DE2600668A1

DE2600668A1 - Adamantanderivate und diese derivate enthaltender cerebral-vasodilatator

Info

Publication number: DE2600668A1
Application number: DE19762600668
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Kosaku Honna; Konomu Kurisaki; Syoji Ryu; Hirozo Sugahara; Michio Sugimoto; Kiyoshi Watanabe; Fumitada Yamamoto
Original assignee: Idemitsu Kosan Co Ltd; Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Idemitsu Kosan Co Ltd; Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1975-01-13
Filing date: 1976-01-09
Publication date: 1976-07-15
Also published as: US4001223A; FR2297046B1; FR2297046A1; DE2600668C2

Description

2^00668

T 50 160

Anmelder: Nippon Chomiphar Company Limited; Tokyo/üaoi-.υ. und
Idemitsu Kosan Cor.rpany Limited, Tokyo/Japan

AdamantanderiYate und diese Derivate enthaltender Cerebral-Vasodilatator

Die Erfindung betrifft neue Adamantanderive.te und eine;:'! diese Derivate enthaltenden Cercbral-Vasodilatator.

Es ist bekannt, daß Adamaritan und seine Derivate im PJrdel in der Natur vorkommen, und diese Verbindungen sind vitO.-versprechendG Arzneimittel- oder Zwischenprodukte für G.U Synthese von Arzneimitteln, bedingt durch ihre lipophilan Eigenschaften und ihre niedrige Toxizität gegenüber lol: ^;iJ;; Organismen, was auf ihre besonderen Strukturcigensohäf ^:;:n zurückzuführen ist.

Gegenstand der Erfindung sind neue Adarnantanderlvate mit überragenden pharmakologischen ΐ/irkungen als Gerebr-al-Vasodilatatoren. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Aäanion tanderivate, die als Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Verbindungen verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Adamantanderivate der allgemeinen Formel

R₁ -N N- R₂ -<O)

(V)

609829/084$

BAD ORIGINAL

ο _

v/o r in

R. -C- oder -CH₉- und

' II ^

R₉ -C-CII=CH- oder -CHp-CH=CH- bedeuten. 0

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneimittel, die aln Cerebral-Va3odilatatoren verwendet werden und die die neuen Derivate enthalten„

Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Adamantan» derivate sind die folgenden vier Verbindungen:

C-N N- C-CH = CH-HU/ _m

^W 0

-N -N- CH₂-CH = CH-(O) (II)

CH₂ -N N- C-CH = C

^N ' o

CH₀ -N N- CH₉-CH = CH-ZO) (IV)

Die oben beschriebenen Verbindungen sind neu und die Verbindungen (I), (II), (III) und (IV) sind N-(1-Adamantan- j carbonyl)-N'-cinnamoylpiperazin, N-(1-Adamantancarbonyl)-M'- j cinnamylpip erazin, N- (1 -Adamanty Im ethyl) -N' -cinnainoylpiperazin bzw. N-(1-AdamantyImethyl)-N*-cinnamylpiperazin.

Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Derivate können aus den folgenden Verbindungen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden:

Eine Verbindung der Formel

R₁-X

609Ö29/0843 _ßAD original

worin FL₁ -C- oder -CH₉- und

I „ d.

X Halogen bedeuten, wobei diese Abkürzungen, sofern nicht anders angegeben, auch im folgenden verwendet werden,

eine Verbindung der. Formel

Cl-R₂-<

worin

R₀ -C-CH=CH- oder -CH₀-CH=ClI- bedeutet, wobei dies a

Abkürzungen, sofern nicht anders angegeben, auch im feigendon verwendet werden,
und Piperazin.

Bei der Herstellung der in der vorliegenden Anmeldung be*» schriebenen Adamantanderivate unter Verwendung der oben beschriebenen Ausgangsmaterialien können die möglichen Reaktionsabläufe in die folgenden zwei Arten (A) und (B) eingeteilt werden:

-R₁-X + HN NH =- Iy-R₁-N NH

-R₁-N NH + Cl-R₂-@ —^ S}~^R1~^{n/ N}~^R:

HN NH + Cl-R₉-Zo) ^ HN N-R

\ I C. ^—' V I

N N

Die Reaktionssequenz (A) kann folgendermaßen näher erläutert werden. Zuerst wird die folgende Reaktion bei (A) erläutert:

+ HN NH =* JO-R₁-N NH

BAD ORIGINAL

- I ^: -■ ■ b ο σ

Wenn R₁ -C- bedeutet, verläuft die Synthese von N-(1-Adaai-

antancarbonyl)-piperazin bei Zimmertemperatur in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel wie Chloroform unter Verwendung eines tertiären Amins wie Triäthylamin als Dehydrohalogenierungsmittel durch Kondensationsreaktion zwischen 1-Adamantylsäurehalogenid und Piperazin, wobei die letztere Verbindung im Überschuß zugegeben wird (z.B. 10 Mol mehr als die erstere). Bei der Korstellung von 1-Adamantylsäurehalogenid wird Adamantan mit Ameisensäure und Schwefelsäure nach bekannten Verfahren unter Bildung von 1-Adamantylsäure umgesetzt, die anschließend durch ein Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid halogeniert wird. V/onn andererseits R₁ -CHp- bedeutet, kann N-(I-Adamantylmethyl)-piperazin durch Kondensation eines 1-Adamantylmethylhalo·- genids, das durch Reduktion von 1-Adamantylsäure und anschließende Halogenierung hergestellt wird, und Piperazin erhalten werden, wobei das letztere im Überschuß verwendet wird (z.B. kann die öfache Mol-Menge, bezogen auf das erstere, verwendet werden) und die Umsetzung wird durch Erwärmen in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid und ähnliche sind geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung, und die Umsetzung verläuft bei 150 bis 250⁰C während ungefähr 20 Stunden.Wenn keine Lösungsmittel verwendet werden, wird bevorzugt eine Reaktionstemperatur von 150 bis 300⁰C verwendet. Ein tertiäres Amin wie Triäthylamin kann als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden. N-(I-Adamanty!methyl)-piperazin kann ebenfalls durch Reduktion von N-(I-Adamantancarbonyl)-piperazin erhalten werden, wobei die Reduktion in einem cyclischen Äther als Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unher Verwendung von Lithium-aluminiumhydrid als Reduktionsmittel bei O⁰C bis Zimmertemperatur durchgefühlt wird.

Die so erhaltene Verbindung, die durch die Formel JO-R,-κ nh

609829/084-9

?. ■ -' η G 6 8

dargestellt wird, wird für die folgende Umsetzung verwendet:

+ Cl-R₂-(O)-=-

Die obige Umsetzung ist eine Kondensationsreaktion und beide Ausgangsmaterialien werden in fast gleicher Molzahl verwendet, die Umsetzung verläuft jedoch ebenfalls, wenn eine der Verbindungen im Überschuß vorhanden ist. Die Umsetzung verläuft gut in einem Lösungsmittel, bevorzugte Lösungsmittel sind cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Alkohole wie Isopropanol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. Bei dieser Umsetzung ist ein Dehydrohalogenierungsmittel nicht unbedingt erforderlich. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit oder zur Erleichterung der Nachbehandlung der Reaktionsmischung wie zur Abtrennung des Reaktionsproduktes ist die Verwendung eines tertiären Amins wie Triäthylamin als Dehydrohalogenierungsmittel vorteilhaft. Die Menge an Dehydrohalogenierungsmittel beträgt bevorzugt 1 bis 1,5 Mol, bezogen auf das Produkt. Die genauen Bedingungen für die oben beschriebene Kondensation sollte in Abhängigkeit von R₁ und R₂ bestimmt werden und nachfolgend werden vier Arten von Reaktionsbedingungen ausführlich erläutert O

Yfenn R_A -C- und R₀ -C-CH=CH- bedeuten, d.h. bei der Her-

O O

stellung der neuen Verbindungen N-(1-Adamantanearbonyl)-N'-cinnamoyl-piperazin (I) aus N-(1-Adamantanearbonyl)-piperazin und Cinnamoylchlorid, ist es bevorzugt einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform als Lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktionstemperatur wird auf O⁰C bis Zimmertemperatur eingestellt und die Menge an Cinnamoylchlorid beträgt das 1,4 molfache der Menge an N-(1-Adamantanearbonyl)-piperazin. Die..quantitative Gewinnung des Prodiaktes kann erreicht werden, indem man die Umsetzung am Rückfluß bis zur Beendigung durchführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt, N-(1-Adamantancarbonyl)-N^f-cinnamoylpiperazin(I),

6098 29/0049

ORIGINAL INSPECTED

-6- 2·'"Πίΐ

aus der Reaktionsmischung auf bekannte Weise abgetrennt, z.B. kann man die Reaktionsmischung filtrieren, das so erhaltene Filtrat mit alkalischer Lösung und Wasser waschen und nach dem Trocknen das Lösungsmittel abdestillieren_o Anschließend wird der so erhaltene Feststoff aus Methanol umkristallisiert, wobei man ein gereinigtes Produkt erhält.

Wenn R- -C- und R₉ -CH₉-CH=CH- bedeuten, nämlich bei der

Herstellung einer neuen Verbindung, N-(I-Adamantancarbonyl)-N'-cinnamylpiperazin (II) aus N-(1-Adamantancartonyl)-piperazin und Cinnamy!halogenid, ist es bevorzugt', einen Alkohol wie Isopropanol als Lösungsmittel zu verwenden. Die Umsetzung verläuft wirksam bei Zimmertemperatur und die Menge an Cinnamy lhalogenid beträgt das 1,4 molfache der Menge an N-(1-Adamantancarbonyl)-piperazin und die Umsetzung wird bevorzugt bei Rückflußbedingungen durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung erfolgt die Abtrennung des Produktes, N-(1-Adamantancarbonyl)-N¹-cinnamyIpiperazin (Il), aus der Reaktionsmischung auf bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällen der Reaktionsmischung, Abfiltrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die Rückstände werden in Chloroform gelöst und unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen. Das so erhaltene Produkt kann aus Äthanol umkristallisiert werden.

Wenn R₊ -CH₉- und R₉ -C-CH=CH- bedeuten, nämlich bei der Her-

stellung der neuen Verbindung, N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamoylpiperazin (III) aus N-(1-Adamantylmethyl)-piperazin und Cinnamoylhalogenid, ist es bevorzugt, einen cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel zu verwenden, und das Produkt kann v/irksam durch Umsetzung der obigen Ausgangsmaterialien während 2 Stunden bei Zimmertemperatur erhalten werden. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt, N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamoylpiperazin (III), aus der Reaktionsmischung auf übliche Weise abgetrennt werden, z.B. durch

809829/0843 original inspected

- 7 - ? ■ ·"' η 6 6 8

Ausfällung und Filtration der Reaktionsmischung, und dann kann das Fi.ltrat mit alkalischer Lösung und Wasser gewaschen werden. Nach dem Trocknen kann das Lösungsmittel abdestilliert werden. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.

Wenn R₁ -CH_£-und R_£ -CH₂-CH=CH- bedeuten, nämlich bei der Herstellung der neuen Verbindung, N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin (IV) aus N-(1-Adamantylrnethyl)«piperazin und Cinnamylhalogenid, ist es bevorzugt, einen Alkohol wie Isopropanol als Lösungsmittel zu verwenden. Das Molverhältnis von N-(1-Adamantylmethyl)-piperazin und Cinnamylhalocenid beträgt bevorzugt imgefähr 1 und die Reaktionszeit und die Temperatur für die Kondensation chne Lösungsmittel betragen 3 Stunden und 50 bis 100⁰C. Wenn die Umsetzung in einem Lö sungsmittel durchgeführt wird, v/erden beide Ausgangsmaterialien bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur ge-nischt und die Reaktionstemperatur wird dann auf Rückflußtemperatur erhöht, so daß die Umsetzung vollständig abläuft. In diesem Fall sind ungefähr 5 Stunden für die Umsetzung ausreichend. Die Abtrennung des Produktes kann auf übliche Weise erfolgen. Beispielsweise kann, wenn die Kondensationsreaktion ohne Lösungsmittel und Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt wird, die Extraktion mit Chloroform nach der alkalischen Behandlung erfolgen, und das Produkt kann dann unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie zu seiner Reinigung unterworfen werden. Wird die Reaktion ohne Lösungsmittel, aber mit einem Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt, wird das Reaktionsprodukt in Chloroform gelöst, mit V/asser gewaschen und getrocknet und konzentriert, und das Produkt wird dann zu seiner Reinigung unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen. Wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt, wird das Lösungsmittel abdestilliert und die oben beschriebenen Verfahren werden zur Reinigung des Produktes verwendet.

809829/08*9 bad original

- 8 - ? ^r. η η β 6 8

Die Verbindungen, die bei der obigen Umsetzung verwendet v/erden und die durch die Formel Cl-R₂-(cT) dargestellt werden, sind tatsächlich Cinnamoylchlorid und Cinnamylchlorid, d.h. bekannte Verbindungen. Diese Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren folgendermaßen hergestellt werden: Cinnamoylchlorid kann durch Claisen-Kondensation zwischen "Benzaldehyd und Acetaldehyd unter Bildung von Zimtaldehyd hergestellt werden, der dann oxydiert und chloriert werden kann. Cinnamylchlorid kann durch Claisen-Kondensation wie oben beschrieben hergestellt werden, wobei man Zimtaldehyd erhält, der dann reduziert und chloriert wird.

Die Reaktionsfolge (B) wird jetzt näher erläutert. Zuerst wird die folgende Reaktion (B) erläutert.

+ Cl-R_?-® ^ ΗΝ~Λ-

Die Umsetzung ist eine bekannte Reaktion und die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Chloroform und Di chlorine than durchgeführt, wobei das Verhältnis von Piperazin zu der Verbindung, die durch die Formel CI-R2"* \Ξ/ dargestellt wird (tatsächliche Beispiele sind Cinnamoylchlorid und Cinnamylchlorid), äquimolar ist oder wobei ein großer Überschuß an Piperazin (das 6 bis 10 molfache) verwendet wird. Die Umsetzung verläuft wirksam bei Zimmertemperatur.

Die so erhaltene Verbindung, die durch die Formel \ f~ 2 \- dargestellt wird, kann für die folgende Umsetzung verwendet werden:

6QS829/U849 _ORirfM_A,

URfGiNAL INSPECTED

-9- Γ ■'·-"· R 6 8

Die obige Umsetzung ist eine Kondensationsreaktion und de Ausgangsmaterialien werden in fast gleichen Molen verwe.·. ü-, aber die Umsetzung verläuft ebenfalls, wenn eine dieser Verbindungen im Überschuß verwendet wird. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem Lösungsmittel. In diesem Fall wird ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran bevorzugt als Lösungsmittel verwendet. Bei dieser Reaktion ist ein Dehydrohalogenierungsmittel nicht unbedingt erforderlich. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit oder zur Erleichterung der Nachbehandlung der Reaktionsmischung wie der Abtrennung des Reaktionsproduktes ist jedoch die Verwendung eines tertiären Amins wie Triethylamin oder von Natriumcarbonat bevorzugt. Die Menge an Dehydrohalogenierungsmittel beträgt bevorzugt das 1 bis 1,5 molfache, bezogen auf das Produkt. Die genauen Kondensationsbedingungen, wie oben beschrieben, kennen entsprechend der Natur von R^ und Rp ausgewählt werden, und nachfolgend werden vier Arten von Reaktionsbedingungen in Einzelheiten beschrieben.

Wenn R₁ -C- und R₉ -C-CH=CH- bedeuten, d.h. bei der Her-

' Il ^- Il

0 0

stellung von N-(1-Adamantancarbonyl)-N^!-cinnamoylpiperazin(I) aus 1-Adamantylsäurehalogenid und N-Cinnamoylpiperazin, ist es bevorzugt, die Umsetzung in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triäthylamin als Dehydrohalogenierungsmittel durchzuführen. Diese Kondensationsreaktion wird in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran durchgeführt und ist innerhalb von ungefähr 30 Minuten bei unter 10°C beendigt. Die Trennung des Produktes kann auf übliche V/eise erfolgen, beispielsweise durch Waschen mit alkalischer Lösung und Waschen mit Wasser und Abtrennen der Ätherschicht. Nach dem .Trocknen wird der Äther abdestilliert, wobei man eine Chloroformlösung erhält, die der Silikagel-Säulenchromatographie für die Reinigung des Produktes unterworfen wird.

9/0843 BAD ORIGINAL

- ίο - ρ- "Mß68

Wenn R- -C- und R₉ -CH₉-CH=CH- bedeuten, nämlich bei der Her-

• !I £. C.

Stellung von N- (1 -Adamantancarbonyl) -IT¹ -cinnamylpiperazin

(II) aus 1-Adaraantylsäurehalogenid und IT-Cinnamylpiperazin, ist es vorteilhaft, die Umsetzung in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Triäthylamin als Dehydrohalogenierungsmittel durchzuführen, wie es im Falle der Kondensation zwischen 1-Adamantylsäurehalogenid und N-Cinnamoylpiperazin beschrieben wurde. Die Umsetzung verläuft in hoher Ausbeute um Zimmertemperatur und ist in ungefähv 2 Stunden beendigt. Die Trennung des Produktes von der Reaktionsmischung kann auf gleiche Weise wie bei N-(1-Adamantancarbonyl) -IT¹ -cinnamoylpiperazin (I) oben beschrieben erfolgen.

Wenn R₄ -CH₀- und R₀ -C-CH=CH- bedeuten, nämlich bei der

Herstellung von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamoylpiperazin

(III) aus 1-Adamantylmethylhalogenid und N-Cinnamoylpiperazin, verläuft die Umsetzung v/irksam ohne Lösungsmittel, aber eine Reaktionstemperatur von 150 bis 300⁰C ist bevorzugt.

In diesem Fall ist Natriumcarbonat das bevorzugte Dehydrohalogenierungsmittel, und es ist bevorzugt, die Umsetzung in einem verschlossenen Rohr oder in einem verschlossenen Reaktionssystem durchzuführen, da 1-Adamantylmethylhalogenid sublimiert. Bei dieser Kondensationsreaktion kann eine gute Ausbeute an dem Produkt in ungefähr 10 Stunden erhalten werden. Die Abtrennung von N-(1-Adamantylmethyl)-N¹-cinnamoylpiperazin (III) aus der Reaktionsmischung kann durch Herstellung einer Chloroformlösung der Reaktionsmischung und Behandlung auf ähnliche Weise wie oben beschrieben erfolgen.

Wenn R₁ -CH₂- und R₂ -CH₂-CH=CH- bedeuten, nämlich bei der Herstellung der neuen Verbindung N-Ci-Adamantylnethyl)-!!¹-cinnamylpiperazin (IV) aus 1-Adamantylmethylhalogenid und N-Cinnamylpiperazin, kann die Umsetzung mit oder onne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung ohne Lösungs-

609829/0849 ^

r -68

mittel- durchgeführt wird, sollte eine Reaktionstemperatur von ungefähr 150 bis 300⁰C gewählt v/erden und bevorzugt von ungefähr 200⁰C, und es ist gegebenenfalls möglich, Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin als Dehydrohalogenierungs« raittel zu verwenden. Da 1-Adamantylmethylhalogenid sublirniert, ist es im allgemeinen bevorzugt, die Umsetzung in einem geschlossenen Rohr oder in einem verschlossenen Reaktionssysten durchzuführen.

Wie in den vorhergehenden Abschnitten angegeben, können die neuen Adamantanderivate (I), (II), (III) und (IV) nach den Reaktionsgleichungen (A) oder (B) hergestellt werden.

Die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Adamantanderivate (I), (II) und (III), nämlich N-(1-Adaraantancarbonyl)-N^!- cinnaraoylpiperazin, N-(1 -Adamantanearbonyl) -N' -cimiainylpiperazin und N-ii-AdamantylmethylJ-N'-cinnamoylpiperazixi, ergehen das Adamantanderivat (IV), nämlich N-(1-Adamantylr.ethyl)~N^!~ cinnamylpiperazin durch Überführung ihrer Carbonylgrupj^e in eine Methylengruppe mit einem Reduktionsmittel. Dieses Adamantanderivat (IV) besitzt eine sehr niedrige Toxizität und eine relaxierende Wirkung auf die glatten Muskeln, insbesondere ist es ein ausgezeichneter Cerebral-Vasodilatator, Die neuen Adamantanderivate (I), (II) und (III) sind somit nützliche Zwischenprodukte für die Synthese eines sehr guten Arzneimittels, dem Adamantanderivat (IV). Die Reduktionsreaktion der oben beschriebenen Adamantanderivate (i), (II) und (III) besteht darin, daß eine oder zwei Amidcarbonylgruppen in diesen Derivaten zu Methylengruppen reduziert werden, und als Reduktionsmittel muß ein solches verwendet werden, das nur eine Amidcarbonylgruppe reduziert, ohne daß die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen reduziert werden. Ein bevorzugtes Beispiel eines Reduktionsmittels, das verwendet v/erden kann, ist Lithium-aluminiumhydrid, und dabei wird im allgemeinen ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt O⁰C bis Zimmertemperatur, wie bei den üblichen Ver-

01*2

9/0849 ORIGINAL INSPECTED

fahren, und kann im Verlauf der Umsetzung auf Rückflußtemperatur erhöht werden. Als anderes Reduktionsverfahren kann die Amidocarbonylgruppe mit Phosphorpentasulfid und Kaliumsulfid behandelt werden, und die so erhaltene Thioamidgruppe kann durch elektrolytische Reduktion oder reduktive Entschwefelung reduziert werden.

Das neue Adamantanderivat (IV), N-(1-Adamantylmethyl)-N*-cinnamylpiperazin, das durch Reduktion der oben beschriebenen Adamantanderivate oder nach den Reaktionsgleichungen (A) oder (B) hergestellt werden kann, besitzt eine ausgezeichnete Pharmakologieehe Wirkung, wie im folgenden näher erläutert wird. Die pharmakologische Wirkung, die Toxizität und die chemischen Eigenschaften wurden untersucht, und es wurde festgestellt, daß.die neue Verbindung eine Steigerung des cerebralen Blutflusses zeigt und eine relaxierende Wirkung auf die glatten Muskeln besitzt und eine niedrige Toxizität aufweist. Sie ist gegenüber Wärme, Alkalien und Säuren beständig.

N-O-Adamantylmethy^-N'-cinnamylpiperazin, das die oben beschriebenen guten Eigenschaften besitzt, ist ein wertvolles Arzneimittel, insbesondere ein Cerebral-Vasodilatator. Es wurde weiterhin gefunden, daß diese Verbindung gegenüber dem menschlichen Körper sehr sicher ist, da sie eine sehr niedrige Toxizität besitzt, verglichen mit bekannten Cerebral-Vasodilatatoren. Sie besitzt geringe Nebenwirkungen wie eine übermäßige Hypotension. Die Verbindung erhöht den Blutfluß bzw. die Blutströmung des cerebralen Cortex und zeigt eine ähnliche Einwirkung auf den muskulären Blutfluß, insbesondere den Blutfluß des Musculus gastrocnemius. Diese neue Verbindung ist ein wichtiges pharmazeutisches Produkt, da sie gegenüber Wärme, Alkali und Säure stabil ist. Diese Verbindung, N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, kann daher als Therapeutikum für cerebrale Schlaganfälle und bei der Behandlung verschiedener Symptome wie cerebrale Angiopathie, Schädeltraumafolgeerscheinungen usw.

609 8 29/0849

ORIGINAL IMSPECTED

- 13 - ?^r ^¹RGS

in der Praxis vielfach und wirksam verwendet v/erden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Synthese von N-(1-Adamantanearbonyl)-N'-cinnamoylpiperazin

(I) Herstellung der Ausgangsmaterialien

(1) Herstellung von 1-Adamantylsäure

In einen 10 1-Dreihalskolben gibt man 2350 g (24 Mol) 98%ige Schwefelsäure, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 68 g (0,5 Mol) Adamantan und mischt gut« Dann v/erden 5 ml 9S;oige Ameisensäure in den Kolben unter Kühlen mit Eis auf 17 bis 19⁰C gegeben. Anschließend wird eine Lösung aus 148 g (190 ml, 2 Mol) t-Butylalkohol, gelöst in 275 g (6 Hol) 98- bis 100%iger Ameisensäure, tropfenweise zu dem Korbeninhalt gegeben. Die tropfenweise Zugabe erfolgt in 2 Standen, während die Temperatur bei 17 bis 25⁰C gehalten wird· Man rührt die Mischung weitere 30 Minuten, und dann werden 3500 g zerkleinertes Eis zugegeben. Die Wasserschicht wird von der organischen Lösungsmittelschicht abgetrennt, dreimal mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Tetrachlorkohlenstoffextrakte werden mit 550 ml 15n Ammoniurahydroxid gewaschen und dann über einen Buchner-Trichter filtriert. Man erhält 1-Adamantylsäure-ammoniumsalz. Der so erhaltene Feststoff wird mit 100 ml kaltem Aceton gewaschen und in 1250 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 125 ml 12n IiHCl und extrahiert mit 500 ml Chloroform. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert; das Lösungsmittel wird abfiltriert, und man erhält ungefähr 80 g rohe 1-Adamantylsäure. Dieser rohe Niederschlag wird aus Methanol-Wasser (3:1) umkristallisiert und 68 g 1-Adamantylsäure werden erhalten. Die so erhaltene 1-Adamantylsäure besitzt einen Fp. von 175 bis 177⁰C und die Ausbeute beträgt 75%.

ORIGINAL INSPECTED

609829/0849

(2) Herstellung von 1-Adamantylsäurechlorid

Zu 18 g 1-Adamantylsäure, die gemäß dem unter (i) beschriebenen Verfahren erhalten wurde, gibt man 50 ml Thionylchlorid unter Kühlen und anschließend wird die Mischung unter Erwärmen 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert. Anschließend werden 30 ml . von entwässertem Benzol zweimal zur Entfernung des Thionylchlorids bis zu Spurenmengen zugegeben, und dann unter Zugabe von 30 ml absolutem Äther abdestilliert. Man erhält so 19,2 g 1-Adamantylsäurechlorid als bräunlichfarblosen Feststoff, das Produkt hat einen Fp. von 46 bis 4?°C und die Ausbeute beträgt ungefähr 92%,

(3) Herstellung von N-(I-Adamantancarbonyl)-piperazin

Absolutes Piperazin (21,67 g) wird in 30 ml Chloroform gelöst und die bei (2) erhaltene Chloroformlösung (20 ml) von 1-Adamantylsäurechlorid wird tropfenweise unter Rühren zu der Mischung bei Zimmertemperatur zugegeben. Man vermischt weitere 2 Stunden, dann wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wird mit 5/oigem Natriumhydroxid (50 ml) und anschließend mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird entwässert und das Chloroform wird abdestilliert. Der Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen (als Eluierungsmittel wird ein Gemisch aus Chloroform und Methanol verwendet) . Das erhaltene N-(1-Adamantancarbonyl)-pipsrazin hat einen Fp. von 134 bis 136⁰C und die Ausbeute beträgt 6O/o.

(4) Herstellung von Cinnamoylpiperazin

Absolutes Piperazin (206 g) wird in 500 ml- Chloroform gelöst und 66,3 g Cinnamoylchlorid werden allmählich bei O⁰C unter Mischen zugegeben. Die Zugabe erfordert 3 Stunden. Nachdem das Mischen während vielterer 2 Stunden fortgeführt wurde, wird der Niederschlag abfiltriert und dann wird das Filtrat (Chloroformschicht) mit 50 ml 5/oigem Natriumhydroxid und 50 ml V/asser gewaschen. Der nach dem Ab-

609829/0849

ORIGINAL INSPECTED

- -I₅ - 7 " ⁿ η β 6 8

destillieren der Lösungsmittel im Vakuum erhaltene Rückstand wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel unterworfen (als Eluierungsmittel wird ein Gemisch aus Chloroform und Methanol verwendet). Man erhält so kristallines N-Cinnamoylpiperazin₀ Das Produkt hat einen Fp. von 30 bis 40°C und es ist sehr hygroskopisch. Die Ausbeute beträgt 30%,

(II) Herstellung von N-O-Adamantancarbonyl^N'-cinnamoylpiperazin

(1) N-(1-Adamantancarbonyl)-piperazin (0,5 g), erhalten gemäß (1) und (3) von (I),und 0,3 ml Triäthylamin werden in 20 ml Chloroform gelöst, und dann werden 10 ml Chloroform, das 0,47 g Cinnamoylchlorid enthält, tropf env;eise bei 0⁰C unter Mischen zugegebene Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Reaktion während 4,5 Stunden am Rückfluß weitergeführt, und dann wird die Temperatur auf Zimmertemperatur erhöht«, Wach Entfernung des Niederschlags durch Filtration wird das Filtrat mit 5/oigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird dehydratisiert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält schwachgelbes, kristallines N-(1-Adamantancarbonyl)-N¹-cinnamoylpiperazin. Das Produkt hat einen Fp. von 220⁰C und die Ausbeute beträgt ungefähr 100% „

(2) N-Cinnamoylpiperazin (1 g), erhalten gemäß (4) von (I)·, und 0,47 g Triäthylamin werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann v/erden 15 ml Tetrahydrofuran, das · 0,9 g 1-Adamantylsäurechlorid, erhalten gemäß (2) von (i), enthält, tropfenweise zugegeben. Nach dem Vermischen während 2 Stunden wird der Niederschlag durch Filtration entfernt. Danach wird das Filtrat mit 50 ml 5/oigem Natriumhydroxid und 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und schwachgelbes, kristallines N-(1-Adamantancarbonyl)-N'-cinnamoylpiperazin wird erhalten« Das Produkt hat einen Fp» von 220⁰C und die Aus-

609829/08 43 _0RIGINAL ,_NSPECTED

- 16 - ?-■■ r.n

beute beträgt ungefähr 100#.

(III) Analyse von H-(1-Adamantancarbonyl)-N-cinnamoylpiperazin

Die analy ti sehen Vierte von M- (1 -Adamantancarbonyl )« N'-cinnamoylpiperazin, erhalten gemäß (II) oben, sind die folgenden. In den Fig. 1, 2 und 3 sind das Massenspektrum, das Infrarot(IR)-Absorptionsspektrum und das kernmagnetisch^ Resonanzspektrum (NIIR) der Verbindung dargestellt.

(a) Elementar analyse: ^C24^K^0^Ii2°2 Berechnet: C 76_F15# H 7,99?ö N 7,4O$S Gefunden : 74,9 8,5 7,2

(b) Massenspektrum Berechnet: -378 Gefunden : Masse Nr, M⁺378

(c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pcllet)

1650, 1610 cm"¹ (Amid), 1600, 1580, 1400, 1010 cm"¹ (Phenyl), 970 cm"¹ (trans ^H*" C=C^j₁), 760, 700 cm" (monosubst.-Phenyl), 1420, 1350, 1160 cm"¹ (Adamantan)

(d) MR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl,)

8,24fc"(S, 6H, cf-CH₂), 7,96r(S, 9H, ß-CH₂ + γ -CH), 6,26 V (S, 8H, a-CH₂ + b-CH₂), 3,08 T(D, J=16 Hz, 1H, H^₂)), 2,26 Γ (D, J=16 Hz, 1H, H^₁)), 2,50T(M, 5H, Phenyl)

(e) Struktur

Aus den obigen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden:

b a

-C-lTV-C-CH = CH-(O)

I ^W 0 ^{(1) (2)} D a

(f) Schmelzpunkt: 220⁰C

609829/0849 ORIGINAL INSPECTED

ο . ρ ( - 17 - * ■ ■ "

Beispiel 2

Synthese von N-(1 -Adamantancarbonyl)-IT¹ -cinnarnyIpiperazin

(I) Herstellung der Ausgangsmaterialien

(1) Herstellung von N-Cinnaniylpiperazin Absolutes Piperazin (217 g, 2,5 Mol) wird in 1 1 Isopropanol gelöst und 72,6 g Cinnamylchlorid (0,5 Mol) v/erden tropfenweise allmählich bei Zimmertemperatur ohne Mischen zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe erhitzt man 3 Stunden bei 70⁰C unter Mischen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels v/ird die Reaktionsmischung in 500 ml Chloroform gelöst und dann mit Natriumhydroxid und V/asser gewaschen. Anschließend v/ird sie über Kaliumcarbonat getrocknet und dann filtriert. Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert. Durch Sublimieren der erhaltenen Mischung wird das Piperazin entfernt und der Rückstand v/ird dann destilliert; man erhält N-Cinnamylpiperazin. Das Produkt wird kristallisiert und dann aus η-Hexan umkristallisiert. Das Produkt hat einen Kp. von 162 bis 165°C (4 mmHg), einen Fp. von 31 bis 33°C und die Ausbeute beträgt 56#.

(II) Herstellung von N-(1 -Adamantancarbonyl)-N¹ -cinnaniylpiperazin

(1) N-(1-Adamantancarbonyl)-piperazin (0,5 g)? gemäß (3) von (i) in Beispiel 1 erhalten wurde, und 0,3 ml Triäthylamin werden in 10 ml Isopropanol gelöst und gut vermischt.. Anschließend gibt man 0,46 g Cinnamylchlorid langsam ohne Mischen zu. Die Reaktion wird während 10 Stunden am Rückfluß v/eitergeführt. Danach werden die Niederschläge abfiltriert und das Isopropanol wird im Vakuum abdestilliert. Die Rückstände werden in Chloroform gelöst, das Chloroform wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms wird der Rückstand der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen (als Eluierungsmittel werden Gemische aus Chloroform und Methanol verwendet), .und das so erhaltene N-(1-Adamantancarbonyl)-N^!-cinnamylpiperazin v/ird aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp. von

609829/0849

ORIGINAL IHSPECTED

108 bis 109⁰C und die Ausbeute beträgt 41%,

(2) N-Cinnamylpiperazin (17 g, 0,084 Mol), das gemäß (1) von (I) erhalten wurde, und 10,3 g (0,101 Mol) Triäthylamin werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Tetrahydrofuranlösung, die 20 g (0,101 Mol) 1-Adamantylsäure-Chlorid, erhalten in Beispiel 1, 1(2), enthält, wird tropfenweise unter Rühren bei O⁰C zugegeben. Nach dem Mischen während weiterer 2 Stunden bei Zimmertemperatur werden die Niederschläge abfiltriert, und das Filtrat wird mit 300 ml Wasber, 300 ml 55oigem Natriumhydroxid und 300 ml Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und filtriert, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene feste N-(1-AdamantancarbODyl)-N'-cinnamylpiperazin wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp. von 108 bis 109⁰C und die Ausbeute beträgt 95%,

(III) Analyse von N-(1-Adamantancarbonyl)-N¹-cinnamylpiperazin

Die analytischen Vierte von N-(1-Adamantancarbonyl)-N'-cinnamylpiperazin, erhalten gemäß (2) von (II), sind die folgenden. In den Fig. 4, 5 und 6 sind das Massenspektruin. das IR-Ab s ο rp ti ons spektrum und das NI-IR- Spektrum dargestellt.

(a) Elementaranalyse: Berechnet: C 79,08# H 8,85% N 7,69?S Gefunden : 78,40 8,83 7,56

(b) Massenspektruin Berechnet: 364 Gefunden : Hasse Nr. M⁺ 364

(c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)

1620 cm"¹ (Amid), 16OO, 1595, 1500, 1450, 1020 cm"¹ (Phenyl), 970 cm"¹ (trans ^H"X=C_H), 750, 700 cm"¹ (inonosubst.-Phenyl), 1410, 1350, 1150cm"¹ (Adamantan)

60 9 829/0849 ORIGINAL INSPECTED

?"'Π868

(d) NMR-Spektrum (Lösungsmittel: ₃

8,28 £(S, 6H, ^-CH₂), 8,00 ^(S, 9H, B-CH₂ + γ-CH), 7,55 Γ (T, J=4,0 Hz, 4H, a-CH₂), 6,86T(D, J=6,0 Hz, 2H, -CH₂-Ii), 6,30 Γ(Τ, J=4 Hz, 4H, b-CH₂), 3,70 Γ(Μ, 2Η, Vinyl), 2,70 Γ (M, 5H, Phenyl)

(e) Struktur

Aus den obigen Ergebnissen kann die folgende Struktur für die Verbindung abgeleitet werden

b a

C-N N-CH₀-CH = CH-(O) ⁰ b a

(f) Schmelzpunkt: 108 bis 109⁰C

Beispiel 3

Synthese von N- (1 -Adarnantylmothyl) -N^f -cinnamoylpiperazin (I) Herstellung der Ausgangsmaterialien

(1) Herstellung von Adamantylmethy!alkohol

Zu 500 ml getrocknetem Äther gibt man 15 g Lithiumaluminiumhydrid und vermischt, und dann wird eine Lösung* die durch Lösen von 54 g (0,3 Mol) 1-Adamantylsäure, hergestellt gemäß Beispiel 1, 1(1), in 500 ml entwässertem Äther hergestellt wird, tropfenweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß ein mäßiges Rückfließen vorliegt (ungefähr 2,5 Stunden). Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird weitere 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird anschließend auf Zimmertemperatur gekühlt, und dazu gibt man langsam 75 ml destilliertes Wasser und anschließend werden 300 ml 5n Schwefelsäure und 500 ml Äther zugegeben. Nach Abtrennung der Ätherschicht wird die Wasserschicht einmal mit 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten v/er-, den mit Wasser, mit wassergesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gev.'a-

609829/0849

ORIGINAL WSPE<

-20- 2 —0G68

sehen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherschicht wird verdampft und der so erhaltene Feststoff wird aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Man erhält 47 g 1-Adamantylmethylalkohol mit einem Fp. von 114 bis 116°C, die Ausbeute beträgt 3k%,

(2) Herstellung von 1-Adamantylmethylbromid

Zu 39 g (0,17 Mol) Zinkbromid gibt man 29,8 g (0,17 Mol) Bromwasserstoffsäure. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man 11,5 g (0,069 Mol) 1-Adamantylmethylalkohol, hergestellt nach dem gemäß (1) beschriebenen Verfahren, und dann wird die Mischung 11 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gebracht. 200 ml Wasser werden zugegeben und dann wird mit zwei 300 ml-Teilen Äther extrahiert. -Nach dem Waschen mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser wird die Ätherschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wird dann abdestilliert, die restlichen Feststoffe werden zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert oder sublimiert (1 mmHg, 75°C), und 13 g 1-Adamantylmethylbromid werden erhalten. Das Produkt hat einen Fp. von 37 bis 39°C und die Ausbeute beträgt Qk%.

(3) Herstellung von 1-Adamantylmethylchlorid

Die Chlorierungsreaktion von 1-Adamantylmethylalkohol, der nach dem gleichen Verfahren wie in (1) beschrieben erhalten wurde, wird unter den gleichen Bedingungen wie die bei (2) beschriebene Bromierungsreaktion durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Zinkbromid und Bromwasserstoffsäure.durch Zinkchlorid und Chlorwasserstoffsäure ersetzt v/erden. Das, Produkt wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Das 1-Adamantylmethylchlorid hat einen Fp. von 32 bis 34⁰C und die Ausbeute beträgt 91%.

0 9 8 2 9/0849 ^0RlGINAL ERECTED

" ' ■ :Ί Π R 8

(4) Herstellung von N-(1-Adamantylmethyl)-pipcrazin

In einen 10 ml-Autoklaven gibt man 0,5 g (0,0022. KoI) 1-Adamantylmethylbromid, erhalten gemäß (2), und 1,13 g (0,013 Mol) absolutes Piperazin v/erden zugegeben und die Atmosphäre wird durch Argon ersetzt. Der Autoklav wird dann auf einem Ölbad 20 Stunden bei 200⁰C erwärmt. Danach wird er auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Inhalt wird in Chloroform (100 ml) gelöst, die Chloroformlösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Chloroform abdestilliert. Die so erhaltene Probe wird zur Reinigung an Sililragel säulenchronatographiert (als Eluierungsmittel wird eine Mischung aus Chloroform und Methanol verwendet).

Das entstehende N-(1-Adamantylmethyl)-piperazin wird aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp. von 107 bis 109⁰C und die Ausbeute beträgt 58%.

(II) Herstellung von N-(1-Adamantylmethyl)-N^f-cinnamoylpiperazin

(1) N-(1-Adarnantylmethyl)-piperazin (4,6 g, 0,02 Hol) erhalten gemäß (4) von (I), und 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und eine Tetrahydrofuran^ sung, (40 ml), die 3,3 g (0,02 Mol) Cinnamoylchlorid enthält, wird tropfenweise bei O⁰C zu der Lösung zugegeben. Das Mischen wird weitere 2 Stunden weitergeführt, der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 100 ml Wasser, 150 ml 5%igem Natriumhydroxid und 100 ml V/asser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und kristal lines N-O-AdamantylmethylJ-N'-cinnamoylpiperazin wird durch Umkristallisation aus Äthanol erhalten. Das Produkt hat einen Fp. von 123 bis 125⁰C und die Ausbeute beträgt 7O$o.

(2) N-Cinnamoylpiperazin (0,5 g, 0,0023 Hol), erhalten gemäß Beispiel 1, 1(4), 0,52 g (0,0023 Mol) 1-Adamantylmethylbromid, erhalten gemäß 1(2) dieses Beispiels, und

603329/0849 ORIGINAL INSPECTED

■^Γι G 6 8

0,24 g (0,0023 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in einen 10 ml-Autoklaven gegeben, dessen Atmosphäre durch Argon ersetzt wird, und die Umsetzung wird bei 2G0°C während 24 Stunden durchgeführt. Anschließend wird auf Zimmertemperatur gekühlt, 20 ml Chloroform werden zugegeben und nach den Waschen wird das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: eine Mischung aus Chloroform und Methanol), und das erhaltene N-(1-Adamantylmethyl)-ii'-cinnamoylpiperazin wird aus Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt außerdem 29% 1-Adamantylmethylbromid wieder. Das Produkt hat einen Pp. von 123 bis 125⁰C und die Ausbeute beträgt 5i/o.

(3) Die gleichen Verfahren gemäß (2) von (II) werden ausgeführt, mit der Ausnahme, daß das gemäß 11(2) erhaltene 1-Adamantylraethylbromid durch das gemäß 1(3) erhaltene 1-Adamantylmethylchlorid ersetzt wird; dabei wird N-(1-Adaaantylmethyl)-N^f-cinnamoylpipera2in in einer Ausbeute von 165a erhalten., Außerdem werden 70% 1 -Adamantylmethylchlorid als nichtumgesetztes Material wiedergewonnen.

(III) Analyse von N-Ci-AdamantylmethyD-N^cinnanoylpiperazin

Die analytischen Werte von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamoylpiperazin, erhalten gemäß (II) oben, sind die folgenden. In den Fig. 7, 8 und 9 sind das Massenspektrum, das IR-AbsοrptionsSpektrum und das NMR-Spektrum dargestellt=

(a) Elementaranalyse: ^C24^H32^2°

Berechnet: C 79,08% H 8,85% N 7,69% Gefunden : 79,3 9,5 7,6

(b) Massenspektrum Berechnet: 364 Gefunden : Masse Nr. M⁺ 364

609829/0849

SAD ORfGINAL

- 23 - ?■ '""!0

(c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)

1640 cm"¹ (Amid), 1610, 1570, 1500, 1490, 1410, 1010 cm"¹ (Phenyl), 970 cm"¹ (trans ^R^p=C^_R), 160, 700 cm"¹ (monosubst.-Phenyl), 1450, 1340, 1130 cm"¹ ( Adamantan).

(d) NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl,)

8,48T(S, 6H, B-CH₂), 8,32 r(S, 6H, ^-CH₂), 8,02 T(S, 5H₁ γ-CH + CH₂-N), 7,5OT(Tf J=^ Hz, 4H, Id-CH₂), 6,32 Γ(Τ, J= 4 Hz, 4H, a-CH₂), 3,12T(D, J=16 Hz, 1H, H₍₂₎), 2,32 T(D, J=16 Hz, 1H, H₍₁₎), 2,50 r(M, 5H, Phenyl)

(e) Struktur

Aus den oben erhaltenen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden

CH₂-N N-C-CH = CH-(o> ^W Ö (1) (2)

(f) Schmelzpunkt: 123 bis 125⁰C B e i s ρ i e 1 4

Synthese von N-(1-Adamantylmethyl)-N^f-cinnamylpiperazin

(I) Umsetzung von N-(1-Adamantylmethyl)-piperazin und Cinnamylchlorid

In 15 ml Iospropanol v/erden 0,13 g (0,00055 Mol) N-(1-Adamanty!methyl)-piperazin, erhalten gemäß Beispiel 3 1(4), und 0,057 g (0,00055 Mol) Triäthylamin gelöst, und eine Isopropanollösung (3 ml), die 0,08 g (0,00055 Mol) Cinnamylchlorid enthält, wird tropfenweise bei O⁰C zugegeben, Nach dem Erwärmen am Rückfluß während 5 Stunden wird das Isopropanol abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wird anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum destilliert. Der so erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: Mischung aus Chloroform und Methanol). Umkristallisation aus

609829/0849

Äthanol ergibt N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin. Das Produkt ]
beträgt 58%.

Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 87°C und die Ausbeute

(II) Umsetzung von N-Cinnamylpiperazin und 1-Adamantylmethylhalogenid

In einen 10 ml-Autoklaven gibt man 1,6 g (0,003 Mol) N-Cinnamylpiperazin, erhalten in Beispiel 2, I(1), 1 g 1-Adamantylmethylbromid, erhalten in Beispiel 3, 1(2), und 0,43 g (0,004 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat und darm, wird die Atmosphäre durch Argon ersetzt und die Umsetzung wird 16 Stunden bei 200⁰C durchgeführt. Nach der Umsetzung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 ml Chloroform werden zugegeben. Man filtriert und dann wird mit Wasser gewaschen. Nach d.em Trocknen der Chloroformschicht wird das Chloroform abdestilliert„ Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das Produkt, N-(1-AdamantylmethylJ-N'-cinnamylpiperazin, wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 88 C und die Ausbeute beträgt 319a·

(III) Reduktion von N-(i-Adamantancarbonyl)-N'-cinnamoylpiperazin

In 20 ml Tetrahydrofuran wird 1 g N-(1-Adamantane carbonyl)-N'-cinnamoylpiperazin, erhalten in Beispiel 1(11), gelöst-und dazu gibt man 0,24 g pulverförmiges Lithiumaluminiumhydrid allmählich bei O⁰C hinzu. Nach dem Erwärmen am Rückfluß während 4 Stunden wird auf O⁰C gekühlt und Wasser wird bei O⁰C langsam zugegeben, so daß sich die organische Lösungsmittelschicht abtrennt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, das Chloroform wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann abdestilliert. Der Rückstand wird unter Verwendung von Siükagel der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Chloroform und Methanol) und N-(1-Adamantylmethyl)-N^!-cinnamylpiperazin wird erhalten.

B098?9/0 8i9 ORiG₁NAL ,NSPECTED

Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 87°C und die Ausbeute beträgt Zö%.

(IV) Reduktion von N-(1-Adamantancarbonyl)-N^f-cinnamylpiper~ azin

In 15 ml Tetrahydrofuran werden 0,9 g (0,0025 Mol) H-(1-Adamantancarbonyl)-N^!-cinnamylpiperazin, hergestellt in Beispiel 2(11), gelöst und dazu gibt man 0,14 g (0,0037 Mol] pulverförmiges Lithium-Aluminiumhydrid bei O⁰C. Nach rtera Erwärmen am Rückfluß während 9 Stunden v/ird auf O⁰C abgekühlt und 10 ml Wasser werden allmählich zugegeben, um die organische Lösungsmittelschicht abzutrennen, die dann getrocknet und abdestilliert, wird. Der Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: eine Mischung aus Chloroform und Methanol), und N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin ward aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 87⁰C und die Ausbeute beträgt 55⁰Ao

(V) Reduktion von N-(i-Adamantylmethyl)-N'-cinnamoylpiperazin

In 20 ml Tetrahydrofuran werden 2 g (0,005 Mol) N-(1-Adamanty!methyl)-N'-cinnamoylpiperazin, erhalten in Beispiel 3(11), gelöst, und zu dieser Lösung gibt man 0_?31 g (0,008 Mol) Lithium-aluminiumhydrid bei O⁰C unter Rühren allmählich hinzu. Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung auf O⁰C ab und trennt die organische Lösungsmittelschicht durch Zugabe von 10 ml Wasser ab. Die organische Lösungsmittelschicht v/ird mit V/asser gewaschen und getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum-abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel unterworfen (Eluierungsmittel; eine Mischung aus Chloroform und Methanol)und N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin wird aus Äthanol umkristallisiert ₀ Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 87⁰C und die Ausbeute beträgt h0%_o

609829/0849

?^;" ■ ι η R R 8

(VI) Analyse von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin

Die analytischen Werte von N-(1--Adamantylmethyl)-N¹-cinnamylpiperazin, erhalten gemäß (!)-( V), sind die folgenden. In den Fig. 10, 11 und 12 sind das Massenspektruri, das IR-AbsοrptionsSpektrum und das NMR-Spektrum dargestellt.

(a) Elementaranalyse
Berechnet: C 82,23?$ H 9_f7855 N 7,99% Gefunden : 82,36 10,45 7,98

(b) Massenspektrum
Berechnet: 350
Gefunden: Masse Nr. M⁺ 350

(c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)

1600, 1580, 1500, 1450, 1080, 1010 cm"¹ (Phenyl), 970 cm"^! (trans ^H^C=c'_H), 750, 700 cm"¹ (monosubst.-Phenyl), 1450, 1350, 1150cnr¹ (Adamantan)

(d)NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl^)

8,52 r(S, 6K, B-CH₂), 8,36T(S, 6H, S-CE₂), 8,08 T(S, 5H, γ-CH + Ma-CH₂), 7,52 T(S, 8H, a-CH₂ + b-Cg₂), 6,90T(D, J= 4,0 Hz, 2H, Mc-CH₂), 3,70 ^(M, 2H, Vinyl), 2,70 2T(M, 5H, Phenyl)

(e) Struktur

Aus den obigen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden

* b'"a

-CH₂-N N-CH₂-CH = CH Ma b a Mc

(f) Schmelzpunkt: 85 bis 87°C

ORIGINAL INSPECTED

609 8 29/0849

- 27 - ? I5MRB8

Beispiel 5

Pharmakologische Wirkungen von N-O-Adamantylinethyl)-!!¹-cinnarnylpiperazin

Die pharmakologischen Wirkungen von N-(1-Adamantylmethyl)-N^I-cinnamylpiperazin v/erden mit denen von Cinnarizine verglichen, das ein im Handel erhältlicher Cerebral-Vasodilatator ist, und die Ergebnisse des Vergleichs sind die folgenden..

(1) Wirkung auf den Blutfluß

Die Wirkung auf den cerebralen Blutfluß und den muskulären Blutfluß wird bei Katzen untersucht, die ungefähr 3 kg wiegen. Als Ergebnis stellt man fest, daß N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin den Blutfluß des cerebralen Cortex bei 1 mg/kg erhöht und daß seine Wirkung stärker ist als die durch Cinnarizine 1 mg/kg induzierte Wirkung.

N-(1-Adamanty!methyl)-N¹-cinnamylpiperazin erhöht weiterhin den Blutfluß des Muskels gastrocnemius und seine Wirkung ist besser als die von Cinnarizine.

(2) Hypotensive Wirkung

Cinnarizine zeigt eine klare hypotensive Wirkung bei 0,5 mg/kg, aber N-(1-Adamanty!methyl)-N'-cinnamylpipGrazin zeigt eine hypotensive Wirkung bei > 5 mg/kg. Die hypotensive Wirkung dieser Substanz ist daher eindeutig schwächer als die von Cinnarizine und seine Sicherheit ist somit hoch.

(3) Wirkung auf die Kontraktion des isolierten glatten Muskels

Es wurde festgestellt, in welchem Ausmaß die Wirkung von verengenden Verbindungen wie Adrenalin usw. beim isolierten glatten Muskel durch Verabreichung von N-(1-Adamantylmethyl)-N¹-cinnamylpiperazin oder Cinnarizine inhibiert wird» Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

9/0849 °^R1Q'^NAL

Verengende bzw. kontrahierende Verbindung

Versuchstier und Organ

Verbindung Wirksame Konzentration
(g/ml)

Inhibitionswert (%)

Adrenalin 2,86 χ 10~⁶g/ml

Gefäße, aus Meer- N-(1-Adamantylmethyl)-N¹-schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine χ

x10

"⁵

13,10
32,50

Histamin 1,00 χ 10~⁷g/ml

Dünndarm,aus Meer- N-(I-Adamantylmethyl)-N¹- 1 χ 10"

schweinchen her- cinnamylpiperazin

ausgeschnitten Cinnarizine 1 χ 10

-5

95,0
91,9

CD-CO CO CD

BaCl, 2,00 χ 10~³g/ml

Dünndarm,aus Meerschweinchen herausgeschnitten N-(1-Adamantylmethyl)-N¹- 1 χ 10"

cinnamylpiperazin

Cinnarizine 1 χ 10

—5

77,23
25,2

Acethylcholine 5,43 χ 10"⁴g/ml

Dünndarm,aus Meerschweinchen herausgeschnitten N-(1-Adamantylmethyl)-N'- 8,75 x 10

cinnamylpiperazin

Cinnarizine 2,30 χ 10

-6

25,0
28,15

■■:;■)

ZD .3 CD CO OO

. ₂₉ , 2-00668

Bei diesem Versuch stellt man fest, daß N-(i-Adamantylmethyl)-N^f-cinnamylpiperazin eine Entspannungsv^irkung auf den glatten Muskel besitzt. ■

(4) Akute Toxizität

Die LD,-Q-Werte, die nach dem "Auf-und-Ab-Verfahren" in Mäusen bestimmt werden, werden in der folgenden Tabelle angegeben O

Verbindung Verabreichungs- LD,-₀-Wert (mg/kg)

weg

N-(1-AdamantylmethyO>- P.O. (1) > 10 000

N'-cinnamylpiperazin I.V. (2) 78,75 (75,4-82,1)

Cinnarizine . P.O. >10 000

I.V. 31,80 (22,7-40,9)

(1) P.O. = orale Verabreichung

(2) I.V. = intravenöse Injektion

(5) Löslichkeit (Eignungsprüfung als Injektion)

Für die Prüfung der Löslichkeit der neuen Verbindung· N-(1-Adamantylmethyl)-N^f-cinnamylpiperazin in wäßriger Lösung von Weinsäure werden wäßrige Lösungen, die 2, 4, 6 und 8 Mol Weinsäure, bezogen auf 1 Mol der neuen Verbindung, enthalten, hergestellt und die Verbindung wird so zugegeben, daß ihre Konzentration 0,25 Gew.% in jeder v/äßrigen Lösung betragen -sollteο Jede wäßrige Lösung wird auf 80⁰C erwärmt und auf Zimmertemperatur (ungefähr 20⁰C) abgekühlt, und dann wird die Löslichkeit bewertet. Die Verbindung ist in allen obigen wäßrigen Lösungen der Weinsäure löslich. Der pH-Wort der 0,25 gew.$6igen wäßrigen Lösung der Verbindung, die unter Verwendung von 2 Mol Weinsäure hergestellt wird, bezogen auf 1 Mol der Verbindung, beträgt 3,10,und wenn Alkali zu der wäßrigen Lösung gegeben wird, so beginnen sich Kristalle bei einem pH-Wert von 3,80 abzuscheiden.

609829/0849 OHIG₁NAUNSPECTeD

2ΠΠΠ668

(6) Stabilität

Nach Erwärmen einer 0,25 gew.^igen wäßrigen Lösung der neuen Verbindung N-(1-Adamantylmethyl)-L^TI-cinnaKiylpiper« azin, hergestellt unter Verwendung von 2 Mol Weinsäure, bezogen auf 1 Mol dieser Verbindung, wird die Lösung auf Zimmertemperatur (ungefähr 20⁰C) abgekühlt=, Der pH-Wert wird mit. einer 1/1On wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt. Die Probe wird mit Chloroform extrahiert und 7 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und erneut mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden dünnschichtchromatographisch untersucht. Man stellt fest, daß sich die Verbindung nicht geändert hat. Weiterhin werden in dem Infrarot-Absorptionsspektrum und dem kernmagnetischen Resonanzspektrum keine Änderungen festgestellt.

Aus den obigen Ergebnissen ergibt-sich, daß die Verbindung in einer wäßrigen Weinsäurelösung stabil ist.

In den beigefügten Zeichnungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.

Fig. 1, 2 und 3 zeigen das Massenspektrum, das IR- · Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Adamantancarbonyl)-N¹-cinnamoylpiperazine

Fig. 4, 5 und 6 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Adamantancarbonyl)-N¹-cinnamylpiperazin.

Fig. 7, 8 und 9 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Adamantylmethyl)-N·-cinnamoylpiperazin.

Fig. 10, 11 und 12 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Adamantylmethyl)-N¹-cinnamylpiperazin.

609829/0849 ORIGINAL INSPECTED

Claims

- 31 - 2RHQ668

Patentansprüche Ί. Adamantanderivate der allgemeinen Formel

(V)

R₄ -C- oder -CH₀- und 0

R₀ -C-CH=CH- oder -CH₀-CH=CH- bedeuten.

<- It c-
2. Adamantanderivat nach Anspruch 1, nämlich N-(I-Adamantancarbonyl)-N'-cinnamoylpiperazin der Formel

(D
3. Adamantanderivat nach Anspruch 1, nämlich N-(1-AdamantancarbonylJ-N'-cinnarnylpiperazin der Formel
4· Adamantanderivat nach Anspruch 1, nämlich N-(1-Adamanty!methyl)-N'-cinnamoylpiperazin der Formel

CH₂-lf~N-n-CH=CH<cT>

(III)
5. Ädamantanderivat nach Anspruch 1, nämlich N-(1 Adamantylrnethyl)-N'-cinnamylpiperazin der Formel

CH₂-R M-CH₂-CH=CH-^o) ^

609B 2 9/0849 ORIGINAL INSPECTED
6. Verfahren zur Herstellung von Adamantanderivaten der allgemeinen Formel

R₁ -rf N-JL ν >

(V)

worin

R₁ -C- oder -CH₉- und ¹O

R₀ -C-CH=CH- oder -CH₀-CH=CH- bedeuten,

A ·

dadurch gekennzeichnet, daß man Piperazin der Formel

ffiTjtfH (VI)

mit einer Verbindung der Formel ϋ^Γ^χ-Χ (VII) worin X für Halogen steht und R die gleiche Bedeutung wie oben hat,
und die erhaltene Verbindung der Formel UJ-R₁-N NH (II')

worin R^ die obige Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel ci-R" -TS) (VIII)

worin R« die obige Bedeutung hat,

oder daß man Piperazin mit der Verbindung der Formel

Cl-R₂-@ (YIII)

worin Rp die gleiche Bedeutung wie oben hat, und die erhaltene Verbindung der Formel

worin Rp die gleiche Bedeutung wie oben hat

mit der Verbindung der Formel rpi _

ÄtV* (VII)

worin R₁ und X die gleiche Bedeutung wio oben haben

609829/0849

umsetzt und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel V, worin R. für -C- und/oder R₀ für -C-CH=CH- stehen,

¹ ti ² η

O O

zu: der Verbindung der Formel

reduziert.

7» Cerebral-Vasodilatator, dadurch gekennzeichnet, daß er N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin der Formel

J-CH₂-N N-CH₂-CH=CH-@ enthält.

809829/0849