DE2614946A1 - Neue nucleotidderivate - Google Patents
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EI3HOLD
FUES VON KREISLER KELLER SELTING
26H946
PATENTANWÄLTE
Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
Fu/Ax
5 Köln ι , den 6. März 1976
DEICFMANNHAUS AM HAUfTUAHNHOF
Asahi Kasci Kogyo Kabushiki Kaisha, No.25-1, üojimailaniadori "l-choitie, Kita-ku, Üsaka-Shi, Osaka (Japan).
4
Die Erfindung betrifft N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranoxylcytosin-
Die Erfindung betrifft N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranoxylcytosin-
4 5·-aminoester mit antileukämischer Wirkung und N -Acyll-ß-D-arbinofuranosylcytosin-5'-halogenester,
die als Zwischenprodukte für die Synthese der vorstehend genannten Arabinofuranosylcytosinaminoester geeignet sind.
N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosine haben eine bemerkenswerte
Wirkung gegen L-1210-Leukämie bei Mäusen, und von diesen Verbindungen haben diejenigen, die einen
Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen enthalten, besonders gute
4
Wirkungen. Diese N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosine sind im allgemeinen in Wasser unlöslich oder nur wenig löslich und können durch Umsetzung von Arabinofuranosylcytosin mit einem Säureanhydrid in Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dioxan (Volumenverhältnis 1:10), bei einer Temperatur von etwa 60°C für etwa 4 Stunden hergestellt werden.
Wirkungen. Diese N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosine sind im allgemeinen in Wasser unlöslich oder nur wenig löslich und können durch Umsetzung von Arabinofuranosylcytosin mit einem Säureanhydrid in Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dioxan (Volumenverhältnis 1:10), bei einer Temperatur von etwa 60°C für etwa 4 Stunden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die ausgezeichnete Dispergierbarkeit in Wasser aufweisen und durch
~* 4
chemische Modifizierung von N -A<
chemische Modifizierung von N -A<
sylcytosinen hergestellt werden.
* 4
chemische Modifizierung von N -Acyl-1-ß-D-arabinofurano-
chemische Modifizierung von N -Acyl-1-ß-D-arabinofurano-
609842/0962
Von der Anmelderin wurden zahlreiche Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, wirksamere antileukämische Mittel
durch Auswahl von Materialien, die die Lebensdauer von mit L-1210-Leukämie infizierten Mäusen verlängern, zu
finden. Hierbei wurde die Methode angewendet, die vom Drug Research and Development Department des nationalen
Krebsinstituts der Vereinigten Staaten zur Auswahl von Antitumormitteln und antileukämischen Mitteln für den
Menschen entwickelt wurde. (Auf weltweiter Basis gesammelte Daten haben bestätigt, daß Medikamente, die gegen
L-1210-Leukämie wirksam sind, die größte Aussicht haben, für die Behandlung der Leukämie beim Menschen wirksam
verwendet zu werden.) Als Ergebnis dieser Untersuchungen
4 wurde gefunden, daß mit neuen Verbindungen, den N -Acyll-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoestern,
das vorstehend genannte Ziel erreicht wird. Ferner wurden neue
4
N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'—halogenester gefunden, die vorteilhafte Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Verbindungen sind.
N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'—halogenester gefunden, die vorteilhafte Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Verbindungen sind.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Abbildungen beschrieben.
4 Fig.l zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum von N -Stearoy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
gemäß der Erfindung.
Fig.2 zeigt das UV-Absorptionsspektrum einer Lösung des
4 i
erfindungsgemäßen N -Palmitoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlorpropionat
in Methanol.
Fig.3 zeigt das UV-Absorptionsspektrum einer Lösung des j
4 !
erfindungsgemäßen N -Margaroyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-
cytosin-5'-Ν,Ν-diäthylglycinats in Dioxan. j
Fig.4 zeigt das UV-Absorptionsspektrum einer Lösung des
erfindungsgemäßen N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin—5
'-Ν,Ν-diiäthylaminopropionats in Dioxan.
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26H946
Fig.5 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum von er-
4
findungsgemäßem N -Steroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 · -N,N-diäthylaminopropionat.
findungsgemäßem N -Steroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 · -N,N-diäthylaminopropionat.
4
Die N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'-ester gemäß
Die N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'-ester gemäß
der Erfindung können durch die Formel
MIR1
HO .
dargestellt werden. Hierin steht R für einen Acyl-
dargestellt werden. Hierin steht R für einen Acyl-
rest mit 3 bis 28 C-Atomen, vorzugsweise für
einen der folgenden Acylreste: Propionyl, |
Butyryl, Isobutyryl, n-Valeryl, Isovaleryl, Caproyl,
Heptanoyl, Caprylyl, Nonanoyl, Capryl, Undecanoyl,
Lauroyl, Tridecanoyl, Myristoyl, Tetradecenoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, Oleoyl, Nonadecanoyl, Arachidoyl, Heneicosanoyl, Behenoyl oder
Lignoceroyl, wobei Myristoyl, Tetradecenoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, Oleoyl, Nonadeca-
Lauroyl, Tridecanoyl, Myristoyl, Tetradecenoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, Oleoyl, Nonadecanoyl, Arachidoyl, Heneicosanoyl, Behenoyl oder
Lignoceroyl, wobei Myristoyl, Tetradecenoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, Oleoyl, Nonadeca-
noyl, Arachidoyl, Heneicosanoyl und Behenoyl besonders
2
bevorzugt werden. R steht für eine Gruppe der Formel
bevorzugt werden. R steht für eine Gruppe der Formel
XCHp, XCHpCH2 oder CH3CHX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom oder Bromatom, oder eine Gruppe
der Formel (CH3) 2N oder (C2H5^N ist. Die N4-Acyl-l-ß-D- ! arabinofuranosylcytosin-S'-halogenester der allgemeinen
der Formel (CH3) 2N oder (C2H5^N ist. Die N4-Acyl-l-ß-D- ! arabinofuranosylcytosin-S'-halogenester der allgemeinen
Formel (I), worin X ein Halogenatom ist, können als
4
Zwischenprodukte zur Herstellung der N -Acyl-1-ß-D-ara-
Zwischenprodukte zur Herstellung der N -Acyl-1-ß-D-ara-
binofuranosylcytosin-5'-aminoester der Formel (I), worin !
X eine Gruppe der Formel (CH3J2N oder (CpHc)2N ist, ver- j
wendet werden. I
4 !
N -Acetyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosine der Formel (I), ■
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worin R zwei C-Atome enthält, fallen nicht unter die Erfindung, da der Acetylrest während der Aufarbeitung
nach der Reaktion leicht freigegeben wird.
4
Die N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogen-
Die N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogen-
4
acetate und N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenpropionate gemäß der Erfindung können durch Um-
acetate und N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenpropionate gemäß der Erfindung können durch Um-
4
Setzung von N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosinen ryit einem Halogenacetylhalogenid bzw. einem Halogenpropionylhalogenid hergestellt werden. Das Halogenid wird vorteilhaft in einer Menge von 1 bis etwa 3 Mol pro Mol des Ausgangsmaterials verwendet. Das Halogenid kann auf einmal zugegeben, jedoch ist es besonders vorteilhaft, es in Fortionen während der gesamten Reaktion zuzusetzen, um die Produktausbeute zu steigern.
Setzung von N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosinen ryit einem Halogenacetylhalogenid bzw. einem Halogenpropionylhalogenid hergestellt werden. Das Halogenid wird vorteilhaft in einer Menge von 1 bis etwa 3 Mol pro Mol des Ausgangsmaterials verwendet. Das Halogenid kann auf einmal zugegeben, jedoch ist es besonders vorteilhaft, es in Fortionen während der gesamten Reaktion zuzusetzen, um die Produktausbeute zu steigern.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen besonderen
Beschränkungen, jedoch sind im allgemeinen nie-
drige Temperaturen (von Raumtemperatur bis weniger als etwa 50°C) zweckmäßig. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise
mehr als etwa 6 Stunden bis etwa 24 Stunden. Es ist vorteilhaft, die Reaktion in einem organischen
Lösungsmittel von hoher Polarität, z.B. Pyridin, Aceton, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid,
vorzugsweise in Ν,Ν-Dimethylacetamid durchzuführen
.
Der Verlauf und Fortgang der Veresterung kann durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel
und eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und : Methanol (Volumenverhältnis beispielsweise 5:1) verfolgt
werden. Nach beendeter Reaktion kann nicht umgesetztes Säurehalogenid mit Wasser zersetzt werden, wodurch das
Reaktionsprodukt ausgefällt wird. Das erhaltene Produkt kann ohne Reinigung in die anschließende Reaktion eingesetzt
werden. Falls erforderlich, kann jedoch eine
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~5~ 26H9A6
Reinigung durch Umkrisfcallisation, Säulenchromatographie
o.dgl. vorgenommen werden. Als Lösungsmittel für die Umkristallisation werden Aceton, Tetrahydrofuran,
Äthylacetat u.dgl. verwendet. Für die Säulenchromatographie kann Kieselgel als Adsorptionsmittel und ein
Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Chloroform als Entwickler verwendet werden. Das Mischungsverhältnis von
Methanol und Chloroform im Entwickler wird von zunächst etwa 1:20 verändert, wobei das Volumen des Methanols
allmählich erhöht wird, bis das Verhältnis schließlich 1:5 beträgt.
Das Reaktionsprodukt kann durch sein Infrarot-Absorptionsspektrum,
das UV-Absorptionsspektrum und durch Elementaranalyse identifiziert werden.
4
Die N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'-aminoester der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (CI-U)2N
Die N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'-aminoester der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (CI-U)2N
oder (C0H1-) ~N ist, können durch Umsetzung der vorstehend
ά ° ^ 4
beschriebenen N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenester mit Dimethylamin oder Diethylamin in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol des verwendeten
beschriebenen N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenester mit Dimethylamin oder Diethylamin in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol des verwendeten
4
N -Acy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenesters hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Beschränkung, jedoch sind im allgemeinen niedrige Temperaturen (von Raumtemperatur bis unter O0C) zweckmäßig. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von mehr als etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden und beträgt vorzugsweise 4 bis 5 Stunden bei Normaldruck. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, η-Hexan, Chloroform und Methylendichlorid, das in einer Menge von etwa 1 bis 50 Mol pro Mol Dimethylamin oder Diäthylamin verwendet wird, durchgeführt werden.
N -Acy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenesters hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Beschränkung, jedoch sind im allgemeinen niedrige Temperaturen (von Raumtemperatur bis unter O0C) zweckmäßig. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von mehr als etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden und beträgt vorzugsweise 4 bis 5 Stunden bei Normaldruck. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, η-Hexan, Chloroform und Methylendichlorid, das in einer Menge von etwa 1 bis 50 Mol pro Mol Dimethylamin oder Diäthylamin verwendet wird, durchgeführt werden.
Diese Reaktion kann an der Luft durchgeführt werden, jedoch ist es zweckmäßig, unter einer Argon- oder Stick-
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stoffatmosphäre zu arbeiten, weil die Aufarbeitung einfacher
ist.
Der Verlauf und Fortgang der Aminierung kann durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel
und eines Losungsmittelgemisches aus Chloroform und
Methanol (im Volumenverhältnis von beispielsweise etwa 5:1) verfolgt werden. Sobald die Bestätigung vorliegt,
daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist, wird das gebildete Aminhydrochlorid abfiltriert, und das Lösungsmittel
und nicht umgesetztes Amin werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das hierbei erhaltene weiße
Pulver wird dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel gereinigt. Als Entwickler wird ein
Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Chloroform verwendet, dessen Mischungsverhältnis von zunächst etwa
1:20 durch allmähliche Erhöhung des Volumens des Methanols bis zu einem Endwert von etwa 1:5 (Volumenverhältnis)
verändert wird.
Das in dieser Weise hergestellte Reaktionsprodukt kann durch sein Infrarotspektrum, UV-Spektrum und NMR-Spektrum
und durch Elementaranalyse identifiziert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert. Alle Arbeitsschritte werden bei Normaldruck durchgeführt, falls nicht anders angegeben.
4
1,01 g N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin wurden in 12 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Zur Lösung wurde auf dem Eiswasserbad eine Lösung von 0,24 g Chloracetylchlorid in N,N-Dimethylacetamid gegeben, worauf 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dem Gemisch wurden dann 0,24 g Chloracetylchlorid zugesetzt, worauf 20 bis 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dem erhal-
1,01 g N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin wurden in 12 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Zur Lösung wurde auf dem Eiswasserbad eine Lösung von 0,24 g Chloracetylchlorid in N,N-Dimethylacetamid gegeben, worauf 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dem Gemisch wurden dann 0,24 g Chloracetylchlorid zugesetzt, worauf 20 bis 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dem erhal-
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tenen Gemisch wurden zur Beendigung der Reaktion 100 ml Wasser zugesetzt. Die hierbei gebildete Fällung wurde
abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem
Druck von 5 mm Hg wurde 1,0 g Produkt als weißer amorpher Feststoff erhalten. Die Ausbeute betrug 9^ Mol.-^.
Es ist zu bemerken, daß die vorstehend beschriebene Reaktion in 20 bis 40 Minuten nach der zweiten Zugabe von
Chloracetylchlorid beendet sein sollte. Wenn die Reaktion vor der genannten Zeit beendet wird, würde das einqesetzte
N4-Stearoyl-l-ß-D-arabinofuranoxylcytosin nicht umgesetzt
werden. Wird andererseits die Reaktion länger als 40 Minuten durchgeführt, würde die Veresterung auch an
der 3'-Stellung stattfinden. Daher kann das gewünschte Produkt, in dem nur die 5'-Stellung selektiv verestert
ist, in hoher Ausbeute erhalten werden, solange die Reaktion im vorstehend genannten Zeitbereich abgebrochen
wird.
Elementaranalyse für C2QH48O7N3Cl:
Berechnet: C 59.42, H 8.25, 0 19.11, N 7.17, Cl 6.05
Gefunden: C 59.52, H 8.20, 0 19.08, N 7.22, Cl 6.00 UV-Absorptionsspektrum (Methanol):
max
213 mu, 248 m.u und 299 mn ΓΙ Γ
Infrarotspektrum (KBr): 1733 cm (Ester)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch mit '
4 anderen Ausgangsmaterialien wurden die folgenden N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-halogenester
hergestellt: N -Palmitoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat: ■
Elementaranalyse für C27II44O7N,Cl:
Berechnet: C 58-. 10, H 7.95, 0 20.07, N 7.53, Cl 6.35
Gefunden: : C 58.22, H 7.98, 0 20.02, N 7.50, Cl 6.32
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UV-Absorptionsspektrum (Methanol)-λ_Λν:
213 τημ, 248 πιμ und 299 mu
ill Ci-A
N -Margaroyl-l-p-D- arabinofuranos>'lcytosin-5 · -chloracetat: '
Elementaranalyse für C00H,rO^N,Cl:
28 46 7 j
Berechnet: C 58.79, II 8.10, 0 19.57, N 7.54, Cl 6.20
Gefunden: C 58.91, H 8.05, 0 19.42, K 7.41. Cl 6.23 UV-Absorptionsspektrum (Methanol):
An : 213 my, 248 my uid 299 my.
Ill B X
4
N -Propionyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Propionyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Butyryl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Butyryl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Valery1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Valery1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Caproyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5·-chloracetat
N -Caproyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5·-chloracetat
4
N -Heptanoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Heptanoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
chloracetat
4
N -Caprylyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Caprylyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Lauroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Lauroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Myristoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Myristoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Tetradecenoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Pentadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5·-chlor-'
N -Pentadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5·-chlor-'
acetat
N -Nonadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Arachidoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Behenoy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
N -Behenoy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat
4
N -Lignoceroyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlor- ι
N -Lignoceroyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlor- ι
acetat |
ι Beispiel 3 j
4
1,01 g N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin wurden '
1,01 g N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin wurden '
in 12 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Zur Lösung wurden
0,27 g ß-Chlorpropionylchlorid gegeben, während mit Eis
gekühlt wurde, worauf 2 Stunden unter Kühlen mit Eis
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gerührt wurde. Dem erhaltenen Gemisch wurden weitere
0,27 g ß-Chlorpropionylchlorid zugesetzt, worauf 2 Stunden gerührt wurde, während mit Eis gekühlt wurde. Anschließend wurde Wasser zum Reaktionssystem gegeben, um
die Reaktion abzubrechen. Die gebildete Fällung wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Aceton
umkristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem^
Druck von 5 mm Hg wurden 1,10g Produkt als weißer
amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 93 Mol-%.
0,27 g ß-Chlorpropionylchlorid zugesetzt, worauf 2 Stunden gerührt wurde, während mit Eis gekühlt wurde. Anschließend wurde Wasser zum Reaktionssystem gegeben, um
die Reaktion abzubrechen. Die gebildete Fällung wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Aceton
umkristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem^
Druck von 5 mm Hg wurden 1,10g Produkt als weißer
amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 93 Mol-%.
Elementaranalyse für C3nH50O7N5Cl:
Berechnet: C 60.03, H 8.40, 0 18.66, N 7.00, CI 5.91
Gefunden: c 60.00, H 8.3S, 0 19.80, N 7.10, Cl 6.00
UV-Absorptionsspektrum (Methanol )i.
λ „v: 213 πιμ, 248 my und 299 :ημ
λ „v: 213 πιμ, 248 my und 299 :ημ
— Ί
Infrarotspektrum; 1733 cm (Ester)
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise, jedoch unter ; Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die
4 :
folgenden N -Acy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
hglogenester hergestellt:
4
N -Palmitoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlorpropionat
N -Palmitoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlorpropionat
Elementaranalyse für C,eH. ,.O7N,C1: |
Zo 4Ö Ij \
Berechnet: C 58.79, H 8.10, 0 19.57, N 7.34, Cl 6.20 1
Gefunden: C 58.90, H 8.07, 0 19.38, N 7.42, Cl 6.22 i
UV-Absorptionsspektrum (.-lethanol) :
: 213 mü, 248 mu und 2yy mu
max Γ Γ Γ
max Γ Γ Γ
N -jtfargaroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 · -chlorpropionat
609842/0962
Elementaranalyse für C H 0 N-.C1:
Berechnet: C 59.42, H 8.25, 0 19.11, N 7.17, Cl 6.05
Gefunden: C 59.44, H 8.22, 0 19.08, N 7.22, Cl 6.08
UV-Absorptionsspektrum (Methanol:
\ : 213 luu, 248 mu und 299 mu
max / / /
4
N -Propionyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chiorpropionat N4-Butyryl-l-ß chlorpripionat N4-Valeryl-l-ß chlorpropionat N4-Caproyl-l-ß chlorpropionat N4-Heptanoyl-1 chlorpropionat N4-Caprylyl-1-chlorpropionat N4-Lauroyl-l-ß chlorpropionat N4-Myristoyl-1 chlorpripionat
N -Propionyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chiorpropionat N4-Butyryl-l-ß chlorpripionat N4-Valeryl-l-ß chlorpropionat N4-Caproyl-l-ß chlorpropionat N4-Heptanoyl-1 chlorpropionat N4-Caprylyl-1-chlorpropionat N4-Lauroyl-l-ß chlorpropionat N4-Myristoyl-1 chlorpripionat
4
N -Tetradeceno chlorpropionat
N -Tetradeceno chlorpropionat
4
N -Pentadecano chlorpropionat
N -Pentadecano chlorpropionat
4
N -Nonadecanoy chlorpropionat N4-Arachidoylchlorpropionat
N -Nonadecanoy chlorpropionat N4-Arachidoylchlorpropionat
N -Behenoyl-1-chlorpropionat
6098A2/0962
N -Butyryl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
4
N -Valeryl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Valeryl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
4
N -Caproy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Caproy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
4
N -Heptanoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'—
N -Heptanoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'—
4
N -Caprylyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Caprylyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Lauroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'
N -Myristoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'—
4
N -Tetradecenoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 f-
N -Tetradecenoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 f-
N -Pentadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Nonadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'
N -Arachidoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
N -Behenoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-
261A9A6
4
N -Lignoceroy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlor-
N -Lignoceroy1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chlor-
propionat.
3,70 g IHäthylamin wurden unter Argon zu 0,30 g
4
N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat gegeben, worauf 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie die Bestätigung vorlag, daß das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde das nicht umgesetzte Diethylamin unter vermindertem Druck von 20 mm Hg unter einer Argonatmosphäre abdestilliert. Das gebildete Pulver j
N -Stearoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-chloracetat gegeben, worauf 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie die Bestätigung vorlag, daß das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde das nicht umgesetzte Diethylamin unter vermindertem Druck von 20 mm Hg unter einer Argonatmosphäre abdestilliert. Das gebildete Pulver j
i wurde in absolutem Diäthyläther gelöst und das Diäthylaminhydrochlorid
(das im Diäthyläther unlöslich ist) abfiltriert. Der Diäthyläther wurde unter vermindertem
Druck von 20 mm Hg abdestilliert, wobei 0,32 g eines weißen Pulvers erhalten wurden, das dann durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt wurde, wobei ; 0,29 g eines weißen Pulvers erhalten wurden (Ausbeute |
91 Mol-%). !
I Elementaranalyse für Co-,Hcc.0„N .: .
Jo DcS / 4 ι
Eerechnet: C 63.65, H 9.37, 0 17.98, N 9.00
i Gefunden: C 63.72, H 9.33, 0 18.00, N 9.10 !
UV-Absorptionsspektrum (Dioxan):
7 -1
λ : 248 my and 307 πιμ
max
Infrarotspektrum (KBr: 1733 cm"
Kernmagnetisches Resonanzspektrum δ(ppm) CDCl,:
Kernmagnetisches Resonanzspektrum δ(ppm) CDCl,:
2.64 (q. 411. J=SHs) C9H,.
Z b^s N _
1.04 (t. 6H. J=SHz) C9H1.-^
609842/0962
26U946
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung anderer Ausgangsmaterialien wurden die fol-
4
genden N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoester hergestellt:
genden N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoester hergestellt:
4
N -Palmitoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 ' Ν,Ν-diäthylglycinat:
N -Palmitoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5 ' Ν,Ν-diäthylglycinat:
Elementaranalyse für C-.H^-O7N.:
Berechnet: C 62.60, H 9.15, 0 13.83, N 9.42
Gefunden: C 62.77, H 9.12, 0 18.77, N 9.50
-Absorptionsspektrum (Dioxan): 248 mu und 307 mu
4
N -Margaroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-Ν,Ν-diäthylglycinat:
N -Margaroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-Ν,Ν-diäthylglycinat:
Elementaranalyse für C-pHj.-.O^N .:
Berechnet: G 63.13, II 9.27, 0 18.40, N 9.20
Gefunden: C 63.00, H 9.25, 0 18.35, N 9.29
UV-Absorptionsspektrum (Dioxan): 248 und 307 mu
4
N -Stearoyl—1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-Ν,Ν-diäthylaminopropionat:
Elementaranalyse für C-j.H,o0„N.: Berechnet: C 64.11, H 9.50, 0 17.59, N 8.80 Gefunden: C 64.05, H 9.53, 0 17.71, N 8.90 UV-Absorptionsspektrum (Dioxan): 248 und 307 mu
N -Stearoyl—1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-Ν,Ν-diäthylaminopropionat:
Elementaranalyse für C-j.H,o0„N.: Berechnet: C 64.11, H 9.50, 0 17.59, N 8.80 Gefunden: C 64.05, H 9.53, 0 17.71, N 8.90 UV-Absorptionsspektrum (Dioxan): 248 und 307 mu
4
N -Palmitoyl-1-ß-D—arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthylaminopropionat:
Elementaranalyse für C32H56°7N4 : Berechnet: c 63.43, H 9.27, 0 18.40, N 9.20 Gefunden: c 63.35, H 9.25, 0 18.29, N 9.18
N -Palmitoyl-1-ß-D—arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthylaminopropionat:
Elementaranalyse für C32H56°7N4 : Berechnet: c 63.43, H 9.27, 0 18.40, N 9.20 Gefunden: c 63.35, H 9.25, 0 18.29, N 9.18
609842/0962
26U946
UV-Absorptionsspektrum (Dioxan): 248 und 307 mu
N -Margaroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthylaminopropionat:
Elementaranalyse für Ο-.,Η,-οΟ.,Ν.:
Berechnet: C 63.65, H 9.37, 0 17.98, N 9.00 Gefunden: C 63.67, H 9.42, 0 18.01, N 9.03
UV-Absorptionsspektrum (Dioxan): 248 und 307 mu
4 N -Propionyl—1-diäthylglycinat
4 N -Propionyl-1-diäthylaminopropionat
N4-Butyryl-1-äthylglycinat
N4-Butyryl-1-aminopropionat N4-Valeryl-1-äthylglycinat
N4-Valeryl-1-aminopropionat
4 N -Capro glycinat
4 N -Capro aminopropionat
4 N —Heptanoyl—1
diäthylglycinat i
4 N -Heptanoyl-1-ß-D-ar diäthylaminopropionat
N4-Caprylyl-l-ß
diäthylglycinat I
4 N -Propionyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N,-
4 N -Propionyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5·-N,N-
4 N -Butyry1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N,-di-
4 N —Butyryl-1—ß-D—arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthyl-
4 N —Valeryl-1—ß—D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-di-
4 [
N -Valeryl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthyl-
4 N -Caproyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthyl-
4 N -Caproyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthyl-;
4 N -Heptanoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-
4 N —Heptanoyl-1—ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-
4 ;
N -Caprylyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N- ι
609842/0962
N -Caprylyl-T-ß-D-arabinofuranosylcytosin-br-N, N-diäfchylaminopropionat
N -Lauroyl-1-ß-ü-arabinofuranosylcytosin-5C-N,N-diä
thyIglycinat
N -Lauroyl-1-β-diäthylaminopropionat
4 W -Myristoyl-ldiäthylglycinat
4 M Myristoyl—1-ß diäthylaminopropionat
4 W -Tetradecenoy diäthyIglycinat
4 N —Tetradecenoy diäthylaminopropxonat
4 N Pentadecanoyl diäthyIglycinat
4 N —Pentadecanoy diäthylaminopropionat
4 N -Nonadecanoyl diäthylglycinat
4 N -Nonadecanoyl diäthylaminoprapionat N4-Arachidoyl-1
diäthylglycinat N4-Arachidoyl-1
diäthylaminopropionat
4 N -Behenoyl-1-ß diäthylglycinat
4 N -Behenoyl-1-ß diäthylaminopropionat
N -Lignoceroyldiäfchylglycinat
N -Lauroyl-1-β-ϋ-arabinofuranosylcytosin-5'-N ,N-
4 W -Myristoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'—N,N,—
4 M Myristoyl—1-ß-D—arabinofuranosylcytosln—5'-N,N-
4 W -Tetradecenoyl-l-ß-D-arabino£uranosylcytosin-5'-M,N-
4 N —Tetradecenoyl—1-ß-D—arabinofuranosylcytosin—5'-N,N-
4 N Pentadecanoyl-1—ß-D-arabinosfuranosylcytosin—5<-Ν,Ν*
4 N —Pentadecanoyl—1-ß—D—arabinofuranosylcytosin—5'-N,N-
4 N -Nonadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'-NjN-
4 N -Nonadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-S'-NjN-
4 N —Arachidoyl—1—ß-D-arabinofuranosylcytosin—5·—N,N-
4 N -Arachidoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-
4 N —Behenoyl—1-ß-D—arabinofuranosylcytosin—5·—N,N-
4 N -Behenoyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-
N -Lignoceroyl-i-ß^D-arabinof uranosylcytosin-;)' -U1U-
609842/0962
26H946
N -Lignoceroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-N,N-diäthylaminopropionat.
4
Die Dispergierbarkeit der N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoester gemäß der Erfindung wurde bewertet, indem 10 mg der Testverbindung zu 1 ml Wasser gegeben wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Die Dispergierbarkeit der N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoester gemäß der Erfindung wurde bewertet, indem 10 mg der Testverbindung zu 1 ml Wasser gegeben wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Wie die Werte in Tabelle 1 zeigen, haben die Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu dem als
4
Ausgangsmaterial verwendeten N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin verbesserte Dispergierbarkeit in Wasser.
Ausgangsmaterial verwendeten N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin verbesserte Dispergierbarkeit in Wasser.
N -Acylrest
N4-Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin
N -Acyl-l-ß- N -Acyl-l-ß-D-arabino-D-arabinofuranosylfuranosyl-
: cytosin-51- cytosin-51- ■
Ν,Ν-diäthyl- N,N-diäthyl-;
glycinat
ammopropionat
Propionyl
Butyryl
Valeryl
Valeryl
Caproyl
Heptanoyl
Caprylyl
Lauroyl
Myristoyl
Tetradecenoyl
Pentadecanoyl
Palmitoyl
Margaroyl
Stearoyl
dispergiert
schwimmt auf der Wasseroberfläche
dto.
Il It It It
tt
It It
— Il Il
löslich löslich i 10 mg/ml) (10 mg/ml) i
dto.(5 mg/ml)dto.(5 mg/ml)
äußerst gut äußerst gut dispergiert dispergiert ,
dto,
tt
It
It
It
tt
ti
ti
tt
ti
tt
ti
It
dto.
Il Il Il
tt
It ti Il
Il
tt
609842/0962
| schwimmt auf der Wasser oberfläche |
26U9A6 | |
| Nonadecanoyl | dto. | äußerst gut äußerst gut dispergiert dispergiert |
| Arachidoyl | t! | dto. dto. |
| Behenoyl | Biologischer Test | Il Il |
Die Antikrebswirkung der neuen Verbindungen, d.h. der
4
N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoester gemäß der Erfindung wurde wie folgt bestimmt: Männlichen CDF^-Mäusen (3 Mäuse pro Gruppe) wurden L-1210-Leukämiezellen in einer Menge von 100 000 Zellen/Maus intraperitoneal injiziert. Nach 2 Tagen und 6 Tagen wurde eine physiologische Kochsalzlösung, die die Testverbindung in einer Menge von 100, 200 bzw. 400 mg/kg enthielt} den Mäusen intraperitoneal injiziert. Ferner wurde für Vergleichszwecke den Mäusen, die mit L-1210-Leukämie · infiziert worden waren, eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht, die keine Testverbindung enthielt. ;
N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-5'-aminoester gemäß der Erfindung wurde wie folgt bestimmt: Männlichen CDF^-Mäusen (3 Mäuse pro Gruppe) wurden L-1210-Leukämiezellen in einer Menge von 100 000 Zellen/Maus intraperitoneal injiziert. Nach 2 Tagen und 6 Tagen wurde eine physiologische Kochsalzlösung, die die Testverbindung in einer Menge von 100, 200 bzw. 400 mg/kg enthielt} den Mäusen intraperitoneal injiziert. Ferner wurde für Vergleichszwecke den Mäusen, die mit L-1210-Leukämie · infiziert worden waren, eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht, die keine Testverbindung enthielt. ;
Die Antikrebswirkung der Testverbindungen wurde mit Hilfe des Vergleichs der Überlebensrate T/C (%) , d.h. der
100-fachen mittleren Überlebenszeit der Gruppen, denen die Testverbindung injiziert worden war, geteilt durch
die mittlere Überlebenszeit der Vergleichsgruppen, denen keine Testverbindung injiziert worden war, bewertet.
Gemäß dieser Bewertung zeigt ein Vergleichswert der
Überlebensrate T/C (%) von weniger als 100% an, daß die -
Testverbindung toxisch ist, während ein Wert von mehr !
als 125% anzeigt, daß die Testverbindung therapeutische J
Wirkungen aufweist. Die Ergebnisse in der folgenden ι
Tabelle 2 zeigen, daß von den Verbindungen gemäß der
4 Erfindung diejenigen, in denen der N -Acylrest 14 bis 22 C-Atome enthält, eine hohe Überlebensrate bei niedriger
Konzentration aufwiesen und daher besonders wert-! voll sind. ι
609842/0962
26H9A6
N - Acyl-1- ß-P- arabino- N - A1-Vl -1 - R-P-arabinofuranosylcytosin-5'-furanoxy!cytosin-^
'-N3N-- Ν,Ν-diäthylqlycinat diäthylaminopropionat
| 400 (mg_/kgj_ |
T/C O | 100 (mg/kg) |
T IΓ f S- ϊ I/L (ν J |
120 | 100 OgAg! |
|
| N4-Acyl- rest |
130 | 200 | 125 | 400 200 OeAg) (mg/kg) |
125 | 120 |
| Propionyl | 132 | 125 | 127 | 128 | 130 | 120 |
| Bj tyryl | 132 | 127 | 127 | 132 | 123 | 119 |
| Valeryl | 140 | 130 | 125 | 130 | 132 | 125. |
| Csproyl | 143 | 133 | 123 | 133 | 181 | 127 |
| Heptanoyl | 200 | 127 | 140 | 141 | 173 | 135 |
| Caprylyl | 225 | 182 | 170 | 202 | 182 | 141 |
| Lauroyl | 90 | 201 | 278 | 212 | 288 | 281 |
| Myristoyl | 91 | 192 | 250 | 93 | 310 | 230 |
| Tetradecenoyl | 95 | 309 | 320 | 99 | 340 | 340 |
| Pentadecanoyl | 99 | 305 | 349 | 95 | 321 | 381 |
| Palmitoyl | 120 | 280 | 390 | 125 | 315 | 388 |
| Margaroyl | 140 | 279 | 355 | 111 | 280 | 344 |
| Stearoyl | 120 | 244 | 298 | 140 | 351 | 295 |
| Nonadecanoyl | 303 | 260 | 300 | 120 | 288 | 299 |
| Arachidoyl | 341 | 362 | 260 | 311 | 127 | 250 |
| Behenoyl | 120 | 298 | 127 | 321 | 130 | 131 |
| Lignoceroyl | in- | 125 | 115 | 110 | ||
| 1-ß-D-Arabino- furanosylcytos |
150 | |||||
609842/096?
Claims (2)
- " 18 " 26U9A6PatentansprücheNucleotidderivate der Formel,11 2in der R ein Acylrest mit 3 bis 28 C-Atomen .und R eine Gruppe der Formel XCH2, XCH2CH2 oder CH3CHX ist, worin X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel (CH3)2N oder (C2H5J2N ist.
- 2) Nucleotidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest R 14 bis 22 C-Atome enthält.Nucleotidderivate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Myristoyl, Tetradecenoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, Nonadecanoyl, Arachidoyl oder Behenoyl als Acylrest enthalten.609842/0962
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4181575A JPS51118775A (en) | 1975-04-08 | 1975-04-08 | Method for preparing nucleoside derivatives |
| JP4181675A JPS51118776A (en) | 1975-04-08 | 1975-04-08 | Method for preparing nucleoside derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2614946A1 true DE2614946A1 (de) | 1976-10-14 |
| DE2614946C2 DE2614946C2 (de) | 1987-04-23 |
Family
ID=26381481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2614946A Expired DE2614946C2 (de) | 1975-04-08 | 1976-04-07 | Neue Nucleosidderivate |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4055716A (de) |
| DE (1) | DE2614946C2 (de) |
| FR (1) | FR2306701A1 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535057A (en) * | 1978-09-05 | 1980-03-11 | Funai Corp | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivative, its preparation, and antitumor agent comprising it |
| JPS5622724A (en) * | 1979-08-02 | 1981-03-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of n4-acylcytosine arabinoside |
| US4340728A (en) * | 1979-11-28 | 1982-07-20 | Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Nucleoside derivatives and process for preparing same |
| US5952294A (en) * | 1996-07-31 | 1999-09-14 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2426304A1 (de) * | 1973-05-30 | 1975-01-02 | Asahi Chemical Ind | N-acyl-l-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3457253A (en) * | 1965-06-01 | 1969-07-22 | Upjohn Co | 5',5'-di-(ara)-nucleoside phosphates |
| US3847898A (en) * | 1969-05-27 | 1974-11-12 | Upjohn Co | N4-trihaloethoxy carbonyl arabino-furanosyl cytosine 5'-esters |
-
1976
- 1976-04-07 DE DE2614946A patent/DE2614946C2/de not_active Expired
- 1976-04-07 FR FR7610122A patent/FR2306701A1/fr active Granted
- 1976-04-08 US US05/675,050 patent/US4055716A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2426304A1 (de) * | 1973-05-30 | 1975-01-02 | Asahi Chemical Ind | N-acyl-l-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GB-Z.: Biochem. Pharmacol. Bd. 21, 1972, S. 469 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4055716A (en) | 1977-10-25 |
| FR2306701A1 (fr) | 1976-11-05 |
| DE2614946C2 (de) | 1987-04-23 |
| FR2306701B1 (de) | 1979-09-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |