xtfurde zweimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert und man erhielt 8,23 g (63,8 %) grauweiße Kristalle von N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methylcyclohexan-carboxamid, Fo 96⁰C.

Beispiele 24 bis 33

Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel

- 26 609852/1077

■beschriebenen ähnelten, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-(3-Methyl-1, 2,4-thiadiazol-5-yl)-li-butyl-2-methyl~

Kp. II5 bis 11?°C/0,1 mtnHg
Analyse für C^ILjqNzOS:

ber.: C 5^,7^ H 7,93 N 17,4-1 O 6,63 S 13,28 gef.: 54,64- 7,97 17,3? 6,48 15,36%

N-.(3_Hethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-butylcycloprppancarboxamid _ __

F. 43⁰C

H~(3-Methyl-1, 2_i4-thiadiazol-5-yl)-l)f-butylphenylcarboxamid^ ^

F. 77⁰C
N-(3-Cyclobutyl-1,2_i4-thiadiazol-5-yl)-N-octylcyclo«

H-(3-Methyl-1_i2,4-thiadiazol-5-yl)-N-niethylphenyl

acetamiä_ _ _ _ _ _„„_ , , .

F₃ 86°0

-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-2~propenylacetamid

F. 61⁰G

F- (3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl )-N-niethyl-2-methyl £rop_anamid

F» ⁰

H-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-lT-n-butyl-n-hexan amid

Kp. 130 bis 135°C/O,15 mmHg_t gereinigt durch Säulenchromat ographie.

- 27-609852/1077

Analyse für

ber.: C 59,33 H 8,89 Π 14,83 0 5,65 S 11,31 gef.: 59,39 8₅82 15,19 5,87%

N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-2-propenylp_heny_l-acetamid

F. 70°C

N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-2-propenylcyclogropan-carboxamid _ _ __

F. 76⁰C
Beispiel 34

154,5 S (0,5 Hol) Trichlcressigsäureanhydrid wurden zu einer gerührten lösung von 34,0 g (0,25 Mol) Benzamidoxim in 160 g trockener Trichloressigsäure in einen Ölbad bei ungefähr 60 C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang auf 120⁰C erhitzt und zum Kühlen in 400 ml Eis/Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 5OO ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen und durch Waschen mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung neutralisiert. Nach dem Trocknen über MgSO^ und nach dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs wurde das Produkt destilliert, Kp. 118°C/0,07 mmHg.

Beispiel 35

Auf entsprechende Weise wurde 3-Methyl-5-trichlor methyl-1,2,4-oxadiazol hergestellt.

-28 -

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Beispiel 36

43 g (0,21 Mo;) 3-Methyl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol wurden zu 46,75 g (0,63 Mol) n-Butylamin zugegeben und es wurde über !facht "bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Amin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde destilliert (Ölbad 110°C/0,5 mmlTg)..Fach der ümkristallisation aus Petroiäther (Kp„ 60 bis 80°C) erhielt man 26 g der Titelverbindung in Form von weißen Plättchen, F. 62 bis 65⁰C.

Beispiel 37

N-n-Butyl-N- ( 3-methyl-1,2,4-oxadis.zol-5-yl) -n-butanamid

4,2 g (0,03 KoI) 5-Butylamino-3-methyl-1,2,4--oxadiazol und 4,75 g ("0,033 Mol) Buttersäureanhydrid wurden 3 Stunden lang in 30 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Toluols unter Vakuum wurde der !Rückstand in 60 ml Methanol mit ein paar Tropfen Triethylamin 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter Vekuum abgedampft und der Rückstand wurde in CHoClo aufgenommen, zweimal mit 2n HCl und zweimal mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung gewaschen und über MgSO₂, getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (120 g Silicagel) gereinigt, mit Petroiäther (Kp. 40 bis 60⁰C) eluiert, wobei die Lösungspolarität auf 10 % Äther/-Petroläther erhöht wurde. Die Fraktionen wurden miteinander vereinigt und in einem Kugelrohr-Luftbad bei 119°C/3,3 mmHg destilliert.

- 29 * 609852/1077

Analyse für C^H^gN^O..,:

ber.: C 58,64- H 8,50 N 18,65 O 14-,2O gef.: 58,78 8,30 18,40 14-,18 %.

Beispiele 38 bis 44-

Unter Anwendung des in Beispiel 37 "beschriebenen Verfahrens wurden die nachfolgend angegebenen Oxadiazole hergestellt:

N-Äthyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-

Kp. 92°C/3,O

Analyse für CnH^₁₁ N^Og:

ber.: C 54,80 H 7,66 IT 21,30 O 16,22 gef.: 54,68 7,46 21,14 16,33 %.

i£l£z?B£2iliizi5-2ethyl-1 ^2_Α4-οχ8αΐΕζο1~_:5-2.1) acetamid V 2Ω ⁼ ^*^+^{8 der} Flüssigkeit.

N-Butyl-N-(5-ffiethyl-1,2,4-oxadiazol-5~yl)-2-methyl-

p_rop_anamid ,___,

Kp. (Luftbad-Temperatur) 98°C/1,5 mffillg. Analyse für C^^K^gN^Og:

ber.: C 58,65 H 8,50 K 18,66 O 14,20 gef.: 58,49 8,22 18,40 14,18%.

Analyse für C^ ,Ho₇N^Og:

ber.: C 61,63 H 9,15 N 16,58 O 12,63 gef.: 61,89 9,39 16,33 12,65%.

- 30 609852/1077

groganamid
F. 48°C.

N-Butyl-II- ( 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-ciethyl propanamid _ _

Kp. 140°C/7 imnHg Luftbad-Temperatur. Analyse für C^gHp^lLjO-:

ber.: C 66,88 H 7,37 N 14,62 0 11 gef.: 67,07 7,38 14,38 11,06%.

F. 74⁰C

Beispiel 45

4,6 g (0,025 Mol) 5-n-Hexylamino-3-metnyl-1_f2,4-oxadiazol ^^nirden in 25 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt₅danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml CHOl? aufgenommen und zweimal mit 2n HCl und zweimal mit einer gesättigten HaHCO^-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, Kp„ 113 bis 114°C/1₉0 mmHg. Analyse für C^H

ber.: C 58,64 H 8,50 Ή 18,65 0 14,20 gef.: 58,66 8,76 18,57 14,48%.

Beispiel 46

Unter Anwendung des in Beispiel 45 beschriebenen Ver fahrens wurde das nachfolgend angegebene Oxadiazol hergestellt:

-31 " 609852/1077

N-(3-Methyl--1,2,4-oxadiazol-5-yl)-IT~2-propenylacet amid _ _

Kp. 82°C/1,5 mmHg Luftbad-Temperatur. Analyse für CqILj^EUO₂:

ber.: C 53,02 H 6,12 N 23,19 0 17,66 gef.: 52,78 5,90 23,03 17,69%

Beispiel

N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-Ii-(4-metlr/lphenyl)-meth^laminoc^cloprojan-carboxamid '

3»4-5 S (0,033 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid wurden zu einer Lösung von 6,1 g (0,03 Mol) 5-(4—Methylphenyl)methylamino-3-methyl-1,2,4-oxadiazol und 3,4-5 g (0,033 Mol) Triäthylamin in trockenem Benzol zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb 10 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Temperatur Raumtemperatur erreichen und dann wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 2n HCl und zweimal mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung gewaschen, über MgSOn getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (110 g Silicagel) gereinigt, wobei mit Petrolather (kp. 40 bis 60⁰C) eluiert wurde unter Erhöhung der Polarität auf 10 % Äther in Petroläther. Die Titelverbindung wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wobei man weiße Nadeln erhielt, F. 49,5 "bis 5O,5°C.

Beispiele 48 bis 59

Unter Anwendung des in Beispiel 47 beschriebenen

-32 609852/1077

Verfahrens wurden die nachfolgend angegebenen weiteren Oxadiazole hergestellt:

N-n-Butyl-i!-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclo-

ψ = 1,4882.

-1,2,4-oxadiazol-5~yl)cyclopentancarboxamid _._ _

Kp. 121°C/1,4 mmHg(Luftbad-Temperatur! Analyse für C^ c^2^cF⁷P2''

ber.: C 64,48 H 9,02 Έ 15,04 0 11,52 gef.: 64,76 8,86 14,82 11,52 %.

K-Hexyl-lT-(3-inethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclohexanes arboxamid _

Kp. 157°C/1,5 mmHgCLuftbad-TemperaturX Analyse für €^^2^x02:

ber.: C 65,49 H 9,27 Ή 14,32 0 10,9 gef.: 65,58 9,05 14,19 10,95%.

N-Hexyl-ΪΓ- (3-methy_l-1 _i2_i4-oxadiasol-_:5-yl)benzamid

Kp. 126°C/0,2 mmHg(Luftbad-Temperatur). Analyse für C^g^^MVOp:

ber.: C 66,87 H 7,36 IT 14,62 0 11,13 gef.: 66,85 7,35 14,58 11,27%.

N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-2-propenylcyclo-

grogan-carboxamid _

Kp. 120°C/10 mmHg (Luftbad-Temperatur).

- 33 -

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N-(3-Methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-phenylmethyl-

F. 73°C.

N-(3-Methyl-1, 2,4~oxadiazol-5-yl)-N-phenylniethylbenzamid _ .

F. 75⁰C

N- (3-Methyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl) -N-phenylmethyl~2 methy_lp_roj>anamid _ _

Kp. 127°C/3,00 mmHg.

N-(4-Methoxyphenyl)methyl-N-(3-niethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cycloiiexan-carboxamid

F. 70°C.

-1,2,4-oxadi-)-2-meth2;l2roganamid_

Kp. 118°C bei 0,2 ramHg(Luftbad-Temperatur) N-(4-Methylphenyl)methyl-N-(3-met]3yl-1,2,4-oxadiazol

Beispiel 60

N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-isopropylamino-2

7»9 g (0,05 Mol) Isobuttersäureanhydrid wurden zu Isopropylamino-3-niethyl-1,2,4-oxadiazol zugegeben und über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 60 ml Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben und es wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Methanols unter Vakuum

-34 _ 609852/1077

wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und zweimal mit einer gesättigten NaHCO,-Losung gewaschen, Kp. 9O°C/1,3 mmllg, Kugelrohr-Luftbadtemperatur.

Beispiel 61

N-(5-Methyl-1,3»^-oxadiazol-2-yl)-N-n-propylcyclo-

(a) l-Acetyl-4-alljlsemicarbazid

25 g (0,30 Mol) Allylisocyanat wurden langsam zu einer siedenden Lösung von 22,2 g (0,30 Mol) Acet-,: hydrazid in 300 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang erhitzt, wobei sich zwei. Schichten bildeten. Das Benzol wurde dann verdampft und der Rückstand wurde mit Äther verrieben (behandelt), wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde, F. 71 bis 74°C.

(b ) 5-MethyJL-2-n-£rop£lamino-1l ^j,

35 g (0,22 Mol) 1-Acetyl-4-n-propylsemicarbazid, das nach, dem oben im Abschnitt (a) angegebenen Verfahren hergestellt worden war, wurden 2 Stunden lang mit 150 ml POCl₅ unter Rückfluß erhitzt, bis kein HCl mehr entwickelt wurde. Das überschüssige POCl, wurde mittels einer Wasserstrahlpumpe entfernt und die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und mit 50%iger NaOH auf pH 7 neutralisiert. Mit 2 χ 180 ml Dichlormethan wurde ein rotes Öl extrahiert, dieses wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das in einem Vigreux-Kolben destilliert wurde, wobei man die Titelverbinäung in Form einer rosafarbenen Flüssigkeit erhielt, die beim Stehenlassen zu einem Feststoff

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kristallisierte, F. 46,5 bis 4-7,5°C

(c) N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-C2clobutan-earboxamid_

6 g (0,04 Mol) 5-Methyl-2-n-propylainino-1,3,4-oxadiazol, das wie in dem obigen Abschnitt (b) angegeben hergestellt worden war, wurden mit 5» 5 S (0,05 Mol) Cyclobutancarbonsäurechlorid in 25 ml Benzol in Gegenwart von 4,72 g (0,05 Mol) Triäthylamin 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter HCl, einer gesättigten NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel wurde eingedampft und man erhielt eine rötlich-braune Flüssigkeit, die zweimal in einem Vigreux-Kolben destilliert wurde, wobei man die Titelverbindung in Form einer schwach rosafarbenen Flüssigkeit erhielt, Kp. 110 bis 111°C/0,27 mmHg.

Beispiele 62 bis 69

Unter Anwendung des in Beispiel 61 beschriebenen Verfahrens wurden die nachfolgend angegebenen weiteren Oxadiazole hergestellt:

N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-2-

Kp. 85 bis 87°C/0,4 mmHg.

N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propylcyclo

Kp. 120 bis 121°C/0,2 mmHg.

- 36 609852/1077

gentan-carboxamid

Kp. 110 bis 112°C/O,O1 mmHg.

N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-2-propenyl-2

Kp. 93°C/O,18 mmHg.

N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiasol-2-yl)-N-2-propenyl-2

Kp. 114 bis 116°C/O,12 mmHg.

lT-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-M"-n-hexyl-nhexanamid

Kp. 116°C/O,1 mmHg.

N-(5-Methyl-1,3,^-oxadiazol-2-yl)-N-n-buty3r2-methyl groganamid

Kp. 82 bis 84°C/0,1 mmHg.

Kp. 82 bis 84°C/0,1 mmHg.

Beispiel 70

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren ähnelte, wurde das nachfolgend angegebene 1,2,4-Oxadiazol hergestellt:

N-n-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl)-2-

Kp. 90°C/1,1 mmHg.

Analyse für 0^^2,^,02:

ber.: C 61,63 H 9,15 N 16,58 0 12,63 gef.: 61,47 8,98 16,84 12,70%.

-37 -609852/1077

Beispiele 71 "bis 73

Unter Anwendung des Verfahrens, wie es allgemein in Beispiel 4-7 "beschrieben worden ist, wurden die nachfolgend angegebenen weiteren Oxadiazole hergestellt:

N-Methyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol--5-yl)cyclohexan-

Analyse für

ber.: G 59,17 H 7,67 N 18,82 O 14,33 gef.: 59,05 7,59 18,41 14,73 %.

N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5~yl)-N-2-propenylhegtanamid

Kp. 104°C/1,5 mmHg.

Analyse für C^iL^lM^:

ber.: C 62,12 H 8,42 N 16,71 0 12,73 gef.: 62,16 8,20 16,54 12,63 %.

E"-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-n-butyl-2-äthyl butanamid

Kp. 71°C/O,O55 mmHg.

Analyse für (Lj ^H^IM^:

ber.: G 61,63 H 9,15 N 16,59 0 12,63 gef.: 61,46 8,90 16,57 12,47 %.

Beispiel 74

N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-phenylmethyl-nhexanamid

Diese Verbindung, F. 72°G,- wurde unter Anwendung des in Beispiel 23 angegebenen Verfahrens hergestellt.

609852/1077

_38 _ .

Beispiele 75 bis 77

Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel "beschriebenen ähnelten, wurden die nachfolgend angegebenen weiteren 1,2,4--Thiadiazole hergestellt:

F. 38⁰C

N-(3-Methyl-1, 2,4-thiadiazol~5-yl)-Ii-hexylphenylacetssid

F. 57⁰G

N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-phenylmethyl-

Beispiele 78 bis 86

Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel beschriebenen ähnelten, wurden die nachfolgend angegebenen weiteren 1,2,4-Oxadiazole hergestellt: N-Butyl-N-(3-niethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl-

Analyse für

ber.: C 64,84 H 6,61 N 16,21 O 12,34 gef.: 65,09 6,35 15,99 12,07%.

R-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-chlorjhenjl-carboxamid

Analyse für O

ber_r: C 57,24 H 5,49 Cl 12,07 N 14,30 O 10,89 gef.: 57,4-5 5,63 12,07 1^,14 11,17%.

- 39 609852/1077

N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxyp_henyl-carboxamid _ _ _ _ _ _ _ _

Kp. 1O5°C/O,O15 mmHg

Analyse für C^ ,-H^ qN,O, :

ber.: C 62,27 H 6,62 N 14,52 0 16,59 gef.: 61,99 6,47 14,42 16,74%.

N-Butyl-K-(3-inethyl~1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexancarboxamid_ _ _ _

Kp. 70°C/0,01 mmHg

Analyse für C^H₂₇IUO₂:

ber.: C 63,37 H 8,74 Ν 15,84 gef.: 63,54 8,55 15,60 %.

N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclobutan-

carboxamid ______ _ __ _

Kp. 67°C/0,02 mmHg

Analyse für

ber.: C 60,74 H 8,07 N 17,71 0 13,49 gef.: 60,44 7,88 17,54 13,21 %.

N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-propyl-2-methylgroganamid _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Kp. 62°C/0,15 mmHg

Analyse für C^qH^,JÜM^:

ber.: C 56,85 H 8,11 N 19,89 gef.: 56,93 8,14 19,64%.

K-Butyl-N-(3-butyl-1,2,4-oxadiaz ol-5-yl)cy c3opropan-

Analyse für

ber.: C 63,37 H 8,74 N 15,84 0 12,06 gef.: 63,19 8,51 15,58 11,82%.

- 40 -609852/1077

-1,2,4- oxadiazol-5-yl)cyclopropan-

Kp. 65°C/0,01 mmHg

Analyse für C^₂Hzjo^zC^:

ber. : C 60,74- H 8,07 B" 17,71 0 13,4-9 gef.: 60,50 7,78 17,4-3 13,19%.

N-Butyl-N-O-cyclohexyl-i,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclo-

Analyse für C^gHgcN^Og.·

ber.: 0 65,95 H 8,65 N 14-,42 0 10,98 gef.: 66,15 8,83 14,51 10,86%.

Beispiele 87 bis 89

Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel beschriebenen Verfahren ähnelten, wurden die nachfolgend angegebenen weiteren Oxadiazole hergestellt:

N-Butyl-K-(3-äthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylp_ro£anaiaid

Kp. 65°C/0,02 mmHg

Analyse für Cz₁₂H₂^NxOg:

ber.: 0 60,22 H 8,85 N 17,56 0 13,37 gef.: 59,96 8,68 17,36 13,22%.

N-Butyl-IT-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylp_rop_§namid

Kp. 64°C/0,05 mmHg
Analyse für

ber.: C 62,89 H 9,42 Ή 15,72 0 11,97 gef.: 62,65 9,20 15,46 11,72%.

-41 -

609852/1077

N-Butyl-N-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)~2-methylpropanaoiid

Kp. 92°C/0,02 mraHg

Analyse für ^ΐβ^οηΝ,Ορ:

ber.: C 65,^9 H 9,28 N 14,32 O 10,91 gef.: 65,26 9,09 14,07 11,05 %.

Die nachfolgend angegebenen Beispiele 90 bis 97 erläutern pharmazeutische Zubereitungen (Mittel), die als Wirkstoff die aktive Verbindung F-n-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentan-carboxaraid enthalten.

Beispiel 90

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden weiche Gelatinekapseln hergestellt:

g (mg/Kapsel)

aktive Verbindung (Wirkstoff) 30 butyliertes Hydroxyahisol B.P. 0,02 fraktioniertes Kokosnußöl B.PvC. 70

100,02

Die vorstehend angegebenen Komponenten wurden miteinander gemischt und in weiche Gelatinekapseln gefüllt, deren hauptsächliche Schalenkomponenten Gelatine und Glycerin waren.

Beispiel 9^

Das Verfahren des Beispiels 90 wurde wiederholt, wobei

- 42 609852/1077

diesmal anstelle des butylierten Hydroxyanisolε als Antioxidationsmittel eine identische Menge Propylgallat verwendet wurde.

Beispiel 92

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden harte Gelatinekapseln hergestellt:

Menge (mg/Kapsel)

aktive Verbindung (Wirkstoff) 23

Siliciumdioxid (abgeraucht) 23

Lactose 48 butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02

Das butylierte Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) gelöst und diq^äabei erhaltene Lösung wurde an dem Siliciumdioxid (abgeraucht) adsorbiert. Dann wurde die Lactose zugegeben und das Ganze wurde gemischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln, gefüllt.

Beispiel 93

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurde eine Salbe hergestellt:

aktive Verbindung (Wirkstoff) 1,5 Gew.% butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02 Gew.% weißes weiches Paraffin ad 100 %

-43 609852/1077

Das Hydroxyanisol wurde in dem geschmolzenen Paraffin gelöst tmd die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde dann zugegeben und die Mischung wurde abkühlen gelassen.

Beispiel 94-

Eine topische Creme, die 1,0 % der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

Menge in g

aktive Verbindung (Wirkstoff) 1,0

Cetomacrogol 1000 3,0

Cetostearylalkohol 11,5

flüssiges Paraffin 9,0

butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02

destilliertes Wasser ad 100,0

Die aktive Verbindung wurde mit dem Hydroxyanisol gemischt und in dem flüssigen Paraffin suspendiert. Der Cetostearylalkohol wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf 70⁰C erhitzt. Das Cetomacrogol 1000 wurde in 60 g Wasser, das auf 70⁰C erhitzt wor-.den war, gelöst. Der Cetostearylalkohol und die Mischung aus dem flüssigen Paraffin und der aktiven Verbindung wurden dann unter Rühren in die wässrige Cetomacrogol 1000-Lösung gegossen und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Creme kalt war. Die Creme wurde dann mit Wasser auf das gewünschte Gewicht gebracht und durch eine Kolloidmühle aus rostfreiem Stahl passiert, deren Spalt auf eine Breite von 0,381 mm (15 mils) eingestellt war.

- 44 609852/1077

Beispiel 95

Wie nachfolgend angegeben, wurden Suppositorien hergestellt, die 25 mg und 50 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthielten:

aktive Verbindung (V/irkstoff) 2,5 g Ilenkelbase 97? 5 6

Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit der Henkelbase, die vorher unter Anwendung einer möglichst geringen Wärmemenge geschmolzen worden war, gemischt. Die Mischung x^urde dann in Suppositorienformen mit einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen, wobei Suppositorien erhalten wurden, die jeweils 25 mg oder 50 mg der akti-' ven Verbindung (des V/irkstoff es) enthielten.

Beispiel 96

Es wurde ein Aerosol hergestellt, das die nachfolgend angegebenen Komponenten enthielt:

Menge pro ml

aktive Verbindung (Wirkstoff) 10,00 mg Propylenglykol 10,00 mg

Dichlortetrafluoräthan
(Propellant 114) 550,00 mg

Dichlordifluormethan
(Propellant 12) 830,00 mg

Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit dem Propylenglykol gemischt und die Mischung wurde zu dem Propellant 114 zugegeben, die Mischung wurde auf -I5

609852/1077

bis -20⁰C gekühlt und in eine Fülleinrichtung überführt. Zu dem gleichen Zeitpunkt wurde eine Mischung aus dem Propellant 114 und dem Propellant 12, die vorher auf -15 bis -20⁰C abgekühlt worden waren, in eine zweite Fülleinrichtung gegeben. Eine dosierte Menge des Treibmittels aus der zweiten Fülleinrichtung wurde in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt, danach wurde die erforderliche Materialmenge aus der ersten Fülleinrichtung eingeführt. Dann wurden die Ventileinheiten eingesetzt und der Behälter wurde verschlossen. Diese Ventileinheiten waren mit einer Dosiereinrichtung versehen, so daß etwa 0,15 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) bei einer einzigen Betätigung des Ventils freigesetzt (abgegeben) wurden.

Beispiel 97

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt:

aktive Verbindung (V/irkstoff) 10,00 mg

mikrokristalline Cellulose 250,00 mg

IT aJbr ium carboxy methyl stärke 25,00 mg

Magnesiumstearat 3?00 mg

butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,002 mg

Das Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert. Diese wurde mit der Natriumcarboxymethylstärke gemischt und dann wurde das Magnesiumstearat eingemischt. Schließlich wurde die Mischung zu Tabletten

_ 46 609852/1077

verpreßt.

In den vorstehend beschriebenen Beispielen 90 bis kann die erfindungsgeinäß verwendete flüssige aktive Verbindung (der Wirkstoff) vollständig oder teilweise durch eine oder mehrere andere flüssige aktive Verbindungen (Wirkstoffe) der weiter oben angegebenen Formel (I) oder (XIII) ersetzt v/erden. Ueiui die aktive Verbindung (der V/irkstoff) ein Feststoff ist, muß natürlich eine geeignete Modifizierung durchgeführt werden.

Pat ent ans prüc he 609852/1077

Claims (34)

1. Anmelder; Lilly Industries Limited 0 R 9 r, 7 Q r: Henrietta House, Henrietta Placed L J ZO ο London W.1 / England

   Patentansprüche

   JK Verfahren zur Herstellung einer Heteroarylverbindung der allgemeinen Formel

   (I) Ar-K-E¹

   ¹ P

   . coir

   worin bedeuten:

   Ar einen 5-gliedrigen Heteroarylkern "bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zv/ei'Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch IPormyl, Carboxyl, Hydroxyl, C₁ ^-Hydroxyalkyl, C₁^-AIlCyI, C^Q-Cycloalkyl, C-, g-Acyloxyallcyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und wobei die

   Ί 2
   Acylaminogruppe -KR COR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylringes gebunden ist,

   E¹ C_1-10-AIlCyI, C^g-Alkenyl, C₂_₅-Alkinyl, C₂__₆-Alkoxyalkyl, Cp_^--Carboxyalkyl, C₁_g-Halogenalkyl, C_{7 10}-Cycloalkyl, C^_-1Q-CyClOaIk;¹ '1-C₁ _g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C₁_g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Cp_g-alkenyl und.

   E C^_{1 D}-Alkyl, C_x, ,--Halogenalkyl, C₀ ,--Alkenyl, C-, _ΛΓί— Cycloalkyl, C₇_₁₀-Cycloalkyl-C₁_₆-alk7/l, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C, ,--alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C₂_g-alkenyl

   1 ·' 2
   oder E und E gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Eingatomon,

   609852/1077 _ ₂ -

   mit der Maßgabe., daß dann „

   a) wenn Ar 1,3₅4-Thiadiazolyl bedeutet, R C_x, _?

   2
   und R C_x, „-Alkyl, C_x, „-Halogenalkyl, C₀ ,-Alkenyl oder C^ ^-Cycloalkyl darstellen, die 1,3,4-Thiadiazolr/lgruppe nicht· unsubstituiert oder durch C_x, ^- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann,

   b) wem Ar durch eine C_x, _b -Alkylgruppe substituiertes 1 i3i^~'^h.ia.diRzo1zr1 und R Trichlormethyl bedeuten, E nicht C_X|_g-Alkyl oder C₀ ,--Alkenyl sein kann,

   c) wenn Ar durch Meth.yl substituiertes 1,3,4-Thiadiazolyl

   1 2

   und R p-Bromphenyl bedeuten, R nicht Methyl sein kann

   d) wenn Ar durch Phenyl substituiertes 1,2,4-0xadiazol7/l

   i P

   bedeutet, R nicht Methyl oder Benzyl sein kann, wenn R~ Methyl darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) ein Alky!derivat der allgemeinen Formel acyliert

   (VIII) ArKHR¹

   worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   b) ein Acylderivat der allgemeinen Formel alkyliert

   (IX) ArMCOR²

   worin Ar 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-

   Oxadiazolyl bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (X) * ArY

   609852/1077 "³ "

   worin Y eine austretende (abspaltbare) Gruppe bedeutet und Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Salz der allgemeinen Formel umsetzt

   (XI) ' ■- MKR¹COR²

   worin M ein Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen

   1 2 iVystems der Elemente bedeutet und E und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert

   (XII) - ArMEZ

   worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z -CO(OH₂J_nQ, -(CH₂)_nC0Q' oder Cyclopropylcarbonyl bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 5» Q eine austretende (abspaltbare) Gruppe und Q' eine Gruppe, welche die benachbarte Carbonylgruppe für den nukleophilen Angriff

   O O

   aktiviert, oder -OR bedeuten, worin R Wasserstoff oder C^]_j,-Alkyl darstellt,

   unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R einen Lactamring mit 5 bis 7 Atomen bilden*
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1,■dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, worin der Heteroarjrlkern bzw. -ring Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen Vertreter aus der Gruppe G, ,-Alkyl, C-, „-Cycloalkyl

   •j I— f ,9—O

   und Phenyl, R C^_₈-Alkyl, C^ g-Alkenyl, C, Λ-Cycloalkyl oder Benzyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch HaIo-

   p gen, C^|_^-Alkyl oder C^_^-Alkoxy, und R C^^g Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder C* ^.-Alkoxy substituiert ist, bedeuten.

   609852/1077
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Heteroarylkern bzv.^r. -ring Ar durch eine CL ^-

   Alkylgruppe substituiert ist, R C^_g-Alkyl, C₇_c-Alkenyl oder Benzyl und R C^_-g-Alkyl, C^ ^-Cycloalkyl oder Benzyl "bedeuten.
4. 4. Verfahren nach einem der·Ansprüche 1 "bis 3» dadurch, gekennzeichnet, daß der Heteroarylkern bzw. -ring ein solcher des 1,2,4-Oxadiazolylsystems^ ist.
5. 5. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   (IX) ArKHCOH²

   worin Ar einen gegebenenfalls durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, C^^-Hydroxyalkyl, C^^-Alkyl, C^__1o~Cycloalkyl, C^_g-Acyloxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituierten 1,2,4—ThiadiazoIyI-, 1,2,4-Oxadiazolyl- oder 1,3,4-Oxadiazolylkern bz#. -ring be-

   2
   deutet und R die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, (a) wenn Ar unsubstituiertes oder durch G^^-Alkyl, C₇ .Q-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substitti-

   2 iertes 1,2,4-Thiadiazolyl bedeutet, R nicht C^,__z.

   oder G_x, ^-Halogenalkyl darstellen kann,und (b) wenn Ar durch Phenyl substituiertes 1,2,4-Oxadiazolyl bedeutet,

   R nicht G^ _Q-Alk7,^rl sein kann.
   ι—ο

   609852/1077 - 5 -
6. 6. Heteroarylverbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   (I) Ar-N-R¹

   ¹ ο

   coir

   worin "bedeuten:

   Ar einen 5-gliedrigen Heteroarlykern bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zwei Stickstoffatome und ein

   weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff uiid

   Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch Formyl, Carboxyl, H7/dro>:yl, C₁ ^-Hydroxylaklyl, C₁ _₄~Alkyl, C^_{1 Q}-CycIoalkyl, C, g-Acyloxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und wobei die Acylanino-

   1-2
   gruppe -NR COR an em Kohlenstoffatom des Hetero-

   arylringes gebxmden ist,
   R C^Q-Alkyl, C₂__g-Alken7/1, C₂_g-Alkinyl, C₂_galkyl, C2_g-Carboxyalkyl, C^^-Halogenalkyl, 0,^₀-Cycloalkyl, C,_^Q-Cycloalkyl-C^^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^g-alkyl oder gegebenen falls substituiertes Phenyl-C2 ^-alkenyl und

   R² C_1-8-A^yI, C_1-6-Halogenalkyl, C₂_₆-Alkenyl, C_3-10-Cycloalkyl, C₇__₁Q-Cycloalkyl-C₁_g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^_^-alkyl oder gegebenenfalls substitu iertes Phenyl-C₂_g-alkenyl,

   1 P
   oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Ringatomen,

   mit der Maßgabe, daß dann,

   609852/1077

   a) wenn Ar 1,3,4~Thiadiazolyl bedeutet, R 0,_Λ ,-Alkyl und E C₁ „-Alkyl, C^^-Halogenalkyl, C₂ ,-Alkenyl oder C, ,--Cycloalkyl darstellen, die 1 ,3,4— Thiadiazolylgruppe nicht unsubstituiert oder durch C₁_,-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann,

   b) wenn Ar durch eine C_x, ^,-Alkylgruppe substituierten 1,3,4~Thiadiazolyl und R Trichlormethyl bedeuten, R¹ nicht C_x, ,--Alkyl oder Cp_-,--Alkenyl darstellen kann,

   c) wenn Ar durch Methyl substituiertes 1,3,4~Thiadiazolyl und R p-Bromphenyl bedeuten, R nicht Methyl sein kann, und

   d) wenn Ar durch Phenyl substituiertes 1,2,4—Oxadiazolyi bedeutet, R nicht Methyl oder Benzyl sein kann, wenn R² Methyl darstellt.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Heteroarylkern bzw. -ring Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen Vertreter aus der Gruppe C_1-Z,-Alkyl, C-,g-Cycloalkyl und Phenyl, R¹ C^ „-Alkyl, C_x ,--Alkenyl, G₇ „-Cycloalkyl oder Benz7/"lj <3-^as gegebenenfalls substituiert ist durch Ha-

   2 logenC^ ,.-Alkyl oder C_x, ,,-Alkoxy und R G_{n R}-Alkyl, C^o-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder C₁ __L -Alkoxy substituiert ist, bedeuten.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Heteroarylkern bz'v. -ring Ar durch eine C_1-/,-Alkylgruppe substituiert ist, R C_1-6-AIlCyI, C_-,--Alkenyl oder Benzyl und R ^G5_ß~ Alkyl, C-,__g-Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten.
9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Heteroarylkern bzw. -ring Ar um einen solchen des 1,2,4-Oxadiazolsysterns handelt.

   6 09852/1077
10. 10. N-Hexyl-n-(5-methyl-1,3 ,^-thiadiazol-2—l)~2-ineth;/l propanamid.
11. -1,3 ,^--thiadiazol-2-yl)-cyclopentan-carboxamid.
12. 12. IT-.(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methylph-n7iacetamid.
13. 13. Έ-(3-Methy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methyl-2-methylpropanaraid.
14. 14-. N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-l·T~2-propenylc;7clo propancarboxamid.
15. 15. H-n-Butyl-N-O-methyl-i ,2,4-oxadiazol~5~yl)-n-"butanamid.
16. 16. , N-Äthyl-H-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-

    propanamid.
17. 17. N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanaiaid.
18. 18. N-Butyl-H-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
19. 19. N-Äthyl-H-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid.
20. 20. N-n-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclopropancar"boxaniid.
21. 21. F-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclopentancarboxanid.

    609852/1077 "8"

    -SV-
22. 22. N-(3-Hethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-2-propenylcyclo propan-carboxamid.
23. 23. N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-F-2-methylpropananid.
24. 24. N-( 5-Iiethyl-1,3,4~oxadiaz ο 1-2-7/1 )-!T-2-prop enyl-2-cyclopeni:arLcarboxamid.
25. 25. N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-F-n-but7l-2-methylpropanamid.
26. 26. N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-7l)-phenylcarboxaraid.
27. 27. N-Butyl-H-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclohexancarboxamid.
28. 28. N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-propyl-2-methylpropanamid.
29. 29. N-Biityl-lf-(3-äthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclopropancarboxamid.
30. 30. ir-Butyl-N-(3-äthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid.
31. 31. H-Butyl-K-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid.

    609852/1077
32. 32· Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Heterοary!verbindung der allgemeinen Formel

    (XIII) ' Ar-H-R¹

    COR²

    worin "bedeuten:

    Ar einen ^-glleärlgeiL Heteroarylkern "bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zv/ei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch Sbrmyl, Carboxyl, H7/droxyl, C. ^- Hydroxyalkyl, C^-Halogenalkyl, C,, ^-Alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-6-ACyIoxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und die

    1 2
    Acylaminogruppe -ITR CuR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylkerns bzw. -ringes gebunden ist,

    R¹ C_1-10-AIk₇I, C₂_₆-Alkenyl, C_3-6-AIkIn₇I, C₂_₆-Alkoxyalkyl, C_2-6-Carboxyalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C^Q-Cycloalkyl-C^g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_2-6-alkenyl und

    R² C_1-8-Alkyl, C_1-6-HaIOgOiIaIl^l, C₂_₆-Alkenyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-i0-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, gegebenen-■ falls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl^_₆~alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_2-6-alkenyl

    oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Ringatomen,

    gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff enthält . ·

    609852/1077

    - 10 -
33. 33· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung der Formel XIII mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 31 enthält.
34. 34. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 33 oder 34-, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Salbe, einer Creme, einer Suspension, eines Suppositoriums, einer Injektionslösung, eines Aerosols oder einer Ampulle vorliegt.

    609852/1077