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DE2608087A1 - Neue thiazol-carboxamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue thiazol-carboxamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2608087A1
DE2608087A1 DE19762608087 DE2608087A DE2608087A1 DE 2608087 A1 DE2608087 A1 DE 2608087A1 DE 19762608087 DE19762608087 DE 19762608087 DE 2608087 A DE2608087 A DE 2608087A DE 2608087 A1 DE2608087 A1 DE 2608087A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
products
carbon atoms
product
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762608087
Other languages
English (en)
Inventor
Michele Dagnaux
Robert Fournex
Andre Poittevin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7506247A external-priority patent/FR2302091A1/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2608087A1 publication Critical patent/DE2608087A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. AoS>iiaiin - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Ivpl.-lng. F. K-fngseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
■πζιενκη -ro. 8 MÜNCHEN 2,
TELEX S29979 BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO.-NR. 397997, BLZ 70030600
Gas 1671 P/D
14/hü
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Thiazol-earboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazol-earboxamide der Formel I
R,
-C-
worin R1, Rp und R.,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen sowie deren Additionssalze mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel I.
In der allgemeinen Formel I kann der Begriff Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert,-Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest bedeuten.
609837/0980
ORIGINAL INSPECTED
Unter den Additionssalzen mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel I kann man insbesondere nennen:
die Additionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie z.B. Methansulf ons äure, A'thansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie z.B. Methandisulfonsäure, a,ß-A"thandisulfonsäure, a,ß-Propandlsulfonsäure; den Arylmonosulfonsäuren wie z.B. Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der vorstehenden Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Rp und R-,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen^sowie die Additionssalze mit den starken anorganischen oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel I.
Die Erfindung betrifft insbesondere unter den Produkten der Formel I und deren vorstehend definierten Salzen diejenigen, worin Rp ein Wasserstoffatom darstellt.
Unter den Produkten der Formel I kann man insbesondere nennen: N-Hydroxy-2-methyl-5-thiazol-carboxamid^ N-Methoxy-2-methyl-5-thiazol-carboxamid und N-Methoxy-N,2-dimethyl-5-thiazol-carboxamid.
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I und deren Salze mit starken anorganischen Säuren und organischen Sulfonsäuren durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II
-CO-A
(II)
609837/0980
worin R.. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt und A ein Halogenatom bedeutet, mit einem Produkt der Formel III
H-N-OR
(in)
worin R2 und R, ein Wasser stoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, umsetzt und daß man gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der Formel I mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure unter Bildung seines Salzes umsetzt.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung wird das vorstehende Herstellungsverfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
Das Halogenid der Formel II kann z.B. ein Chlorid oder ein Bromid, vorzugsweise jedoch ein Chlorid sein.
Das Produkt der Formel III wird in Form eines seiner Salze verwendet und vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids oder seines Sulfats.
Die Reaktion des Produktes der Formel II mit dem Produkt der Formel III findet in Gegenwart einer organischen Base und in einem organischen Lösungsmittelmedium statt.
Die organische Base kann z.B. Pyridin, iollidin oder Triäthylamin sein.
Das organische Lösungsmittel kann z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Cyclohexan oder Äthyläther sein.
Ebenso können erfindungsgemäß die vorstehend definierten Produkte der Formel I, worin Rp und R, ein Wasserstoffatom darstellen, nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist,
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daß man ein Produkt der Formel II
CO-A
(ID
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und A einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt,mit Hydroxylamin umsetzt.
Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung des Verfahrens, das vorstehend beschrieben wurde, wird die Reaktion des Produktes der Formel II mit dem Produkt der Formel III in Gegenwart eines basischen Agens durchgeführt.
Das basische Agens kann eine anorganische Base wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder eine organische Base wie Pyridin, «ollidin oder Triäthylamin sein.
Die Reaktion wird in wäßrigem Milieu oder in einem organischen Lösungsmittelmilieu durchgeführt.
Das organische Lösungsmittel kann insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Cyclohexan oder Sthyläther sein.
Die vorstehend definierten Produkte der Formel I und deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften: Sie besitzen eine bemerkenswerte antilipolytische Aktivität sowie eine vasodilatatorische Wirkung und eine hypoglykämische Wirkung.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung in der Therapie als Medikamente der vorstehend definierten Produkte der Formel I sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren.
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Diese Produkte stellen für die Humantherapie sehr wertvolle Medikamente dar, insbesondere bei der Behandlung von akuter oder chronischer Hyperlipämie^von Coronar-Insuffizienzen^von Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs, von chronischen ariginösen Zuständen, von funktioneilen Hypertensionsstörungen, von Zuständen der Prädiabetes und Diabetes.
Die übliche Dosierung, die gemäß dem verwendeten Produkt und der der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann z.B. 0,1 bis 2*5 S Je TaS beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der vorstehend definierten Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren enthalten. Diese Zusammensetzungen sind derart beschaffen, daß sie auf dem Weg über die Verdauung oder auf parenteralem Weg verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein oder in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. als einfache oder in Drageeform überführte Tabletten, als Gel, als Granulate, als Suppositorien oder als injizierbare Präparate. Sie werden gemäß den üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können in in üblicher.Weise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummi Arabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel II sind größtenteils in der US-Patentschrift 3 700 677 und in der unter der Nummer 2 047 876 veröffentlichten französischen Patentanmeldung beschrieben.
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Diejenigen, die nicht beschrieben sind,können gemäß üblichen Methoden, ausgehend von den entsprechenden Säuren oder anderen Derivaten der entsprechenden Säuren, die in den vorstehend genannten Patentschriften beschrieben sind, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-Hydroxy-2-methyl-5-thiazol-carboxamid
Man mischt 6 g Natriumhydroxyd-Plätzchen, ^O cnr Wasser und anschließend unter Rühren 4,1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 6,8 g Methyl^-methyl-^-thiazol-carboxylat, beläßt während
1/4 Stunde, fügt ein Gemisch von 12 cnr konz. Salzsäure und ein gleiches Volumen an Wasser und Eis hinzu, filtriert und erhält 9 g eines "rohen Produktes, das man aus Wasser umkristallisiert, anschließend filtriert und trocknet und erhält 4,4 g N-Hydroxy^-methyl-S-thiazol-carboxamid, P = 164°C.
Beispiel 2 N-Methoxy-2-methyl-5-thiazol-carboxamid
Man mischt 19 g O-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid, 500 cnr Methylenchlorid und 26,6 g Triäthylamin und fügt tropfenweise unter ständigem Rühren 21 g 2-Methyl-5-thiazol-carbonsäure in Lösung in 210 cnr Methylenchlorid hinzu, rührt 3 Stdn. bei Raumtemperatur> fügt Wasser hinzu, dekantiert, sättigt die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid, extrahiert fünfmal mit Äthylacetat, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 19g Rohprodukt. Man löst diese 19 g Rohprodukt in 190 cnr Äthylacetat auf, fügt 80 g Florisil (hochselektives Absorbens auf Siliciumdioxydbasis) hinzu, rührt, behandelt mit Aktivkohle, rührt, filtriert, wäscht mit Äthylacetat, konzentriert unter vermindertem Druck, erhält 16,5 g eines Produktes, das man aus Isopropyläther umkristallisiert und erhält 11 g N-Methoxy^-methyl^-thiazol-carboxamid, P = 780C.
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Analyse: C6 HgN 2 2 s % 4 ,68 N % 16, 26 S % 18 ,61
ber.: C % 41 ,84 H 4 ,7 16, 1 18 ,7
gef,: 41 ,9
Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-5-thiazol-carbonsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Stufe A: Kalium-2-methyl-5-thiazol-carboxylat
Man mischt 100 cnr Methanol und 20 g Kaliumhydroxyd-Plätzchen, fügt, wenn die erhaltene Lösung wieder· Raumtemperatur angenommen hat, 20 g Methyl-2-methyl-5-thiazol-carboxylat hinzu, rührt 1 Std. bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit Methanol und mit Schwefelsäure-haltigem Äther und erhält 21,5 g Kalium^-methyl-S-thiazol-carboxylat.
Stufe B: 2-Methyl-5-thiazol-carbonsäurechlorid
Man mischt 21 g des in Stufe A erhaltenen Kalium-2-methyl-5-thiazol-oarboxylats und 500 cm wasserfreies Benzol, kühlt in einem Eiswasserbad ab, fügt tropfenweise 9*9 cnr Oxalylchlorid hinzu, beläßt während 1 Std., rührt 1 Std. bei Raumtemperatur, filtriert, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 21 g 2-Methyl-5-thiazol-carbonsäurechlorid als Rohprodukt.
Beispiel 3 N-Methoxy-N,2-dlmethyl-5-thiazol-carboxamid
Man mischt 5 g O-Methyl-N-methyl-hydroxylamin-hydrochlorid, 14O cnr Methylenchlorid und 7 cnr Triäthylamin und fügt tropfenweise unter Rühren 5»5 g 2-Methyl-5-thiazol-carbonsäure hinzu.
Man beläßt während 30 Min. unter ' Rühren, gießt das Reaktionsgemisch in Eis enthaltendes Wasser, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 7*7 g Kristalle, die man in Methanol aufnimmt.
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Man fügt Aktivkohle hinzu, bringt während 30 Min. auf Rückfluß temperatur, filtriert, wäscht das Filtrat mit Methanol, konzentriert unter vermindertem Druck, kristallisiert aus Petroläther um und erhält 4,7 g N-Methoxy-N,2-dimethyl-5-thiazolcarboxamid, F = 33 C.
Analyse: C '7 10 2°2S H % 5, 41 N % 15, 04 S % 17, 21
ber.: C : # 45,14 5, 6 15, 0 17, 4
gef.: 45,4 '
Das als Ausgangsprodukt verwendet 2-Methyl-5-thiazol-carbonsäurechlorid kann gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 4
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
N-Methoxy-2.-methyl-5-thiazol-carboxamid 25 mg
Exzipient q.s. für 1 Tablette mit einem Endgewicht von 500 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Beispiel 5
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
N-Methoxy-N,2-dimethyl-5-thiazol-carboxamid 25 mg
Exzipient q.s. für 1 Tablette mit einem Endgewicht von 500 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Pharmakologische Untersuchungen '
1.) Bestimmung der akuten Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an einer Gruppe von 10 Mäusen mit einem Gewicht"ron 18 bis 22 g bestimmt. Das Produkt wurde in Suspension in Carboxymethylcellulose auf intraperitonealem Weg verabreicht.
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Die Tiere wurden während 1 Woche unter Beobachtung gehalten.
Man bestimmte die letale Dosis 50 (DL 50) und erhielt die folgenden Ergebnisse:
Produkt von Beispiel: DL 50 mg/kg;
1 >1000
2 >1000
3 >1000
2.) Bestimmung der antilipolytischen Wirkung:
Bestimmung plasmatlscher freier Fettsäuren:
Männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von 18O bis 200 g, die während 24 Stdn. nüchtern gehalten wurden, erhalten das Produkt auf oralem Weg. Eine Stunde nach der Verabreichung werden die Tiere durch'Karotiden-Schnitt getötet und man bestimmt an den erhaltenen Blutentnahmen die freien Fettsäuren.
Die Extraktion der freien Fettsäuren wird gemäß der Technik von Dole V.P. (J. elin. Invest., 38, 1544-1554, (1959)), modifiziert von Trout D.L., Estes H.H. Jr. und Friedberg S.J. (J. Lipld, Res. i960, ±, 199-202) durchgeführt.
Der von den Phospholipiden befreite plasmatische Extrakt wird colorimetrisch nach der Methode von Antonis A. (J. Lipid. Res. 19β5, β, 307-312) bestimmt.
Man bestimmte die Dosen des Produkts, die unter den Versuchsbedingungen den Gehalt an freien Fettsäuren bei den behandelten Tieren um 50 % in Bezug auf die Vergleichstiere verminderten (DA 50).
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
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Produkt von Beispiel: DA 50 mg/kg:
1 5
2 2
3 2
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Produkte der Beispiele 1,2 und 3 eine beträchtliche Verminderung des Gehalts der plasmatischen freien Fettsäuren herbeiführen.
3.) Cutane vasodilatatorische Wirkung:
Die cutane vasodilatatorische Wirkung wird an Meerschweinchenalbinos untersucht. Sie äußert sich in dem Erscheinen einer Rötung an den Ohren nach einer bestimmten Latenzzeit.
Während die Tiere nüchtern gehalten werden, wird das Produkt auf oralem Weg verabreicht.
Man bestimmt den Zeitpunkt des Erscheinens der Vasodilatation und die Zeitdauer und Intensität derselben. Die Intensität wird willkürlich auf 1 bis 3 festgelegt.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Produkt Dosis Latenz Zeitdauer Intensität von Beispiel mg/kg Min. Min.
1 20 16 91 2,8
2 20 9 97
Die vasodilatatorische Aktivität äußert sich bei wesentlich höheren Dosen als die antilipolytische Aktivität und sie erscheint nur nach einer beträchtlichen Latenzzeit.
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. - 11 -
4.) Hypoglykämische Aktivität: Bestimmung der Glykämie:
Männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von 18O bis 200 g, die während 24 Stdn. nüchtern gehalten werden, erhalten das Produkt auf oralem Weg. Eine Stunde nach Verabreichung werden die Tiere durch Karotidenschnitt getötet und man bestimmt an den erhaltenen Blutentnahmen die Glykämie.
Der Serumextrakt wird nach der enzymatischen Methode (Glucoseoxydase) von Boehringer bestimmt.
Man bestimmt in Bezug auf die Vergleichstiere die prozentuale Verminderung der Glykämie für jede verabreichte Produktdosis.
Die folgenden Ergebnisse werden erhalten:
Produkt von Beispiel Dosis mg/kg prozentuale Änderung der
Glykämie
1 -15 %
2 -51 %
10 -25 %
1 -14 %
2 -15 Ji
5 -24 %
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Produkte der Beispiele 2 und 5 eine bemerkenswerte hypoglykämische Aktivität besitzen.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche f1.)) Thiazol-carboxamide der Formel I
    •Ν'
    OR2
    worin R1, Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen sowie die Additionssalze mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel I.
  2. 2.) Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Rp und R-,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;sowie die Additionssalze mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel
  3. J.) Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen darstellt, R_ ein Wasserstoffatom bedeutet und R, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, sowie die Additionssalze mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel I.
  4. 4.) N-Hydroxy^-methyl-J-thiazol-carboxamid.
  5. 5.) N-Methoxy^-methyl^-thiazQl-carboxamid.
  6. 6.) N-Methoxy-N^-dimethyl-S-thiazol-carboxamid.
    609837/0980
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von Salzen mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren der Produkte der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
    CO-A
    worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet und A ein Halogenatom darstellt, mit einem Produkt der Formel III
    H-N-OR,
    R2
    worin Rp und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt und daß man gewünschtenfalls das erhaltene Produkt der Formel I mit einer starken anorganischen Säure oder einer Sulfonsäure zur Überführung in das Salz umsetzt.
  8. 8.) Verfahren zur Herstellung von Thiazol-carboxamiden der Formel I gemäß Anspruch 1,worin R2 und R-, ein .Wasserstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
    Rl
    CO-A - - (II)
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und A einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydroxylamin umsetzt.
    609837/0980
  9. 9.) Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder zumindest eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren enthält.
  10. 10.) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Produkt gemäß Anspruch 4 enthält.
  11. 11.) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch S, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Produkt gemäß Anspruch 5 enthält.
  12. 12.) Pharmazeutische Zusammensetzungv ,gemäß Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Produkt gemäß Anspruch 6 enthält.
    13·) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder zumindest eines von deren pharrm. ^isch annehmbaren Salzen mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren in eine für die therapeutische Verwendung annehmbare Form überführt.
    €09837/0980
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