DE2601791A1

DE2601791A1 - Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2601791A1
Application number: DE19762601791
Authority: DE
Inventors: Hans-Jochen Dipl Chem Dr Lang; Roman Dr Muschaweck
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-01-20
Filing date: 1976-01-20
Publication date: 1977-07-21
Also published as: JPS5289669A; AT356102B; FI770142A; DK19777A; ES475557A1; NL7700381A; BE850575A; GB1541974A; LU76597A1; US4129656A; SE7700500L; IL51287A; ES455013A1; FR2338937A1; IL51287A0; ES475559A1; IE44213B1; ES475558A1; FR2338937B1; NO770161L

Description

HOECHST AKTIEKGESELLSCHAPT 2601791

Aktenzeichen: HOE 76/F.OO5

Datum: 19. Januar 19?6 Dr.HG/St

Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

vorin R niederes

Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis h C-Atomen, einen Pyridyl-

methyli"est,

R und R^J Wasserstoff oder Alkyl mit 1 b'is 3 C-Atomen

K 6
R und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei jedoch

h 6
einer der Reste R oder R für Wasserstoff steht,

3 4
R und R auch miteinander cyclisch über eine geradkettige

oder verzweigte Methylenkette mit 1 bis 5 C-Atomen verbunden

709829/1029 /2

- sr-

sein kann,

R Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis h C-Atomen oder Benzyl bedeutet, wobei der aromatische Kern des Benzylrestes auch durch Chlor oder Methyl substituiert sein kann, Y Halogen und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

.a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

II

R⁵ - HN - S .

°2

worin R " bis R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und X für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit Thiocarbamidsäurederivaten III

R¹ - HN - C M ® III

bzw. deren Salze zur Reaktion bringt, wobei Ri und Z die angegebene Bedeutung besitzen, und M für Wasserstoff oder ein organisches öder anorganisches Kation steht,

709829/1029

b) Verbindungen der allgemeinen Struktur IV

IV

2 h f\

worin R bis R ,R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Thiazolidinsulfochloriden der allgemeinen Formel V umsetzt

1 h 6
worin R bis R , R , Y, Z und Hal die angegebene Bedeutung besitzen, und die Verbindungen V ggf. ohne weitere Isolierung mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel VI

- NH,

VI

wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt

c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

709829/1029

__v_ 260 179 t

iO

R⁵ - HN.- S

VII

°2

rait Verbindungen dor Formel VIII

NH - R¹

zur Reaktion bringt, wobei R bis R , Y und Z die

angegebene Bedeutung besitzen und Hai jTiix*- Clilöx"· und.
Brom steht,

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Alkylisocyanaten oder -isothiocyanaten der Formel IX

R¹ - N = C = Z IX

.umsetzt, wobei R und Z die angegebene Bedeutung haben,

e) Verbindungen der allgemeinen Formel .X

709829/1029 /5

5T-

260173

S-C

worin R bis R die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

Die Verbindungen I und V- können auch in ihren tautomeren Formen Ia und Va vorliegen:

S-C

NH-R

R^-HN-S

I a

V a

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen vird aus Gründen der Vereinfachung nur jeweils eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer Substanz angegeben.

70982 9/1029 /⁶

Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten

R bis R können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Die unter a) bezeichnete Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man die Ketone II ftiit den Verbindungen III im molaren Verhältnis 1 : 1 bis 1 ι 1,5 umsetzt. Mit größeren molaren Überschüssen an Thiocarbamidsäurederivat III werden im allgemeinen keine nennenswerten Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglycoldimethyl-

äther, Essigsäure-niederalkylester vorzugsweise -methyl- oder -äthylester, Aceton, Methyläthylketon u.a. durchgeführt. Besonders vorteilhafte Reaktionsmedien sind jedoch niedere Alkohole mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methanol, Äthanol und Isopropanol. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden. Die Reaktionspartner können dabei im jeweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen. Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Verwendung eines Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei aber infolge des exothermen Reaktionsverlaufes Nebenreaktionen auftreten können, so daß diese Verfahrensvariante keine Vorteile gegenüber der Arbeitsweise in Lösungsmitteln bringt. Die Reaktion verläuft mäßig exotherm und kann zwischen -40 und +100 C, bevorzugt zwischen 10 und 70 C, durchgeführt werden. Besonders günstig ist ein Temperaturbereich zwischen 15 und

It

Die Reaktionsdauer hängt weitgehend von der angewandten Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen 2 Minuten und 48 Stunden. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 8 Stünden.

709829/1029 /7

Da einerseits die Verbindungen der Formel III vorzugsweise in Form salzartiger Verbindungen mit den Ketonen II unter Bildung der Salze MX umgesetzt werden und andererseits die Reaktion von II mit III im allgemeinen quantitativ abläuft, zielen die einzelnen Möglichkeiten der Aufarbeitung

auf eine Abtrennung der erfindungsgemäßen Verbindungen von salzartigen Begleitstoffen ab.

Dabei kann man so verfahren, daß man die salzartigen Produkte mit Hilfe eines Fällungsmittels niederschlägt, zentrifugiert oder äbfiltriert und die gewünschten Verbindungen durch schonendes Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Bevorzugt arbeitet man, die unterschiedlichen Löslichkeiten der Reaktionsprodukte ausnützend, so auf, daß man ggf. nach vorangehender Konzentrierung das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und so die Thiazolidinderivate (i) zur Abscheidung bringt, während die salzartigen Begleitstoffe in Lösung bleiben. Die als Festkörper anfallenden Verbindungen I werden entweder abfiltriert oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie insbesondere Essigsäuremethyloder -äthylester, extrahiert und durch mildes Eindampfen

■ ι

des Extraktes erhalten. Da es sich beim Reaktionspartner III um autoxidabIe Stoffe handelt, führt vielfach das Arbeiten unter N„ während Umsetzung und Fällung -zu optimierten Ausbeuten.

709829/1029 ^/8

.tr-

Bei den verwendeten Thiocarbamidsäure-Derivaten III handelt es sich um Salze, die teilweise in der Literatur beschrieben sind. Diese, sowie die bisher nicht bekannten Verbindungen III wurden nach literaturbekannten Methoden dargestellt, [_Houben-Weyl, "Methoden der Org. Chemie", IV. Auflage, 1955» S. 823; Arch. Pharm. 293, 957 (i960)] .

Vorteilhaft ist die Darstellung der Verbindungen III aus einem Amin R -NH_ und Schwefelkohlenstoff (Z=S) oder Kohlenoxidsulfid

"1 (Z=O), wobei entweder 2 Mole des Amins R -NHL· allein oder 1 Mol

des Amins R - NH_ in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Hilfsbase umgesetzt werden. Im ersteren Fall erhält man Thiocarbamate der Formel III mit M © = R - NH„ ®, bei Anwendung einer organischen Hilfsbase, beispielsweise eines tertiären Amins R„N, solche mit M ^ = HNR„ ^ oder bei Verwendung einer anorganischen Base, wie beispielsweise eines Metal!hydroxides MOH, steht M bevorzugt für Na ⁺ und K ⁺.

In den Verbindungen der Formel II kommen als Rest eines aktivierten Esters Z beispielsweise in Frage CL, Br₁ J, CH-SO₂-O-, C₂H₅-SO₂-O-, C₆H₅-SO₂-O-, CH₃C₆H₄-SO₂-O-. Sie können nach mehreren Methoden gewonnen werden.

So können die Diazoketone der allgemeinen Formel XI

XI

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mit Säuren in die Ketone der Formel II, worin R bis R ,

und Y die angegebene Bedeutung haben und R für H steht, übergeführt werden. Dieses Verfahren sowie eine Zahl der Verbindungen II und XI sind bekannt.(Schweiz. Pat. Nr. 389 und BeIg. Pat. Nr. όΐΰ b33)» die weiteren Verbindungen der Formeln II und XI lassen sich entsprechend herstellen und umsetzen.

Da Diazoalkane höchst giftig, explosiv und schwer handhabbar sind, stellt man die Verbindungen der Formel II, worin R .bis R und Y die angegebene Bedeutung haben und Z für Chlor oder für Brom steht, vorteilhafter dadurch her, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XII

^Ä ^ C

R⁵ -HN - S

-m

x-jf \\__y ^H Xu

°2

mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, vie z.B. mit elementarem Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Monochlorharnstoff, Kupfer-II-bromid, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid unter literaturbekannten Bedingungen zur Reaktion bringt. Die bequem zugänglichen Verbindungen XII sind im Falle, daß Y für Chlor, R^ für Wasserstoff, Methyl und Äthyl und R = R^ für Wasserstoff steht, bekannt (Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (1963)), die weiteren für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der Formel XII werden in analoger Weise hex-gesteilt.

/10 709829/1029

2601781

- ytr -

Schließlich können die Verbindvingen der Formel II noch dadurch gewonnen werden, daß man die aus der Schweizer Patentschrift 389 591 bekannten cc-Hydroxyketone der allgemeinen Formel XIII ' ■ .

XIII

oder entsprechend substituierte Verbindungen, die in analoger "Weise hergestellt werden können, unter literaturbekannten Bedingungen mit den aktivierten Derivaten organischer und anorganischer Säuren wie Methansulfonsäur^chlorid, Xthansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid zur Reaktion bringt. -

Nach der unter b) aufgeführten Verfahrensweise werden Halogenketone der Formel IV mit Thiocarbamidaten der allgemeinen Formel III zur Reaktion gebracht, wobei die Reaktionspartner zweckmäßig etwa im äquimolekularen Verhältnis miteinander umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen (Temperatur, Dauer, Lösungsmittel) entsprechen im Wesentlichen denen von Verfahrensweise a), Alkohole sind hier jedoch als Reaktionsmedien nicht besonders geeignet. Die dabei entstehenden Zwischenprodukte der Formel V können durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und nachfolgendem Behandeln des Rückstandes mit Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln wie Alkoholen,

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-Αϊ

DMF, Diäthylenglykol-dimethyläther durch. Zugabe von Wasser erhalten werden.

Die SuIfonsäurechloride der Formel V werden jedoch vorzugsweise ohne Isolierung oder Reinigung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel VI zu Verbindungen der Formel I umgesetzt. Dabei können sowohl wäßrige Lösungen von Ammoniak und der Amine VI wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuß verwendet werden, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion kann ebenfalls in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dime thylsulf oxid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol-dimethyläther, durchgeführt werden; niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen sind bevorzugt. Für die Umsetzung der SuIfochloride V zu den Sulfonamiden I sind ein Mol Ammoniak bzw. Amin VI in Gegenwart von einem Mol einer Hilfsbase erforderlich. Pro Mol Sulfochlorid V verwendet man daher mindestens 2 Mole Ammoniak oder Amin VI.

Man kann auch mit einem Mol Ammoniak oder Amin VI arbeiten, wenn in Anwesenheit einer Hilfsbase gearbeitet wird, wobei etwa 1-3 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich anorganische und organische Basen, wie anorganische Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate, sowie Salzlösungen schwacher anorganischer und organischer Säuren, tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Methyldicyclohexylamin, Äthyl-dicyclohexylam3η sind besonders vorteilhaft. Das tertiäre Amin kann ebenfalls, im Überschuß angewandt als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion verläuft exotherm, so daß man vorteilhaft kühlt und bei Temperaturen zwischen -35

und + OQ C arbeitet, bevorzugt zwischen + 10 und + 35°C.

Die Reaktionsdauer soll mindestens 30 Minuten betragen und

die Umsetzung kann spätestens nach zwei Tagen abgebrochen werden,

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- ve? -

vobei mit längeren Reaktionszeiten keine nennenswerten Vorteile erzielt werden. Bevorzugt wird eine Reaktionsdauer zwischen 6 und 20 Stunden. Bei Aufarbeitung verfährt man vorteilhaft so, daß ggf. nach Abdestillieren des Amins und Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Yasser verdünnt wi.rd, wobei die Verbindungen I schwer löslich zur Abscheidung kommen. Dabei sollte das wäßrige Pällungsmedium einen pH ( 8 besitzen.

Die Verbindungen X scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser meistens in Form zäher Öle ab. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther, Essigsäure-n-butylester beschleunigt werden.

Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen I analog

Verfahrensweise a) auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäuremethyl- oder -äthylester extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über einem Trockenmittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat erhält man die Verbindungen I vorzugsweise durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man aus den Sulfonsäurehalogeniden der Formel XIV

XIV

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durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Halogenierungsmittel entsprechen
denen bei der entsprechenden Reaktion unter Verfahrensweise a), Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind teilweise
bekannt und dienen auch als Ausgangsstoffe der Sulfonamide mit der allgemeinen Formel XII.

Man erhält die Sulfochloride XIV vorzugsweise aus den Verbindungen XV

XV

in an sich bekannter Weise durch Nitrierung, Reduktion und
nachfolgende Meerwein-Reaktion.

Nach Verfahrensweise c) bringt man Verbindungen der Formel VII in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der Formel VIII zur Reaktion. Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 - k Kohlenstoffatomen sowie Essigsäuremethyl- oder äthylester besonders geeignet.

Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen O und 60 C, vorzugsweise zwischen 15 und 35°C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 6O Stunden liegt.

Zur Durchführung der Verfahrensweise d) bringt man die

■ti.

Mercaptoketone der Formel VII in einem wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, mit Alkylisocyanaten oder Alkylisothiocyanaten der Formel IX im Molverhältnis 1 : 1 zur Reaktion.

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to

Man kann die Reaktionen in einem Temperaturbereich von 0° bis 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 30 C", durchführen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 bis 20 Stunden beträgt.

Die in Verfahrensweise c) und d) verwendeten Verbindungen der Formel VII können auf verschiedene Weise zugänglich gemacht ■werden. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel II mit Thiocarbonsäuren der Formel XVI

XVI

O r7

bevorzugt mit Thioessigsäure (R' = CH;,) in Gegenwart eines

Äquivalents Base, z.B. von KOH, im wässrigen oder alkoholischen Medium in die Thioester der allgemeinen Formel XVII überführbar, die im schwach alkalischen Medium zu den Verbindungen der Formel VII hydrolysiert werden. R^ in Formel XVI und XVII bedeutet einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von VII besteht in der Umsetzung der Verbindungen II mit Alkalimetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Natrium- oder

Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0° und 40°C. Die zu den Verbindungen VII führenden Verfahren sind literaturbekannt. ./ ^;

Gemäß Verfahrensweise e) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel X mit einem geeigneten Oxidationsmittel, Vorzugs-

/15

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weise mit aktivem Mangan-IV-oxid, in. die Verbindungen der Formel I übergeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen O bis ^O C, vorzugsweise zwischen 20 und 30 C, über eine Dauer von 10 bis 6O Stunden durchführt .

Zu den Verbindungen der Formel X gelangt man, indem man beispielsweise die Halogenketone der Formel II, worin X für Chlor oder Brom steht, z.B. gemäß Arzneimittel-Forsch. 2£, 2095 (1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen 0° und 25°C in die Verbindungen der Formel XVIII

	■χ	HN -	Λ=	k	**^x 3
	j		S	R I
		ν	/V
		JT	(OH-
R⁵-		H

XVIII

überführt. Die Verbindungen XVIII reagieren als Halogenalkylderivate mit den Thiocarbamxdsäurederivaten III unter Bedingungen wie in Verfahrensweise a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X.

Die wichtigsten erfxndungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in denen die Substituenten die nachstehenden Bedeutungen besitzen:

/16

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R¹ : Methyl, Äthyl

R : Wasserstoff, Methyl

3
R : Wasserstoff, Methyl

ι. w y

R^H, R^, R°: Wasserstoff

3 k

sowie R und R gemeinsam Alkylen Y : Chlor, Brom Z : Sauerstoff, Schwefel

Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten die nachstehende Bedeutung haben:

R t Isopropyl, Allyl

2
R : Wasserstoff . :.

R : Wasserstoff, Methyl, Äthyl

R : Wasserstoff, Halogen sowie R , R gemeinsam Alkylen

R : Wasserstoff, Benzyl R s Yasserstoff, Chlor Y : Chlor, Brom Z : Sauerstoff, Schwefel

Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen 4-(3-Sulfamoyl~phenyl)-1,3-thiazolidin-4-olen beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten der allgemeinen Formel I

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erhalten werden:

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	R¹	R²	V?	R⁴	R⁵	H	Y	Z
1	CH	CHj	CH₃	H	H	H	Cl	O
2	CHj	CHj	CH₃	H	H	H	Cl	S
3	CHj	H	U-C₃H₇	H	H	H	Cl	O
4	CHj	H		H	H	H	Cl	O
5	CHj	H	I₁-C₄H₉	H	H	H .	Cl	S
6	CHj	H	/CH CH ^J	H	H	H	Cl	O
7	CHj	H	/CH CH ^J CH₃	H	H	H	Cl.	O
8	CHj	H	Vⁿ3 CH₀-CH ■ ² I CH₃	H	H	H	Cl	O
9	CHj	H	C(CH₃)₃	H	H	H	Cl	O
10	CHj	H	CH₃	H	H	H	Br	O
11	CHj	H	CH₃	H	H	H	Br	S
12	CHj	H	C₂H₅	H	H	H	Br	O
13	CHj	H	^CH CH ^J ^CHj	H	H	II	Br	O
14	CHj	H	H-C₄H₉	H	H	H	Br	O
15	CHj	H	CHj	Cl	II	Cl	O

709829/1029

R¹

H

- y? -

-CH₂-

R⁴

-CH₂-

29

2601

R⁵

R⁶

791

Z

CH₃

H

r3

Cl

-CH₂-

H

Y

O

16

CH₃

II

C₂H₅

Cl

-CH₂-

CH₂C₆H₅

H

Cl

O '

17

ηττ
"'3

H

Cl

K

H .

Cl

5

Λ Ο
I «J

CHj

H

CH₃

H

Cl

O

19

CHj

H

^CH3 .

H

-CH₂-

H

Cl

O

20

CHj

H

C₂H₅

H

-CH₂-

H

Cl

S

21

CH₃

H

CH₃

H

-CH₂-

H

Cl

O

22

CHj

H

^CH
CH ^J
^CH₃

H

709829/ IU

CH₂C₆H₅

Cl

O

23

°2^H5

H

II

H

Cl

O

2k

CHj

C₂H₅

H

Br

Cl

O

25

CHj

^C2^H5

H

Cl

O

26

^C2^H5

/CH
-CH - ^J
^CH₃

H

Cl

O

27

CHj

/CH
CH ^J
^CH₃

H

Cl

O

28

CHj

CH₂CH₂CH₃

H

Cl

S

29

CH₃

* CH₂-CH₂CH₃

Ii

H

Cl

O

30

C₂II₅

CH₂CH₂CH₃

H

PI

Cl

S

31

CH₃

H

Cl

S

32 .

Cl

/20

	R¹	R²	Xv. Xt	-CH	R⁵	Γ"""	ι 1 Y	Z
33	CH₃	H	-CH- '	CH₂-C₂H₅ -CH	H	H	Cl	O
34		H ι	' -CH-	CH(CH₃)₂ -CH .	H	H	Br	O
35	Vy Jn —-	.H	-CH-	(CH ) CH ι *£ J J -CTI-	H	H	Cl	S
36	C₂H₅	H	-CH-	CH(CH₃)₂ -CH-	H	H	Cl	O
37	CH₃	H	f2^H5 -CH	- t t CH₂CH -CH-	¹¹	H	Cl	O
38	CHj	CHj	?^Η3. -CII-	-CH"	H	H	Cl	O
39	CHj	η"	H	H	Cl	S
4 ο	C₂H₅	H	H	H	Br	O
41	CH₃	Ii	H	H	Cl	O
42	CH₂=CH-CH₀	^C2^H5	H	H	Cl	O
43	CH₃	H	H	H	Cl	S
44	CHj	CH(CH₃)₂	H	H	Cl	O
	CHj	CH₂-CH₂-CH	H	H	Cl	O ...» _ Jl

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/21

260179

	R¹	R²	R³ R⁴	R⁵	.R⁶	Y	1 Z
46	CH₃	H-	-(CHg)₂-	H	H	Cl	O
47	C₂H₅	H	-(CHg)₂-	H	H	Cl	O
48	CH₃	H	-(CHg)₂--	H	H	Cl	S
49	CgH₅	H	-(CHg)₂-	H	H	Br	O
50	CH₃	H	f3 -CHg-CH	H	H	Cl	O
51	CH₃	H	-CH-CHg-	H	H	Cl	O
52	CH₃	H	-(CHg)₃-	H	H	Cl	O
53	CH₃	H	-(CHg)₃-	H	H	Cl	S
54	CH₃	H	-(CHg)₃-	H	H	Br	-0
55	CH₃	H	-CHg-	H	H	Br	O
56	C₂H₅	H	-CHg-	H	H	Br	O
57.	CH₃	H	"^CH2-	H	H	Br	S
58 ·	^C2^H5	CH₃	-CH₂-	H	H	Br	S
59	CH₃	CH(CH₃)g	-CH₂-	H	H.	Br	O
60	CH₃	CH₃ ,	-CHg-	II	II	Br	O
6i	CH₃	CH₃	CH I ³ -CH-	H	H	Br	O

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Die Verfahrensprodulcte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich., durch eine sehr gute diuretische und saluretische ¥irksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-1^-thiazolidin-^-ol-Derivaten berichtet (vgl. DOS Ί 938 674, US-Pat. 3 671 53²Ot-wobei es sich um Verbindungen ohne SuIfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, daß die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht.

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Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, yobei man sie, vie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen
kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositui'ien Sowie auuli Ampullen zur parenfceraieii Verabreichung (i.V., s.c. und i.m.) in Präge. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg pro Tablette.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks außer den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, cc-Methyldopa oder
Clonidin enthalten.

Außerdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z.B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse.
Weiterhin kommt K -Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z.B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u.a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und
Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert, .

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Beispiel 1:

2~Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-1 -indanon

a) 5~Chlor-6-n.xtro-l-indanon

54O Gil rauchende Salpetersäure ' d=1 ^2 * werden bei — 20 C portionsweise mit 86 g (O|51 Mol) 5-Chlor-1-indanon versetzt. Das Reakti ons geraisch, wird 45 Minuten bei - 15 bis —20 C nachgerührt, dann auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltrie'rt und mit Wasser nachgewaschen. Das Rohprodukt (Pp. 110 - 113°C) liefert nach Umkristallisation aus Äthanol die Reinsubstanz vom Schmelzpunkt 126 , 128°C.

b) 5-Chlor-6-amino-1-indanon

Die Lösung von 134 g (0,64 Mol) 5-Chlor-6-nitro-1-indanon ini600 ml Äthanol wird mit 1 14 g (2,01 Mol) Eisenpulver versetzt, dann werden 63»5 ml konz. Salzsäure zugetropft und das Reaktionsgemisch 4 Stunden gekocht. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus dem heißen Filtx^at durch Zugabe von ¥asser das Produkt ausgefällt, abgesaugt und mit "Wasser gewaschen. Der Rückstand des Reaktionsgemische wird mit Chloroform ausgekocht, das Piltrat wird mit Na^SOj, getrocknet und dann zur Trockne eingeengt, wonach weiteres Produkt erhalten wird. Die Substanz schmilzt bei 198 - 200 C,

-it

nach Umkristallisation aus Äthanol bei 203 - 205°C.

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c) 5-Chlor-6-chlorsulfonyl-1-indanon

S (0,46 Mol) 5-Chlor-6-amino-1-indanon werden in 1050 ml halbkonzentrierte Salzsäure suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 3^,6 g (θ,4<5 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser diazotiert» Man rührt 15 Minuten nach und gibt die Diazoniumsalz-Lösung portionsweise bei 0-5 zu einer Suspension / von 39*9 g GuCl₂ χ 2 H₃O in 1250 ml mit SO₂ gesättigtem Eisessig. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, rührt noch 30 Minuten, wobei ein Teil des Reaktions-Produkts bereits ausfällt und verdünnt mit 1000 ml Wasser. Man rührt. 15 Minuten nach, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser· Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 136 - -138 C, nach Umkristallisation aus Essigester von 146 - 1#8°C. ' .

d) 5-Chlbr-6-sulfamoyl-1-indanon

99»6 g S-Chlor-o-chlorsulfonyl-1-indanon werden portionsweise in 700 ml flüssiges Ammoniak eingetragen· Man läßt das Lösungsmittel abdampfen>nimmt den Rückstand mit Wasser auf, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und filtriert nach Zusatz von Akt-ivkohle. Die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt von 5-Chlor-6-sulfamoyl-1-indanon

■tr

beträgt 205 - 208°C, nach Umfallen aus Aceton/Wasser 216 218°C.

/26

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e) 2-Erom-5-chlor-6'-sulfamoyl-1-indanon

Die Suspension von 52 g (0,21 Mol). 5-Chlor-6-sulfamoyl-1-indanon in 530 ml Eisessig wird mit 0,1 ml 48^iger wäßriger IiBr versetzt. "Sodann wird langsam eine Lösung von 3^»0 g (O₉21 Mol) Brom in "160 ml Eisessig zugetropft. Man rührt 1»5 Stunden nach und gießt das Reaktionsgemisch in eine Lösung von h„5 g NaHSO^ in 2 1 Eiswasser. Das nach längerem Rühren kristallisierende 2-Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-1-indanon.wird abgesaugt und mit lasser gewaschen. Durch Umfallen aus Essigester-Petroläther erhöht sich der Schmelzpunkt der Verbindung von 174 - 178°C auf 184 - 186°C.

Beispiel 2:

2-Brom-5-chlor-6~n-propylsulfamoyl-1-indanon' a) 5-Chlor-6~n-propylsulfamoyl-1-indanon

Die Lösung von 7,95 g (30 mMol) 5-Chlor-6-chlorsulfonyl-1-indanon in 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 1,95 g (33 mMol) n-Propylamin und 3,O4 g (30 mMol) Triäthylamin in 50 ml Aceton versetzt und 6 Stunden bei. Raumtemperatur, dann 1 Stunde in der Siedehitze gerührt. Die Lösung wird weitgehend eingeengt, mit 200 ml "Wasser versetzt und mit 2-ii-Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt schmilzt bei 122 - 123°C.

b) 2-Brom-5-chlor-6-n~propylsulfamoyl-1 -indanon

Die Lösung von 5,76 g (20 mMol) 5-Chlor-6-n-propylsulfamoyl-

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26Q179I

1-indanon in 50 ml Essigester wix'd mit .0,5 ml 48^iger wäßriger HBr versetzt, dann wird eine Lösung von 3120 g (20 mMol) Brom in 20 ml Essigester zugetropft. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach, engt die Reaktionslösung zur Trockne -ein und versetzt den Rückstand mit 50 ml "Wasser. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Yasser gewaschen. Man erhält das 2-Brom-5-chlor-6-npropylsulfamoyl-1-indanon vom Schmelzpunkt l50 - 15^ C.

Beispiel 3:.

6-Benzylsuli*amoyl-2-brom-5-chlor-1 -indanon a) 6-Bejizylsuiramoyl-5-chlor-1 -indanon

Analog Beispiel -2 a) erhält man aus 13,26 g (50 mMol) S-Chlor-o-chlorsulfonyl-1-indanon, 5»89 g (55 mMol) Benzyl-■ ''■■'' amin und 5,05 g (50 mMol) Triäthylamin in insgesamt 100 ml Aceton 6-Benzylsulfamoyl-5-chlor-1 -indanon vom Schmelzpunkt 203 - 205 C, das nach Umkristallisieren aus Äthanol das Reinprodukt vom Schmelzpunkt 228 - 231°C ergibt.

b) 6-Benzylsulfamoyl-2-brom-5-chlor-1-indanon

Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 10,05 g (30 mMol) 6-Benzylsulfamoyl-5-chlor-1-indanon und 4,8 g (30 mMol) Brom in insgesamt 110 ml Eisessig die. Substanz vom Schmelzpunkt 159 - 161 C, die nach Umfallen aus Essigester-Petroläther bei 176 - 178°C schmilzt.

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Beispiel 4:

2-Brom-5~chlor-2-methyl-6-sulfamoyl-.1 -indanon sl) 5~Chlor-2-methyl-6-nitro-1 -indanon

Analog der in Beispiel 1 <xj aiigtigeTjenöü Verfcilii^eiisweisc; erhält man aus 28,0 g (0,155 Mol) 5-Chlor-2-methyl-1-indanon und 180 ml rauchender Salpetersäure die gewünschte Nitroverbindung vom Schmelzpunkt 75 - 78 , der nach Umkristallisation aus Äthanol auf 87 - 89 C ansteigt,

b) 6-Amino-5-ch.lor-2-meth.yl-1 -indanon

Zur Mischung von 30,7 g (0,136 Mol) 5-Chlor-2-methyl-6-nitro-1 -indanon und 24,55 g Eisenpulver in 34O ml Äthanol werden 13»6 ml konz. Salzsäure getropft und die Suspension 4 Stunden gekocht. Man saugt heiß von dem ausgefallenem Niederschlag ab,-wonach aus dem Filtrat die Verbindung bereits teilweise beim Abkühlen ausfällt. Nach weitgehendem Abdestillieren des Lösungsmittels wird durch Verdünnung mit "Wasser die Fällung vervollständigt. Das Produkt wird abgesaugt undr mit ¥asser gewaschen, sein Schmelzpunkt beträgt 135 - 138°C. ·

c) 5-Chlor-6-chlorsulfoiiyl-2-methyl-i -indanon

Analog Beispiel 1 c) erhält man aus ,1,7.3.S (0,084 Mol) 6-Amino-5-chlor~2-niethyl-1 -indanon nach Diazotierung mit 6,23 g (0,0884 Mol) Natriumnitrit in 30 ml !fässer und Eintragen der Diazoniumsalzlösung in eine Suspension von

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7,^3 S (O,045) CuCl₂ χ 2 H₂O in 24θ ml mit SO₂ gesättigtem Eisessig 5-Chlor-6~chlorsulfonyl-2-methyl-1-indanon vom Schmelzpunkt 107 - 111°C_e

d) 5-Ghlor-2-methyl-6-sulfamoyl-1-indanon

In Analogie zu Beispiel 1 d.) liefert die Reaktion von 5-Chlor-6-chlorsulfonyl-2-methyl-1-indanon mit flüssigem Ammoniak das Rohprodukt vom Schmelzpunkt 180 - 184°, Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung

bei 190 - 192°C.

e) 2-Erom-5-chlor-2~methyl-6-sulfamoyl-1-indanon

Nach der in Beispiel 1 e) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 9,7 g (0,037 Mol) 5-Chlor-2-methyl-6-sulfamoyl-1-indanon und 5,97 g (0,037 Mol) Brom in insgesamt 95 nil Eisessig 2-Brom-5-cblor-2-methyl-6-sulfainoyl-1 -indancn, das nach Umfallen aus Essigester-Petroläther bei 136 - 138°C • schmilzt.

Beispiel 5:

6~Chlor-3a-hydroxy-3-niethyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1 -b]-thiazolidin-2-thion

Die Lösung von 3,26 g (1O mMol) 2-Brom-5~chlor-6-sulfamoyl-1-indanon in 30 ml Äthanol wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 1,^8 g (1O mMol) Methylammonium-N-methyldithiocarbamat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,

Die Lösung wird auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt,

/30

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mit 250 - 3OO ml Wasser portionsweise versetzt und die erhaltene Suspension zur völligen Durchkristallisation einige Zeit ge-, rührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt schmilzt bei 198 202°C.(Zers.)· . . .

Beispiel 6:

3-Äthyl-6~chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion

Analog Beispiel 5 erhält man aus 3_t26 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-i -indanon und 1,66 g (1O mMol) Äthylammonium-N-äthyldithiocarbamat 3-Äthyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion vom Schmelzpunkt 288 - 29O°C.(Zers.)

Beispiel 7: .

6-Chlor-3a.-hydx"öxy-3-'ii« thyl-S-sulfamoyl-SK-indeno-LE, 1 -bjthiazolidin-2-on

Entsprechend Beispiel 5 stellt man aus 4,89 g (15 mMol) 2-Brom-5-chlor-6-Bulfamoyl-1-indanon und 3,3^ g (22,5 mMol) Methylammonium-N-methylthiocarbamat die^ angegebene Substanz dar.die mit Acetonitril verrührt wird. Nach Filtration erhält man

■tr

durch Einengen des Filtrats das Reinprodukt vom Zersetzungspunkt \h\ - °

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- 3*--
Beispiel 8:

3-Äthyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sul:famoyl-8H-indeno-[2,1 -b]-•fchiazolidin-2-on

Durch Umsetzung von 3,26-g (lO mMoi) 2-Brom-5~"Chior-o-sui.fcU!ioy.' 1-indanon mit 2,25 S (15 mMol) Xthylammonium-N-äthyl-thiocarbamat analog Beispiel 5 wird 3-Äthyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-bn (Zersetzungspunkt 170 - 172°C) dargestellt.

Beispiel 9s

6-Chlor-3a-hydroxy-3-n-propyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion

Nach der in Beispiel 5 angegebenen Verfahrensweise erhält man aus 3126 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor~6-sulfarnoyl-1-indanon und ^,20 g (15 mMol) n-Propylammonium-N-n-propyldithiocarbamat das Reaktionsprodukt vom Zersetzungspunkt 236 - 2hO C.

Beispiel 10: '.

6-Chlor-3a-hydroxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion

Analog Beispiel 5 ergeben 4,89 g (15 mMol) 2-Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-1-indanon und 3,65 g (15 mMol) Isopropylammonium-N-i/SOpropyldithiocarbamat das Umsetzungsprodukt vom Zersetzungs· punkt.199 - 200⁰C.

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Beispiel 11: 3?

3-Allyl~6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1 -b]-thiazolidin-2-thion

Analog Beispiel 5 erhält man aus 13,O4 g (4o mMol) 2-Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-1"-indanon und 9,36 g (4O mMol) Triäthylammonium-N-allyl-dithiocarbamat 3-Allyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion vom Zersetzungspunkt 172 - 175°C.

Beispiel 12:

6-Chlor-3a-hydroxy-3-(3-pyridyl)-methyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion

Die Umsetzung von "4,89 g (15 mMol) 2-Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-1-indanon und 4,28 g Triäthylammonium-N-3-pyridylmethyldith.iocarbamät analog Beispiel 5 ergibt das Reaktionsprodukt vom Zersetzungspunkt 128 - 134°C.

Beispiel 13: ' ' '

6-Chlor-3a-hydroxy-3»9-dimeth.yl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1 -b]~ thiazolidin-2-thion .

Entsprechend der in Beispiel 7 angegebenen Verfahrensweise erhält man aus 3,39 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor-2-meth.yl~6-sul:famoyl-1-indanon und 1,48 g (1O mMol) Meth.ylammonium-N-meth.yldithiocarbamat die obige Verbindung vom Zersetzungspunkt 155 -

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Beispiel i4:

6-Chlor-3a-hydroxy-3.9-dimethyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-on _■''.-

In Analogie zu Beispiel 5 stellt man aus 3,39 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor-2-methyl-6-sulfamoyl-1-indanon und 1,8 -g (15 mMol) Methylammonium-N-methylthiocarbamat die obige Verbindung her, die mit Acetonitril verrührt wird. Nach Filtration wird das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgeschlammt, der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Die Reinsubstanz zersetzt sich bei 150 - 15^ C.

Beispiel 15:

6-Chlor-3^a-lⁱydroxy-3-isopropyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-bjthiazolidin-2-on

Analog Beispiel \k erhält man aus 4,89 g (15 mMol) 2-.3rom-5-

chlor-6-sulfamoyr-1-indanon und 3197 g (22,5 mMol) Isopropyl-

ammonium-N-isopropyl-thiocarbamat die Substanz vom Zersetzungspunkt 145 - 1^8°C.

Beispiel i6:

6-Chlor-3a-hydroxy-3-(3-pyridyl)-methyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-on . . , ■

Entsprechend Beispiel 14 ergibt die Umsetzung von 3,26 g (10 mMol) 2~Brom-5-chlor-6-sulfamoyl-1 -indanon und 2,74 g (10 mMol) 3-Pyridyimethyl-ammonium-N-(3-pyridyl)-methylthiocarbamat das Reaktionsprodulct vom Zersetzungspunkt 112-115 C.

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Beispiel 17: ^

3--A-llyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-on

In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 9,78 S (3° mMol) ä-Brom-S-chlor-o-sulfämoyl-i-indanon und 7,75 S (^5.mMol) Allylammonium-N-allylthiocarbamat 3~Allyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-on vom Zersetzungs· punkt 122 - 125°C.

Beispiel 18: .

5-Benzylsulfamoyl-6-chlor-3a-hydroxy-3-methyl-8H-indeno-[2 _fι-b] — thiazolidin-2-thion

Die Umsetzung von *f, 15 S (10 mMol) 6-Benzy"lsulfamoyl-2-brom-5-chlor-1-indanon mit 1,48 g (10 mMol) Methylammonium-N-methyldithiocarbamat analog Beispiel 5 ergibt die obige Verbindung vom Zersetzungspunkt 1k8 - 15O°C.

Beispiel 19:

3-Äthyl-5-benzylsulfamoyl-6-chlor-3a-hydroxy-8H-indeno-[2,1-b]-

———— ■ 1 :

thiazolidin-2-thion

Entsprechend der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus **,15 S (1Q mMol) 6-Eenzylsulfamoyl-2-broni-5-chlor-1-indanon und 1,66 g (1O mMol) Äthylammonium-N-äthylthiocarbamat das Reaktionsprodukt vom Zersetzungspunkt 130 -

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Beispiel 20:

3-Methyl-6-chlor-3a-hydroxy-5-n-propylsulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2-thion

Analog Beispiel 5 erhält man aus 3,67 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor-6-n-propylsulfamoyl-1-indanon und 1,48 g (1O mMol) Methylammonium-N-methyldithiocarbaniat die Substanz mit einem Zersetzungspunkt von 149 - 154 C.

Beispiel 21:

3-Xthyl-6-chlor-3a-hydroχy-5-n-p3Γopylsulfaraoyl-8H-indeno-[2,1-b]«thiazolidin-2-thion

Nach der in Beispiel 5 angegebenen Verfahrensweise stellt man aus 1,84 g (5 mMol) 2-Brom-5-chlor-6-n-propylsulfamoyl-1-indanon und Äthylammonium-N-äthyldithiocarbamat die obige Verbindung mit einem Zersetzungspunkt von 112 - 115 C her.

Beispiel 22:

6-Chlor-3a-hydroxy-3-(4-pyridyl)-methyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2,1-b]-thiazolidin-2~thion

Entsprechend Beispiel 5 erhält man aus 4,89 g (15 mMol) 2-Brom-5-chlor-6~sulfamoyl-1-indanon und 4,28 g Triäthylammonium-N-(4-pyridyl)-methyldithiocarbamat das Reaktionsprodukt vom Zersetzungspunkt 182 - 186 C her.

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Beispiel 23:
ii_(4_Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-4-ol .

1,22 g (0,01 Mol) Methylammonium-N-methylthiocarbamat werden unter S ticks toff schute in 30 ml Äthanol vorgelegt und bei guter Rührung portionsweise mit 3» 13 g (0,01 Mol) 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und läßt sodann zur vollständigen Ausfällung 50 ml Wasser zufließen. Farblose Kristalle. Schmp. 182°C (Zers*)

Beispiel 24:
4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidinthion-

1 138 S (0,01 Mol) Methylammonium-N-methyldithiocarbamat werden mit 3»13 g (0,01 Mol) 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon in 30 nil Methanol analog der in Beispiel 23 angegebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Schrap. 217°C (Zers.).

Beispiel 25:

3-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-2-thiazolidon~4-ol

1t5 S (0,01 Mol) Äthylammonium-N-äthylthiocarbamat werden unter Stickstoffatmosphäre in 30 · ml Äthanol vorgelegt und unter Rührung portionsweise mit 3» 13 S₁ (0|ö1 Mol) S-Croiü-^i '-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon versetzt. Man rührt Zh Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei die Außentemperatur möglichst nicht über 40 C

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steigen soll, und bringt den Rückstand unter 5O ml Wasser bei Raumtemperatur zur Kristallisation. Schmp. 189°C (aus Acetonitril).

Beispiel 26: \ ' .
Z|~(4-Chlor-3-methylsulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidön-

erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor-3'-methylsulfamoyl-acetophenon und Methyl· amraonium-N-methylthiocarbamat. Schmp, 1j6 C.

Beispiel 27:

h-(4-Chlor-3-propylsulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-

erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor-3'-propylsulfamoyl-acetophenon und Methylaramonium-N-methylthiocarbamat. Schmp* 184 C (Zers.)

Beispiel 28:

^-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-isobutyl»-2-thiazolidin-thion-

4-ol ■ ·. " .

2,22 g (0,01 Mol) Isobutylammonium-N-isobutyldithiocarbamat verden unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml Methanol vorgelegt und unter Rührung portionsweise mit 3,13 g (0,01 Mol) 2-Brorak'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon versetzt. Man rührt über

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Nacht bei Raumtemperatur und destilliert sodann das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei die Außentemperatur möglichst nicht ko C übersteigen soll. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und zwei mal mit je ^O ml Essigester extrahiert. Nach Abtrennung und Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel bei einer unterhalb hO C liegenden Badtemperatur ab und bringt den Rückstand unter 10 bis 20 ml Wasser zur Kristallisation. Schmp. 131°C (Zers.)

Beispiel 29:

4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-sek.butyl-2-imidazolidin-

thion-4-ol

erhält man analog der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon und sek. Butylammonium-N-sek-butyldithiocarbamat. Zersetzungspunkt: 175 C.

Beispiel 30:

4-(*l -Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-propyl-2-imidazolidinthion-

erhält man analog der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift

aus 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon und Propylammonium-N-propyldithiocarbamat. Schmp. 129 - 13,1 °C (Zers.).

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Beispiel 31 :

3~Allyl-4—(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-2-thiazolidinthion-4-ol

1,9 g (0,01 Mol) Allylammonium-N-allyldithiocarbamat werden unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml Methanol vorgelegt, unter Rührung portionsweise mit 3,13 g (0,01 Mol) 2-Brom-4-chlor-3 '-sulfamoyl-acetophenon versetzt und analog der unter Beispiel 25 angegebenen Vorschrift weiterbehandelt. Schmp. i48°C, Zers. ab 162°C.

Beispiel 32:

3,5-Diäthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-2-thiazolidon-4-ol

1»5 S (O,O1 Mol) Äthylammonium-N-äthylthiocarbaniat werden unter Stickstoffatmosphäre in 35 ml Äthanol gelöst, unter Rührung portionsweise mit 3,4 g (O,O1 Mol) 2-Brom-4'-chlor-3 '-sulfamoyl-butyrophenon versetzt und das Reaktionsgemisch analog der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Schmp. 137°C (Zers.).

Beispiel 33s .

4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-isopropyl-2-thiazolidinthion~

4-ol ■ " .

g (0,01 Mol) Isopropylammonium-N-isopropyldithiocarbaraat werden unter einer Stickstoffatmosphäre'in 50 ml Methanol vorgelegt und unter Rührung portionsweise mit 2,67 g (0,01 Mol) 2,4 '-Dichlor-3 '-sulfamoyl-acetophenon versetzt, 10 Min. bei

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Raumtemperatur, 5 Min. bei 45° und weitere 3 Stunden bei Raum-" temperatur gerührt. Das homogene Reaktionsgemisch wird in 250 ml

gerührtes Fässer einfiltriert, das Lösungsmittel von dem halbkristallinen Niederschlag abdekantiert und die Substanz unter 50 - 100 ml 'wasser unter-Rühren und Anreiben zur Kristallisation gebracht. Schmp. 105 C (Zers.)

Beispiel 34: . .

3-Butyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-2-thiazolidinthion-4-ol

erhält man analog Beispiel 33 aus 2,4'-Dichlor-3'-sulfamoylacetophenon und Natrium-N-butyldithiocarbamat. Zersetzungspunkt 98°C. ' -

Beispiel 35i

4~(4~Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-(2-pyridylmethyl)-2-thiazolidinthion-4-ol

erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-4''-chlor-3 '-sulfamoyl-äcetophenon und Triäthylammonium-N-(2-pyridylmethyl)-dithiocarbamat. Schmp. 113 C (Zers.)

Beispiel 36:.

4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-thiazolidinthion-4-oi '"

erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 2-Brorn-4 '-chlor-3 '-sulfanioyl-aceiophenon und Triäthylamraonium-N-(3-pyridylmethyl)-dithiocarbamat. Schmp. 163°C (Zees.)

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265*1791

Beispiel 37: .

4«(/+-Chlor-3-sulf^>amoyl-phenyl)-3-(2-pyridylmetliyl)-2-thiazolidon-

erhält man analog der in Beispiel 24 angegebenen Vorschrift aus 2~Brom-4'-ch'lor-3'"-sulfampyl-acetophenon und Triäthylammonium-N-(2-pyridyl-methyl)-thiocarbamat. Schmp. 164°C (Zers.)

Beispiel 38: · *

4-(4-Chlor-3~sulfamoyl-phenyl)-3-propyl-2-thiazolidon-4-ol

erhält man analog Beispiel 31 aus Propylammonium-N-propylthiocarbamat und 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon. Zersetzungspunkt 131 c.

Beispiel 39: .

4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)~3,5-dimethyl-2-thiazolidinthion-

erhält man analog der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift aus. 2~Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-propiophenon und Methylammοnium-N-methyldithiocarbamat. Schmp. 197°C (Zers.)

Beispiel

5-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidinthion-4-ol

erhält man analog der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift aus 2~Brom-4 '-chlor-3 '-sulfamoyl-butyrophenon und Methylammonium-. N-methyldithiocarbamat. Schmp. 162°C (Zers.)

709829Π0 29 original inspected

Beispiel 4i:

4-(4-Chlor-3-methylsulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidinthion-4-ol ·

erhält man analog der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift aus Z-Brom-^'-chlor-O'-niethylsulfanioyl-acetophenon und Methylammonium-N-methyldithiocarbamat. Schmp. 96 C.

Beispiel 42: "

4-(3-£thylsulfamoyl~4-chlor-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidinthion~

erhält man analog der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift aus 3'-Äthylsulf amoyl-2-brom-4 '-chlor-acetophenon und Methylammonium-N-methyldithiocarbamat. Schmp. 150 C (Zers.)

Beispiel 43:
4-(4-Brom-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidinthion-4-ol

erhält man analog der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift' aus 2,4 *-Dibrom-3 '-sulfamoyl-acetophenon und Methylammonium-N-methyldi thiocarbamat· Schmp. 191 C (Zers.)

Beispiel 44: - *

3-Xthyi-4-(4-chlor-3-sulfamo3'-l-phenyl)-2,-thiazolidinthion-4-ol

erhält man analog Beispiel 31 aus Xthylammonium-N-äthyldithiocarbamat und 2-Brom-4*-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon. Schmp. 170°C (Zers.). . -

709829/1029

Beispiel 45: . ^

3-Xthyl-4-(4-ch.lor-3-sulfamoyl-phenyl)-5-methyl-2-tliiazolidinthion-4-ol . . · '.'.-.

erhält man analog Beispiel 31 slvls 2-Brom-4 '-ch.lor-3 '-sulfamoylpropiophenon und Äthylammonium-N-äthyldithiocarbamat. Schmp. 150 - 152°C (Zers.).

Beispiel 46: . ^:

4-(3-Benzylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3~^m6thyl-2-thiazolidin-

thion-4-ol

erhält man analog Beispiel 31 aus 3'~Benzylsulfamoyl-2-brom-4'-chlor-acetophenon und Methylammonium-N-methyldithiocarbamat, Schmp. 130⁰C (Zers.)

Beispiel 4γ:
4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-isopropyl-2-thiazolidon-4-ol

erhält man analog Beispiel 3I aus 2-Brom-4*-chlor-3'-sulfaraoyl· acetophenon und Isopropylammonium-N-isopropylthiocarbamat. Amorpher Festkörper. Zersetzung ab 83 C.

Beispiel 48: ' .

4~(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-thiazoli-

t -t

don-4-ol

erhält man analog Beispiel 31 aus 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon und 3-Pyridylmethyl-ammonium-N-3~pyridy!methyl-thiο■ carbamat. Schmp. 148°C (Zers.)

709829/1029 ^/kk

Beispiel 49: "

3-Äth.yl-4-('4-ciilor--3-sulfatnoyl-phenyl)-5-raeth.yl-2-th.iazolidon-4-ol.

erhält man analog der in Beispiel 28 angegebenen Vorschrift aus -M- '-chlor-3 * - sui famoyl -propiophenon und Äthyiammonium-N-

äthyl-thiocarbamat. Schmp. 178

Beispiel 50:

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-5-ßiethyl-2-thiazolidon-4-ol .

erhält man analog Beispiel 28 aus 2-Brom-4'-chior-3'-sulfamoylpropiophenon und Allylammonium-N-allylthiocarbarnat. Zersetzungs· punkt 148°C.

Beispiel 51:

3-A'thyl*-4-(4-chlor-3-methylsulfaraoyl-phenyl)-2-thiazolidon-4-ol

erhält man analog Beispiel 28 aus 2-Brom-4'-chlor-3'-methylsulfamoyl-acetophenon und Äthylamtnonium-N-äthylthiocarbamat. Amorpher Peststoff. Zers. ab 120°C.

Beispiel 52:

3-Xthyl-4-[4-chlor-3-(4-methylbenzylsulfamoyl)-phen3'-l]-2-thiazoli· don-4-ol ' "'

erhält man analog Beispiel 28 aus 2-Brom-4'-chlor-3'-(4-methylbenzyl-sulfam oyl) -acetophenon und Äthylammonium-NT-äthylthiocarbamat. Zersetzung ab 125 C.

709829/1029 ^/h5

7Sl .

Beispiel 53* $4 .

5-Äthyl-4-(^-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-

erhält man analog Beispiel 28 durch Umsetzung von 2-Brom-^'-chlor-3'-sulfamoyl-butyrophenon mit Methylammoni-um-N-methylthio· carbamat. Amorpher Festkörper. Zersetzungspunkt 100°C.

Beispiel 5^:

4~(Jl-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3_f5-dimethyl-2-thiazolidon~4-ol

erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-^'-chlor-3'-sulfamoyl-propiophenon und Methylamnionium-N-methyl-thiocarbamat. Zers. ab 120 C.

Beispiel 55t

-3-(4-methylbenzyl-sulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-thiazolidon-^-ol .

erhält man analog Beispiel 25 aus 2~Brom-*f *-chlor-3 *-(^-methyl· benzyl-sulfamoyl) -acetophenon und Methylanimonium-N-methylthiocarbamat, Schmp. 1^t4 C, Zers. ab 160 C.

Beispiel 56: . -

3-Allyl-4-(4-chlor-3-sulf^vainoyl-phenyl)-2-th'iazolidon-4-ol

erhält man analog Beispiel 25 aus Allylammonium-N-allylthiocarbamat und 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-acetophenon· Schmp, 177°C (aus Acetonitril).

709829/1029

Beispiel 57:

&,'■■■

3-Xthyl-4-(4-brom-3-sulfamoyl-phenyl)-2-thiazolidon-4-ol erhält man analog Beispiel 25 aus 2,4*-Dibrom~3'-sulfamoyl acetophenon und Äthylainmonium-N-äthylthiocarbamat. Schmp. -iAn°n ir? „ Λ . "

Beispiel 58: . · .

4-(^-Brom-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidctn-4-ol

erhält man analog Beispiel 25 aus 2,4*-Dibrom-3'-sulfamoylacetophenon und Methylammonium-N-methylthiocarbamat. Schmp. 172°C (Zers.).

Beispiel 59: 5-Xthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-

erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift

aus 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl-butyrophenon und Methylammonium-

N-methylthiocarbamat. Zers. ab 13Ο C. .

Beispiel 60:
3-Xthyl-4-(4-chlor-3-methylsulfamoyl-phenyl)-5-tnethyl-2-thia-

zolidon-4-ol - -;

erhält man analog Beispiel 25 aus 2-Brom-4'-chlor-3'-methylsulfamoyl-propiophenon und Xthylammonium-N-äthylthiocarbamat. Schmp. 'i65°C(Zers.). ■

709829/1029

Beispiel 61 :

4-(3-Benzylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3» 5-dimethyl-2-thiazolidon-4-ol ■-."..-. . . .

■ . ι

erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschrift aus 3 '-■Benzylsul±'amoyl-2-brom-4 '-chlor-propiophenon und Methyl aramonium-N-methylthiocarbamat. Schmp. 14O°C (Zers,),

Beispiel 62: · .

4-(4-ChIOr-^-Xsobutylsulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-

erhält man analog der in Beispiel 25 angegebenen Vorschri ft aus-2-Brom-^*-chlor-3*-isobutyl-acetophenon und Methylammonium-N-methylthiocarbamat. Schmp. 179 C (Zers.),

Beispiel 63: ' . .

3-Allyl-4-(4-brom-3-sulfamoyl-phenyl)-2-thiazolidon-ⁱt-ol

erhält man analog der in Beispiel 32 angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von Allylammonium-N-allylthiocarbamat und 2,4'-Dibrom-3'-sulfamoy!-acetophenon. Schmp. 138°C (Zers.).

Beispiel 64:

-3-sulfamoyl-phenyl)-3-1SObUtJ'!-^-thiazolidon-4-ol

erhält man analog der in Beispiel 32 angegebenen Vorschrift aus S-Brom^'-chlorO'-sulfamoyl-acetophenon und Isobutylammonium-N-isobutyl-thiocarbamat. Schmp. i4o C (Zers.) aus Essigester/Diisopropyläther. .._

709829/1029

Beispiel 65: ' ■ -.

ii-(4-Chlor-3-sulfamoyl-ph.enyl)-3-isobutyl-5-metb.yl-2-thiazoridon-4-ol · - · - - ' λ-. - ·*--- . -■:'

erhält man analog Beispiel 32 aus 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoyl propiophenon und Isobutylammonium-N-isobutylthiocarbamat. Zersetzungspunkt 117-121 C.

Beispiel 66:
5-Äthyl-4-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)~3-isobutyl-2-thiazoli-

erhält man analog Beispiel 32 aus 2-Brom-4'-chlor-3'-sulfamoylbutyrophenon und Isobutylanunonium-N-isobutylthiocarbamat. Zer-

setzungspunlct 101 C.

Beispiel 67:
^-(3i^-Dichlor-5-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-^-ol

1,22 g (0,01 Mol) Methylammonium-N-methylthiocarbamat werden
unter einer Sticks toff atmosphäre in 20 ml Äthanol vorgelegt und unter Rührung portionsweise mit 3,03 g 2,3",4'-Trichlor-S*-
sulfamoyl-acetophenon versetzt. Man rührt über Nacht bei
Raumtemperatur, läßt sodann das Reaktionsgemisch in 60 ml
Wasser unter Anreiben und kräftigen Rühren langsam einfließen
und filtriert die Krisfalle ab. Schmp. 188°C (Zers.)

703829/1Q29 ^/h9

Beispiel 68:

erhält man analog der in Beispiel 67 angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-2*'.4''-dichlor-5 '-sulfamoyl-acetophenon und Hcthylamnionium-N-methylthiocarbamat. Schmp. 2O3°C (Zers.)

Beispiel 69: · "

4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-4-ol

Zu einer auf 0 bis - 5 C gerührten und gekühlten Lösung von 5t32 g (0,O2 Mol) 4*-Chlor-2-mercapto-3*-sulfamoyl-acetophenon in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter einer Stickstoffatmosphäre-und bei Ausschluß von Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 1,15 g (0,02 Mol) Methylisocyanat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man rührt sodann 20 Stunden bei Raumtemperatur und nachfolgend noch weitere 2 Stunden bei 33 - 35 C. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtempex^atur { 35 löst man den Rückstand in einem Gemisch aus Aceton und Essigester und trennt die Substanz durch Säulenchromatographie an Kieselgel ab. Schmp. 179 - 181°C (Zers.)

Beispiel 70s ". -' . " '

4-(4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidinthion-4-ol

erhält man analog der in Beispiel 69 angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von k'-Chlor-2-mercapto-3*-sulfamoyl-acetophenon mit Methylisothiocyanat. Schmp. 216 - 218°C (Zers.)·

/50

709829/1029

Die in dan vorstellenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten Tiiio- und Dithiocarbamate wurden nach litera· turhckannten Methoden dargestellt [vgl. Ilouben-ffeyl, ^l! Motlioden der Ox^g. Chemie ⁿ , Georg Thieme Verlag Stuttn—.-,-.-ι-TV Λ-,-,π-τπ·^ λΟΚΚ c ann.

Rieche, Hilgetag, Martini, Nejedly und Schlegel, Arch. .Pliarm. 293., 957 (i960)].

Die lankorrigierteii Zei'setzungspunkte, deren Werte stark von der Aufhei^,geschwindigkeit abhängen; der einzelnen Verbindungen der Formel III

1 S- '

R - NH - C (III)

s5.nd nachfolgend tabellarisch aufgeführt:

R¹

H₂

Z

M

NH

3

Co
-Mi₃

Zersetzung

15 -

1

17°

spunkt

CH₃

II

S

CII

Θ
II „NU
5

₃NH

1

99 _

1

02°

C₂H₅

CII₂

S

"Ο*

_?H₅)

Θ

?

9

95 -

9

7°

CH CH C

CII
I
CH

S

(C

©
NH

08 -

1

11°

S

_(c

₂H₅)

(D
CH-KII
I

1

OO -

1

03°

CHj₁=CH-

S

(c

;:

^

• 1

12 -
26°

1

1 3

CII CH₂-

S
S

:

H₁-)

9/10

1
1

77°

ζΧσ

S

(ο

9 8?

70

Zersetzungspurüct

CT^H;

.98 - 100

CK

Vi/

t η ττ Λ λτιτ

Ό ο

CH₃NH₃ 97 -

112 -

)₂CH

CH₂=CH-CH₂

CH-CH₂-CH

• - CH

O O O O

CH CH CH NH

(CH ) CIINII

I Φ

CH₂=CH-CH₂NH

CH CH -CH-NH

116	- 119
108	- 111
92	- 9h°
105	- 108

(CH ) CH-CH O 113 - 1-15

N CH

2
CH.

CH₂NH	9k	- 96°
CH NH ff)
86	- 88°

Na 6h (aus Essigester)

709829/1029

Claims

HOE 76/F OO5

PATENTANSPRUCPIE:

1/ Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

worin R niederes

Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Pyridylraethylrest,

2 3

R und R^ Wasserstoff odor Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen

4 6
R und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei jedoch. einer der Reste R oder R⁵ für Wasserstoff steht,

3 4

R und R auch miteinander: cyclisch über eine geradkettige oder verzweigte Methylenkette mit 1 bis 5 C-Atomen verbunden

sein kann,

R-* Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis h C-Atomen oder Benzyl bedeutet, wobei der aromatische Kern des Benzylreätes auch durch Chlor oder Methyl substituiert sein kann, Y Halogen und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

2. /i™(4-Chlor-3"Sulfa.moyl-phenyl)-3-methyl»?-thiaz;oladon-

3. 4~(4-Chlor-3-sulfamoyl~phenyl)~3,5-climethyl-2-t.hia2olidon-4-ol

709829/1029 " ■■ ■ -

ORIGINAL INSPECTED

«J

, 4-(4-Brom—3-sulfamoyl-phenyl) -^-methyl-^-thiazoiidon-

•5. 5-Äthyl-4~(^-chlor-3-suiramoyl-phenyl)-3-methyl-2-thiazolidon-4-ol

6. 6-Chlor-3a~hydroxy~3«methyl-5-sulfamoyl-8H-indeno~[2,1 -b]· •fch.iazolidin-2-thion - ··

7. 6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-5~suiramoyl-8PI-indeno-[2, 1 -b]· thiazolidin-2-on . .

. 6-Chlor-3a-hydroxy-3 , 9~dimethyl-5-sul:famoyl-8H--:Liideno-[2,1«b]-thiazolidin-2-on

f -

9. 3-Xth3^rl-6-chlor-3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno»[2, 1 -b]-thiazolidiii-2-on -

10. 3-Xthyl-6-chlor~3a-hydroxy-5-sulfamoyl-8H-indeno-[2, 1 -b]-■fchiaζο1±din-2~thiοη

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

709829/1029 _/5h

26Ü179I

.a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

XX

2 6

worin R bis R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und X für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit Thiocarbamidsäurederivaten III

R - HN - C

III

bzw. deren Salzenzur Reaktion bringt,'wobei Ri und Z die angegebene Bedeutung besitzen, und M für Wasserstoff oder ein organisches oder anorganisches Kation steht,

b) Vcx-bindungen der allgemeinen Struktur IV

709829/1029

IV

/55

•worin R" bis R , R⁰ und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Thiazolidinsulfochloricien der allgemeinen Formel V umsetzt'

1 h 6
worin R bis R , R , Y, Z und Hai die angegebene Bedeutung besitzen, und die Verbindungen V gg£. ohne weitere Isolierung mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel VI

- NH,

VI

wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt

c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

■ VII

mit Verbindungen der Formel VIII

709829/1029

/56

NH-R¹

zur Reaktion bringt, wobei R bis R , Y und Z die

- angegebene Bedeutung besitzen und Kai f"üi- Clilor· und

Brom steht,. . " _:

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Alkyliso cyanaten oder -isothiocyanaten der Formel IX

-umsetzt, wobei R und Z die angegebene Bedeutung haben,

e) Verbindungen der allgemeinen Formel .X

H >.·κτττ _ Jj

worin R bis R die angegebene Bedeutung besitzen, mit

einem Oxidationsmittel behandelt.

709829/ 1 029

12. Pharmazeutische Präparate rait salidiuretischer Wirkung, bestehend aus bzw. enthaltend eine Verbindung gemäß

ΐ ·

13·. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit salidiuretischer Virkung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

709829/1029