DE2559090C2

DE2559090C2 - Dosiervorrichtung für wiederholtes Abgeben einer abgemessenen Flüssigkeitsmenge in Form von Tropfen

Info

Publication number: DE2559090C2
Application number: DE19752559090
Authority: DE
Inventors: Richard Lewis Rochester N.Y. Columbus; David Scofield Pittsford N.Y. Smith
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1975-01-08
Filing date: 1975-12-30
Publication date: 1986-01-09
Also published as: GB1541912A; FR2299625A1; CH605309A5; CH614171A5; FR2299625B1; SE7600103L; CH611226A5; DE2559090A1; JPS5199066A

Description

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung (50, 50a bis c) einen im wesentlichen kreisrunden Querschnitt besitzt und daß die Kanten (48, 48a, 486; so scharf ausgebildet sind,

daß sie, als Einrichtung zur Verhinderung des Ausbreuens des hängenden Tropfens wirkend, diesen auf den Bereich der Oberfläche der Rampe (42,42a bis </; begrenzen.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kante (48,48a, 486; einen Krümmungsradius von höchstens ungefähr 0,2 mm besitzt

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Rampe (42, 42a bis d) im wesentsiehen eben ist und eine im wesentlichen kreisrunde, durch die Kante (48,48a, 486J begrenzte Fläche

bildet

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser der Fläche der Rampe (42, 42a bis d)zumindest ungefähr 0,5 mm beträgt

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe der Fläche der Rampe (42,42a bis d) zwischen ungefähr 0,0026 und ungefähr 0,018 cm² beträgt

7. Vorrichtung nach einen der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine die Fläche der Rampe (42,42a bis d) mit der Wandfläche (34,34a, 346; des Bodens (32,326; verbindende geneigte Verbindungsfläche (44,44c; vorgesehen ist die gegenüber der Längsachse (39,39a; des Behälters (30,30a bis d), längs deren beim Ausgeben der Flüssigkeit die Schwerkraft wirkt einen Neigungswinkel (/5) von nicht mehr als ungefähr

15° bildet und daß die Fläche der Rampe (42,42a bis d) von der angrenzenden Wandfläche (34,34a, 346; des

Bodens (31,326; einen Abstand (h) besitzt der ausreichend groß ist um ein Ausbreiten der Flüssigkeit über den Bereich der Verbindungsfläche (44,44c; zu verhindern.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet daß die Rampe (42,42a bis d) eine in Richtung der Längsachse (39,39a;des Behälters gemessene Dicke von nicht mehr als 0,25 min besitzt

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet daß die Öffnung (50,50a bis c)

einen Durchmesser besitzt, der so klein ist daß ein Ausfließer, der aus dem Behälter auszugebenden Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung zwischen etwa 35 und 75 dyn/cm durch Schwerkrafteinfluß verhindert ist, und daß ein mit dem Behälter (30,30a bis e) verbindbarer Druckerzeuger (51) zum Erzeugen des Überdrucks zum tropfenweisen Herauspressen von Flüssigkeit aus dem Behälter vorgesehen ist.

Die Erfindung betrifft eine Dosiervorrichtung mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruches 1.

Eine tropfenweise, genau dosierte Abgabe kleiner Flüssigkeitsmengen ist für verschiedene Anwendungszwekke erforderlich. Insbesondere ist dies bei biologischen Flüssigkeiten, z. B. Blutseren, der Fall, die in chemischen und/oder biologischen Untersuchungsreihen analysiert bzw. getestet werden sollen, wobei die betreffenden Untersuchungen so durchgeführt werden müssen, daß keine Gefahr besteht, daß durch eine zu untersuchende Flüssigkeitsprobe eine nächstfolgend zu untersuchende Probe verunreinigt wird. Dieses Problem stellt sich vor

so allem bei der Untersuchung von Blutseren, die von verschiedenen Patienten gewonnen wurden und die auf eine

Mehrzahl von Testflächen oder Substrate tropfenweise verteilt werden müssen, wobei eine dosierte Verteilung

gewährleistet sein muß, auch wenn die physikalischen Eigenschaften der zu verteilenden Flüssigkeiten von

Probe zu Probe innerhalb eines Bereiches in nicht vorhersehbarer Weise schwanken.

Die bislang übliche Form einer Dosiervorrichtung zum Verteilen kleiner Flüssigkeitsmengen ist die der

Pipette, siehe beispielsweise US-PS 28 02 605. Pipetten sind zwar genau und zuverlässig, wenn sie durchgängig zum Verteilen ein und derselben Flüssigkeit benutzt werden. Wenn jedoch Flüssigkeiten verteilt werden müssen, deren Eigenschaften innerhalb gewisser Grenzen unterschiedlich sind, beispielsweise Flüssigkeiten mit unterschiedlicher Viskosität und unterschiedlichem spezifischem Gewicht, dann verlieren Pipetten ihre Genauigkeit. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Dosiervorrichtung zu schaffen, die es ermöglicht, Flüssigkei-

bo ten in genau dosierten Mikromengen nacheinander, d. h. tropfenweise, abzugeben, wobei sichergestellt sein soll, daß auch bei nicht unbeträchtlichen Abweichungen der physikalischen Eigenschaften der auszugebenden Flüssigkeitsproben im wesentlichen das gleiche Tropfenvolumen beim Ausgeben erhalten wird.

Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß durch eine Dosiervorrichtung gelöst, die die Merkmale des Kennzeichens des Anspruches 1 aufweist.

Dadurch, daß bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Öffnungsbereich eine durch Kanten genau definierte Rampe vorhanden und die Anordnung so getroffen ist, daß die auszugebende Flüssigkeit tropfenweise an der Rampe hängenbleibt, ohne sich über die Kanten derselben hinaus auszubreiten, ist ein gleichbleibendes Tropfenvolunien bei unterschiedlichen Flüssigkeiten gewährleistet. Die erfindungsgemäße Vorrichtung unterscheidet

sich diesbezüglich ganz grundsätzlich von den bekannten Pipetten nach Art der erwähnten US-PS 28 02 605, bei denen keinerlei Vorkehrungen im Mündungsbereich nach Art der erfindungsgemäßen Merkmale getroffen sind. Bei Verwendung derartiger Pipetten breitet sich daher ein an der Pipettenmündung hängender Trcpfen unterschiedlich weit aus, je nach den physikalischen Eigenschaften der Flüssigkeit, beispielsweise der Oberflächenspannung, der Viskosität und/oder dem spezifischen Gewicht der Flüssigkeit. Eine besonders unkontrollierte ■> Tropfenbildung ergibt sich dann, wenn es sich dabei um gegossene oder spritzgegossene Pipetten handelt, wie sie in der genannten US-PS gezeigt sind, bei denen der Mündungsbereich aufgrund der Herstellungsart aus mii verhältnismäßig schwacher Krümmung abgerundeten Flächen gebildet ist, sich Tropfen daher ganz unregelmäßig ausbreiten können.

Bei Verwendung von Pipetten als Dosiervorrichtungen erfolgt die Bemessung der Flüssigkeitsmenge im grundsätzlichen Unterschied zur Erfindung auch nicht dadurch, daß das Volumen eines an der Pipettenmündung hängenden Tropfen gesteuert und für die Volumenberechnung in Rechnung gezogen wird, sondern beim Dosieren mittels Pipetten bestimmt man üblicherweise die Volumina durch Ablesen der Veränderung der Höhe der Flüssigkeitssäule innerhalb der Pipette mittels einer angebrachten Mensurskala. Zwar läßt sich damit das Gesamtvolumen einer Vielzahl von Tropfen mit einiger Genauigkeit bestimmen, keinesfalls ist jedoch eine Steuerung des Flüssigkeitsvolumens einzelner Tropfen auf diese Weise möglich.

Beim tropfenweisen Ausgeben von Flüssigkeitsproben für chemische und/oder biologische Tests kommt es darauf sn, daß die Proben absolut frei von gegenseitiger Verunreinigung gehalten sind. Dies ist bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ohne weiteres gewährleistet. Die Weite der im Bereich der Rampe mündenden Öffnung kann so gewählt werden, daß ein Ausfließen der Flüssigkeit unter Schwerkrafteinfluß vermieden ist und daß somit an der Rampe nur ein Tropfen gebildet wird, wenn im Innern d;. Behälters ein Überdruck erzeugt wird. Durch aufeinanderfolgendes Erzeugen eines Oberdrucks im Innern de; Behälters lassen sich einzelne Tropfen, unabhängig von den physikalischen Eigenschaften der Flüssigkeit, mit gleichbleibenden Volumina auf einfache Weise auf einem Substrat oder einer Analysiereinheit ablegen. Die Anordnung kann hierbei so getroffen werden, daß die einen erhöhten Innendruck im Behälter erzeugende Einrichtung außer Berührung mit der Flüssigkeit bleibt, so daß, wenn der Behälter ausgewechselt und durch einen mit einer neuen Flüssigkeitsprobe gefüllten Behälter ersetzt wird, keinerlei Verunreinigungsgefahr besteht

Da das Ausgeben hierbei durch Erzeugen eines Überdrucks im Innern des Behälters erfolgt, dessen Größe meßbar ist und der sich verringert, so oft ein Tropfen durch die öffnung aus dem Behälter herausgedrückt wird, kann die richtige Tropfenbildung durch Überwachen des Behälterdruckes kontrolliert werden.

Wie gefunden wurde, ermöglicht die erfindungsgemäße Vorrichtung eine genau verteilte Abgabe von Flüssigkeiten, deren Oberflächenspannung innerhalb eines Bereichs von ungefähr 35 dyn/cm bis ungefähr 75 dyn/cm liegt

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Zeichnungen im einzelnen erläutert.

Es zeigt

F i g. 1 eine abgebrochen gezeichnete perspektivische Ansicht eines Gerätes mit einem Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung;

F i g. 2 eine perspektivische Ansicht eines Ausführungsbeispiels der Vorrichtung;

F i g. 3 einen im größeren Maßstab gezeichneten Längsschnitt durch die Vorrichtung gemäß F i g. 2;

F i g. 4 einen vergrößert gezeichneten Ausschnitt einer der F i g. 3 ähnlichen Schnittdarstellung, jedoch ein anderes Ausführungsbeispiel betreffend;

Fig.5a bis 5c der Fig.4 ähnliche Ausschnitte, wobei in Fig.5b und 5c ungeeignete Ausführungsformen dargestellt sind;

F i g. 6 einen teils schematisiert und aufgebrochen gezeichneten Schnitt durch das Gerät gemäß F i g. 1;

F i g. 7 einen abgebrochen gezeichneten Teilschnitt durch das Gerät gemäß Fig. 1; F i g. 8 einen Schnitt durch einen Druckerzeuger des Gerätes;

F i g. 9 einen teils schematisiert gezeichneten, der F i g. 6 ähnlichen Schnitt durch ein abgewandeltes Ausführungsbeispiel;

F i g. 10 und 11 Teillängsschnitte durch ein anderes Ausführungsbeispiel der Vorrichtung in zwei aufeinanderfolgenden Betriebszuständen; F i g. 12 und 13 perspektivische Ansichten zweier weiterer Ausführungsbeispiele der Vorrichtung;

F i g. 14 und 15 Schnitte längs den Ebenen XIV-XIV und XV-XV von F i g. 12 bzw. 13;

Fig. Io eine schematisiert gezeichnete Darstellung einer Steuerschaltung für die Verwendung bei einem der hier gezeigten Geräte;

Fig. 17 ein die Verhältnisse bei normaler Tropfenfolge verdeutlichendes Diagramm:

Fig. 18 ein der F i g. 17 ähnliches Diagramm, das die Verhältnisse bei nicht normaler Tropfenfolge zeigt, und

F i g. 19 eine schematisiert gezeichnete Blockdarstellung einer Steuerung für Geräte der gezeigten Art.

Die Erfindung ist dazu vorgesehen, um Tropfen von Blutseren an geeignete Substrate oder Analysiereinheiten zum Zwecke klinischer Analysen abzugeben. Typische Ausführungsformen solcher Substrate oder Analysiereinheiten sind beispielsweise in der DE-OS 23 32 760 gezeigt. Die Erfindung ist jedoch weder auf eine Verwendung eo zusammen mit derartigen Substanzen beschränkt, noch beschränkt sich die Erfindung auf die tropfenweise Abgabe von Blutseren, wie es bei den Ausführungsbeipielen der Fall ist. Die Erfindung ist vielmehr übereil dort vorteilhaft verwendbar, wo Flüssigkeiten wiederholt in kleinen Mengen abgegeben werden müssen, wobei es darauf ankommt, daß die Abgabe gleichmäßig erfolgt, auch wenn die zu verteilenden Flüssigkeitsproben wesentliche Abweichungen der physikalischen Eigenschaften zeigen. b5

Soweit im Rahmen der vorliegenden Anmeldung Ausdrücke wie »oben«, »unten«, »unterer« oder dergleichen verwendet werden, be~ishen sich diese Ausdrücke auf die während des normalen Gebrauchs eingenommene Laee der betreffenden Teile.

Die abzugebenden Flüssigkeiten sollen durch Vorrichtungen analysiert werden, die sehr genaue, jedoch sehr geringe Flüssigkeitsmengen benötigen. Typische Beispiele sind Tropfenvolumen in der Größenordnung von 1 bis ungefähr 30 μ!, vorzugsweise zwischen ungefähr 8 und ungefähr 13 μΙ. Derart kleine Mengen ermöglichen nicht nur eine wesentliche Verringerung der Größe der Einrichtung, sondern ermöglichen es auch, daß von einer verhältnismäßig geringen Gesamtmenge an Flüssigkeit eine Vielzahl von Tests durchgeführt werden kann. Wenn es sich bei Patienten um ältere Personen oder um Kinder handelt, dann stehen nur kleine Blutmengen für die Untersuchung zur Verfügung und je kleiner der einzelne Testtropfen ist, desto größer ist die Anzahl der Tests, die auf Grund einer vorhandenen kleinen Blutmenge durchgeführt werden können. Außerdem sollte, wie ohne weiteres ersichtlich ist, unabhängig von der Tropfenform jeder Tropfen im Idealfall ein im wesentlichen

it gleiches Volumen besitzen, da andernfalls eine Nacheichung der Testeinrichtung erforderlich ist, um einer Verkleinerung oder Vergrößerung des Tropfenvolumens Rechnung zu tragen. Vorzugsweise sollte das Volumen nicht um mehr als ungefähr 5% von einem Sollwert abweichen.

Wegen der begrenzten Fläche des Substrats, die für die Aufnahme des zu testenden Tropfens vorgesehen ist, sollte darüber hinaus auch der Durchmesser des Tropfens unter Kontrolle gehalten werden.

Als weitere Komplizierung kommt noch hinzu, daß die zu prüfenden Flüssigkeiten, beispielsweise Blutserum, starke Unterschiede in bezug auf die Oberflächenspannung und Viskosität zeigen, wobei diese Unterschiedlichkeiten von der normalen, von Patient zu Patient gegebenen Variation herrühren und/oder durch verschiedene Krankheiten bedingt sind.
F i g. 1 zeigt ein Gerät 20 für die Abgabe von Flüssigkeiten, beispielsweise von Blutseren B an Substrate S. Das Gerät 20 weist eine Halterung 22 für das Substrat auf, das mittels eines Hydraulikzylinders 24 angehoben und abgesenkt werden kann. Außerdem sind ein Behälter 30 und ein Druckerzeuger 51 vorgesehen, der an einem Rahmen 52 gelagert ist, um den Innenraum des Behälters 30 unter Druck zu setzen. Eine Halteeinrichtung des Behälters 30 weist einen Arm 60 auf, der den Behälter in dichter Anlage am Druckerzeuger 51 hält. Ein Schnüffelventil 70 ist in Verbindung mit dem Druckerzeuger 51 und weist eine Betätigungseinrichtung 78.

beispielsweise einen Motor, zum wahlweisen Steuern des Schnüffelventils auf. Ein Druckdetektor weist einen als Druckgeber dienenden Wandler 200 auf. Die Halterung 22 für rias Substrat ist so ausgebildet daß sie dieses in der geeigneten Lage hält. Hierzu ist beim Ausführungsbeispiel eine Vertiefung 26 vorgesehen, die in einer Schulter 28 endigt, an der das Substrat anliegt. Geeignete Übeniiagungseinrichtungen, die nicht gezeigt sind, führen die Substrate selbsttätig zur Halterung 22 hin und von dieser weg. Beim Ausführungsbeispiel ist das Substrat 5 als einzelnes Scheibchen gezeigt Es ist jedoch ersichtlich, daß das Gerät so abgewandelt werden kann, daß Substrate in Form fortlaufender Bänder verwendbar sind.

Der Behälter 30 weist, wie aus den F i g. 2 bis 4 zu ersehen ist, eine tassenförmige Gestalt auf und besitzt einen Boden 32 mit entgegengesetzten Wandflächen 33 und 34, eine Öffnung 36 sowie eine seitliche Wandung 38, die sich von der Wandfläche 33 des Bodens erstreckt und in einer Schulter 40 ausläuft, um eine erste Kammer 41 zu bilden. Eine speziell ausgebildete Rampe 42 verläuft in einem Abstand zur Wandfläche 34 und ist mit dieser verbunden. Eine Kennzeichnung 43, beispielsweise in Form eines Etiketts, kann an einem beliebigen Bereich der Außenfläche des Behälters vorgesehen sein, beispielsweise an der Wandung 3S. Die Wandung 38 kann eine im wesentlichen konische Form besitzen, mit einer Achse 39, jedoch sind auch andere Formen vorteilhaft anwendbar. Da der bevorzugte Verwendungszweck der Erfindung darin besteht eine Mehrzahl von Tropfen einzeln für Analysezwecke abzugeben, ist es wichtig, daß die Kammer 41 einen Rauminhalt besitzt der ausreichend groß ist.

um die gesamten Tropfen für eine Testreihe ohne Nachfüllung aufnehmen zu können. Wegen der großen Anzahl von Tests, die normalerweise auf Grund einer einzelnen Probe durchgeführt werden, ist der Rauminhalt der Kammer 41 vorzugsweise mindestens 100 μΙ und beträgt vorzugsweise bis zu ungefähr 1000 μΐ.

Die Rampe 42 bildet im wesentlichen eine ebene Fläche und kann als gesonderte Wandfläche ausgebildet sein, die über eine Verbindungsfläche 44 mit dem übrigen Teil des Behälters 30 in Verbindung steht, wie es in F i g. 3 gezeigt ist Für die richtige Tropfenabgabe ist es vorzuziehen, daß die Rampe 42 vom übrigen Teil des Behälters abgesondert ist Das heißt die Rampe sollte von dem übrigen Teil des Behälters einen Abstand h aufweisen, der ausreichend groß ist um zu verhindern, daß ein Tropfen Blutserums sich von der Rampe über die übrigen Teile der Wandfläche 34 ausbreitet bevor das Abtropfen erfolgt. Ein solches Ausbreiten des Tropfens würde die Genauigkeit der Tropfenabgabe stören. Es wurde gefunden, daß für die unten zu besprechenden Flüssigke^n ein Wert für den Abstand h von ungefähr 0,13 cm geeignet ist wenn Werkstoffe der Art für die Herstellung benutzt werden, wie sie unten besprochen werden. Es können kleinere Werte für Λ benutzt werden. Dabei besteht jedoch die Gefahr einer Störung im Anhängen des Tropfens, beispielsweise auf Grund von Vibrationen des Geräts oder auf Grund der dynamischen Wechselwirkung zwischen dem Substrat und dem Tropfen, wenn die Tropfenabnahme durch Berühren mit dem Substrat erfolgt Ein Faktor, der das Anhängeverhalten des Tropfens verbessert, besteht darin, einen Krümmungsradius für eine Kante 48 vorzusehen, der wesentlich kleiner ist als 0,02 cm.

Eine abgewandelte Ausführungsform der Rampe ist in F i g. 4 gezeigt Teile, die vorstehend erläuterten Teilen ähnlich sind, sind mit den gleichen Bezugszahlen versehen, denen zur Unterscheidung a hinzugefügt ist Bei V) diesem Ausführungsbeispiel ist die Rampe 42a von dem übrigen Teil der Wandfläche 34a durch eine Ringnut 46 getrennt die eine Höhe h, und eine Breite w aufweist Der Wert der Höhe h, entspricht im wesentlichen dem Wert von h bei dem Ausführungsbeispiel von F i g. 3. Die Breite w sollte dagegen zumindest 0,05 cm, vorzugsweise ungefähr 0,13 cm, betragen, wenn Flüssigkeiten gehandhabt werden, wie sie unten beschrieben sind.

Bei beiden Ausführungsbeispielen ist vorzugsweise die Außenfläche der Wandfläche 34, die entweder als

&5 VerbindungsHäche 44 oder als Ringnut 46 ausgebildet ist in dem an die Rampe angrenzenden Bereich von der Wirkungslinie weg geneigt längs deren die Schwerkraft an dem Serumtropfen zieht der an der Rampe gebildet wird. Durch einen solchen Neigungswinkel β wird der Tropfen auf den Bereich der Rampe beschränkt Der Neigungswinkel β ist bei der gezeigten Formgebung vorzugsweise kleiner als ungefähr 15°, wenn die Linie der

Schwerkraftwirkung mit der Achse 39 oder 39a des Behälters zusammenfällt. Größere Neigungswinkel begünstigen, daß der an der Rampe gebildete Tropfen sich über die Verbindungsfläche 44 oder die Ringnut 46 ausbreitet, so daß es nicht zu der gewünschten Tropfengröße kommt und das Abgeben der Tropfen gestört wird. Die Fläche der Rampe endigt in verhältnismäßig scharfer Kante 48 oder 48a. die durch die Schnittstelle der Rampenfläche mit der Verbindungsfläche 44 gebildet wird oder mit der Oberfläche der Ringnut 46. Die Rampe ; weist außerdem eine Öffnung 50 bzw. 50a auf, die über die Öffnung 36 bzw. 36a mit der Kammer 41 in Verbindung steht.

Um sicherzustellen, daß Blutserum der Art, wie sie normalerweise von Patienten gewonnen wird, in geeigneter We'se als Tropfen an der Rampe 42,42a in genauen Mikromengen abgegeben wird, sollte der Behälter 30, ungeachtet in welcher Form die Rampe ausgebildet ist, vorzugsweise die folgenden weiteren Eigenschaften besitzen:

1. Die Öffnung 50 weist vorzugsweise eine quer zur Durchflußrichtung gemessene größte Weite auf, die geringer ist, als daß durch Schwerkrafteinfluß ein Hindurchströmen von Blutserum erfolgt, die jedoch groß genug ist, um einen Verschluß der Öffnung durch Proteinagglomeration zu verzögern. Damit dies bei Blutseren erreicht wird, die eine Oberflächenspannung zwischen ungefähr 35 dyn/cm und ungefähr 75 dyn/ cm und eine Viskosität zwischen ungefähr 1,2 und ungefähr 2 Centipoise besitzen, hat sich gezeigt, daß die größte Weite zwischen ungefähr 0,023 und ungefähr 0,045 cm liegen sollte. Eine noch größere Weite der Öffnung ist möglich, wenn die druckerzeugende Flüssigkeitssäule entsprechend verkleinert wird, wie dies der Fall ist, wenn die Höhe des Behälters 30 verkleinert wird. Eine typische Höhe der Flüssigkeitssäule für den angegebenen Höchstwert der Weite beträgt 2,29 cm. Besonders günstig ist ein Ausführungsbeispiel, bei dem die Öffnung im wesentlichen kreisrund ist und einen Durchmesser von ungefähr 0.038 cm besitzt.

2. Vorzugsweise bildet die Schnittstelle der Öffnung mit der Fläche der Rampe im wesentlichen eine scharfe Kante, deren Krümmungsradius nicht größer als ungefähr 0,02 cm ist. Außerdem sollte die Rampe frei von Vorsprüngen, beispielsweise frei von Gratbildung, sein, die sich entweder von der Rampe weg oder in den Durchgang für die Flüssigkeit hinein erstrecken. Wenn die Öffnung für die Flüssigkeit nicht präzise ausgebildet ist, würden sich Kapillarwirkungen ergeben, die die Gefahr des vorzeitigen Abfließens der Flüssigkeit mit sich bringen.

3. Die Übergangszone zwischen der Rampe 42 und der Verbindungsfläche 44 bildet eine Kante 48, die vorzugsweise ausreichend scharf ist, um die Gefahr zu verhindern, daß der Serumtropfen an der Verbin- ^ungsfläche 44 oder an den Flächen der Ringnut 46 unter dem Einfluß der Oberflächenspannung nach oben wandert. Angesichts der Eigenschaften der in Frage kommenden Flüssigkeiten beträgt der Krümmungsradius vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 0,02 cm.

Die vorstehend erwähnten Merkmale bewirken, daß der aus dem Behälter 30 austretende Tropfen auf den Bereich der Oberfläche der Rampe 42 begrenzt bleibt. Es ist zu ersehen, daß die gesamte Oberfläche der Rampe in Berührung mit dem Tropfen ist. Da der Tropfen natürlicherweise eine etwa sphärische Form annimmt, liegt die kontaktierte Oberfläche der Rampe 42 in der Größenordnung von ungefähr 0,0026 cm² für einen Tropfen von 1 μΐ und ungefähr 0,018 cm² für einen Tropfen von 30 μΐ. Dies entspricht einem Durchmesser an der Rampe zwischen ungefähr 0,05 cm und ungefähr 0,15 cm. Alternativ kann der den Tropfen tragende und diesen beruhrende Oberflächenbereich bei einem gegebenen Tropfenvolumen und bei gegebenem Rampendurchmesser dadurch vergrößert werden, daß

1. ein nach abwärts vorspringender Rand längs der Kante 48 vorgesehen wird, daß

2. die Oberfläche der Rampe 42,24a konkav ausgebildet wird oder daß

3. die Oberfläche der Rampe 42,42a aufgerauht wird.

Es wurde gefunden, daß ohne ein solches Aufrauhen die bevorzugte Oberflächenrauhigkeit zwischen ungefähr 0,25 μ und 7,6 μ liegt.

Der Boden 32 und die Wandung 38 sind vorzugsweise stark genug ausgebildet, um ohne bleibende Verformung den Kräften standhalten zu können, wie sie während der Handhabung des Behälters auftreten. In Anbetracht der Tatsache, daß ein selbsttätiges Zuführen des Behälters 30 zu dem gezeigten Gerät in Frage kommt, sollten Druckkräfte bis mindestens 0,137 kg/cm² ausgehalten werden können.

Um das Ablösen der Tropfen zu begünstigen und um die Agglomeration von Protein in der Öffnung 50 herabzusetzen, weist die Rampe des in F i g. 3 gezeigten Ausführungsbeispiels vorzugsweise eine Querschnittsdicke auf, die, gemessen längs einer sich senkrecht durch die Rampe erstreckenden Ebene, nicht größer ist als ungefähr 0,025 cm. Eine besonders geeignete Dicke beträgt ungefähr 0,0127 cm. Die Wirkung einer derartigen Ausbildung besteht darin, daß die eingeschnürte Flüssigkeitssäule, die den Tropfen mit dem Hauptvolumen in der Kammer 41 verbindet, so klein wie möglich gemacht wird. Dadurch ergibt sich wiederum ein schnelles Ablösen mit geringem, sekundären Ausfließen aus dem Behälter. Alternativ kann, wie es in F i g. 4 gezeigt ist, die Öffnung 36a mit stetigem Wandverlauf in die Öffnung 50a übergehen, wodurch eine gesonderte Wandstärke der Rampe überflüssig wird. In solchem Falle ist vorzugsweise die Weite der Öffnung 36a, die eine Kammer 45a bildet, wesentlich größer als die Weite der Öffnung 50a, um zu vermeiden, daß das Serum auf einer längeren Strecke eingeschnürt ist und es dadurch zu einer Agglomeration von Protein kommen könnte. Daher geht die Öffnung 36a unter einem Winkel in die Öffnung 50a über, der nicht weniger als ungefähr 5° beträgt

Die F i g. 5a bis 5c zeigen, wie wichtig die vorstehend erläuterten Merkmaie für die Tropfenbiidung sind. In F i g. 5a sind sämtliche Merkmale der Rampe 42 verwirklicht, und der Tropfen wird einwandfrei gebildet, wobei sich Tropfen wiederholt mit gleicher, voraussagbarer Größe und Form bilden. In F i g. 5b ist jedoch die Kante 48

20

30 35 40

abgerundet, so daß sie einen Krümmungsradius besitzt, der wesentlich größer ist als 0,02 cm, und der Wert für den Winkel/?überschreitet 15°. Der gebildete Tropfen hat sich über die Verbindungsfläche 44 hinaus nach oben ausgebreitet und wird daher auf einem Substrat auf einer viel größeren Fläche abgelegt als dies bei einem Tropfen der richtigen Formgebung der Fall ist. In F i g. 5c ist der Wert für h auf einen weit unterhalb 0,127 cm liegenden Wert verringert, und auch hier wiederum hat sich ein gebildeter Tropfen des Blutserums B über den Bereich der Rampe hinaus ausgebreitet, so daß sich ein ungünstig großer Durchmesser ergibt. Außerdem ist hierbei nicht vorauszusehen, weiche Lage der Tropfen relativ zur Öffnung 50 einnimmt. In den beiden Beispielen von F i g. 5e und 5c erfordert das Ablösen des Tropfens mehr Zeit und Energie, da eine größere Berührungsfläche vorhanden ist. Durch diese Verzögerung im Ablösen ergibt sich die Gefahr eines sekundären Ausfließens des Flüssigkeitsvorrats in der Kammer 41. Sekundäres Ausfließen verändert das Volumen sowohl des vorangehend abgelösten Tropfens als auch das Volumen des nachfolgenden Tropfens.

Es ist ersichtlich, daß es in Anbetracht des einfachen Aufbaus des Behälters 30 wirtschaftlich ist, den Behälter auszuscheiden, nachdem eine einzelne Probe in einer entsprechenden Anzahl wiederholter Ausgabevorgänge ausgegeben worden ist. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, Reinigungsarbeiten an der Einrichtung nach jedem Gebrauch vorzunehmen.

Sämtliche oben besprochenen Merkmale können bei der Herstellung des Behälters 30 aus copolymeren Stoffen verwirklicht werden, beispielsweise aus Acryl-Nytril-Butadien-Styrol-Kunststoffen (ABS) oder polymeren Stoffen, beispielsweise Polyacetal-Polypropylen-Poiystyrol-Polyäthylen-fhoher Dichte) und Polyester-Kunststoffen. Eine typische Dicke für den Boden 32 und die Wand 3S beträgt irn Faiie eines A BS-Copolymers beispielsweise ungefähr 0,8 mm. Bei solcher Ausbildung beträgt der Winkel β ungefähr 6°, der Krümmungsradius der Kante 48 ungefähr 0,1 mm und die Dicke der Rampe ungefähr 0,13 mm.

Es wurde gefunden, daß bei einem nach der obigen Beschreibung aufgebauten Behälter 30, wenn dessen Inhalt in geeigneter Weise unter Druck gesetzt wird, wie es nachfolgend erläutert v/erden wird, biologische Flüssigkeiten, beispielsweise Blutseren, wiederholt in volumetrisch gleichförmigen Tropfen abgegeben werden, auch wenn die relativen Viskositäten, die Oberflächenspannungen und die Gesamtproteingehalte sehr stark unterschiedlich sind, wie dies bei Blutseren charakteristisch ist, die von kranken und gesunden Menschen stammen. Die Kontrolle des Volumens der Tropfen ist wesentlich, da dadurch sichergestellt wird, daß das gleiche Potential der zu prüfenden Komponenten in jedem Tropfen vorhanden ist. Andernfalls kann durch Änderung des Tropfenvolumens je nachdem, um welchen Test es sich handelt und auf welchem Substrat der Tropfen abgelagert werden soll, ein falsches Ergebnis auf Grund von Volumenabweichungen zustande kommen. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Ergebnisse, wie sie sich ergeben, wenn das Tropfenvolumen so gewählt ist, daß es zwischen ungefähr 10 und 13 μΐ liegt. X bedeutet darin das arithmetische Mittel bei einer Reihe von Tests und COV den Variationskoeffizienten, der in der bei statistischen Analysen üblichen Weise gemessen ist. Wie aus der Tabelle zu ersehen ist. weicht das Tropfenvolumen nur ungefähr 2% vom Mittelwert ab, auch wenn es sich nicht um Blutseren, sondern um andere biologische Flüssigkeiten handelt, beispielsweise um Ringeriösung und Wasser.

Obgleich die Viskosität der untersuchten Blutseren nicht mehr als ungefähr 2,0 betrug, ist darauf hinzuweisen, daß ähnliche Ergebnisse bei Verwendung des Behälters 30 erhalten werden, auch wenn extreme Bedingungen vorliegen und es sich beispielsweise um Proben handelt, die von Patienten stammen, deren Gesundheitszustand dafür ursächlich ist, daß die zu prüfenden biologischen Flüssigkeiten eine hohe Viskosität besitzen.

Tabelle 1

zum Vergleich einiget biologischer Flüssigkeiten

··	45	Beschreibende	Proteinhaltige Lösungen	Eingestelltes	Ionenfreies	Urin	Cerebrospinal-	Proteinfreie Lösungen	Ringer-
Ss§		Parameter	Testflüssigkeit	Bezugsserum	eingestelltes		flüssigkeil	Dreifach	Lösung
\|ί			Blutseren		Bezugsserum			destill.
				45,8	61,0	nicht	nicht	Wasser
■I	50					geprüft	geprüft		66,2
		Oberflächenspannung	44-63	1,5	1,7	0,95-1,1	0,94-1,2	70,0
ι-.'		(dyn/cm)							0,91
		Relative	1,2-1,9	7,1	5,77	1,0	U-5,0	1,0
SS		Viskosität (CP)							0
I	55	Gesamtprotein	4,1-11,8	15	10	64	20	0
		(gm/lOOml)							10
		Datenpunkte	225	873	893	nicht	nicht	10
		Fleckenfläche		1,9	1,4	geprüft	geprüft		104,4
l!		-Ϋ(μπι²)	873					111,0	2,6
	60	COV (%)	2a	10,2	10,5	10,0	10,0	1,9
		Fleckenvolumen		2,0	1,4	2,0	2,0		123
I		Χ{μ\)	10,2				13,1	2,7
if	COV (%)	23				2,0

Die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Blutseren wurden auf Zufallsbasis von verschiedenen menbchlichen Patienten, zum Teil von Verstorbenen, als Proben von Gesamtblut abgenommen- Die Ringerlösung war isometrisch bezüglich 0,9% NaCl in Wasser. Die Zusammensetzung des eingestellten Bezugs-Serurns ist in der folgenden Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

eingestelltes Bezugs-Serum

Bestandteil	Konzentration	nach Nelson-Somo-	Mittelwert
Bilirubin	0,5 mg/100 ml		(pro 100 ml)
Calcium	10,2 mg/100 ml
Chlorid	103mÄq/L	(Gesamtstickstoff)—(Nichtproteinstickstoff) χ 6,25.
Cholesterin, total	170 mg/100 ml	Ie 3 zeigt die Zusammensetzung des ionenfreien, eingestellten Bezugsserums aus Tabelle
Kreatinin	1,7 mg/100 ml	Tabelle 3
Glucose¹)	81,0 mg/100 ml	ionenfreies, eingestelltes Bezugsserum
Eisen	143 meg/100 ml	Bestandteil gefundene Menge
Magnesium	2,2 mg/100 m!
Phosphor, anorganisch	4,0 mg/100 ml
Kalium	5,0 mÄq/L
An Protein gebundenes Jod	7,2 meg/100 ml
Natrium	140 mAq/L
Gesamte Eisenbindungsfähigkeit	397mcg/100ml
	1 IQO rol/ΙΠΛ ml
Gesamtprotein²)	7,lgm/100m!
Harnstoffstickitoff	12,2 mg/100 ml
Harnsäure	33 mg/100 ml
') Tatsächliche Glucose, erhalten nach Methoden wie der
Glucose-Oxidase-Bestimmung oder
gyi·
²) Bezeichnet als

Nichtproteinstickstoff Gesamtstickstoff Gesamtprotein

An Protein gebundenes Jod Cholesterin Gesamteisen Magnesium Kupfer

N.A. 36 mg

NA. 960 mg

{Gesamtstickstoff) 5,7⁷ gms
—(Nichtproteinstickstoff)
< 6,25

2,5—2,8 meg 2,65 meg

135-149 mg 142 mg

79-106 meg 92 meg

N.A. nil

34-43 mcg 39 mcg

Die folgenden Bestimmungen erfolgten durch Zusatz von reinen Standard-Konzentraten bei Gewinnungsversuchen:

Natrium Kalium Kalcium Chlorid Harnstoffstickstoff Harnsäure Phosphor Glucose Kreatinin Lithium

0,1—0,3 mg

nil

02 mg*)

nil

*) Wahrscheinlich an Protein gebunden und bei der Bestimmung freigesetzt.

Um einen Vergleich der Erfindung mit einer typischen Pipette bekannter Art zu erhalten, wurde ein Vergleichsversuch durchgeführt. Hierbei wurde eine Reihe von abnormalen biologischen Flüssigkeiten verteilt. Die durchschnittliche Fleckenfläche COV (%) betrug 3,6 und das durchschnittliche Fleckenvolumen COV (%) betrug 4,8. Aus dem Vorstehenden ist zu ersehen, daß bei der Erfindung eine sehr viel größere Genauigkeit erreicht

F i g. 6 zeigt eine Art des Anbringisis und Unterdrucksetzens des Behälters 30 innerhalb des Gerätes 20 Hierbei wird der Behälter 30 abnehmbar mittels des Armes 60 ic dichter Anlage an der Platte 54 gehalten. Eine Rippe 56, die am Behälter 30 vorgesehen ist, hilft mit, die Abdichtung -aufrechtzuerhalten. Die Platte 54 ist mi mindestens einem Hohlraum 58 versehen, der im wesentlichen auf den Behälter 30 ausgerichtet und mit den Innenraum demselben in Verbindung ist An dem Hohlraum 58 ist ein Befestigungsnippel 62 angebracht, an den ein Balg 64 befestigt ist Ein zentraler Durchgang 66 in dem Befestigungsnippel verbindet den Balg 64 mit den Innenraum des Behälters 30. Um einen über dem Druck der umgebenden Atmosphäre liegenden Luftdrucl innerhalb des Durchgangs 66, innerhalb des Hohlraumes 58 und im Innenraum des Behälters 30 tu erzeugen, is an dem oberen Teil des Balgs 64 eine einen hin und her gehenden Hub erzeugende Einrichtung 68 vorgeseher

ίο die durch einen Antrieb 69 betätigbar ist Ein zusätzlicher Durchgang 72 erstreckt sich von dem Hohlraum 58 ii der Platte 54 zum Schnüffelventil 70 und befindet sich auch in hydraulischer Verbindung mit einem Fehlerdetek tor 80. Wie es in F i g. 1 gezeigt ist, sind als Betätigungseinrichtung 78 für das Schnüffelventil 70 ein Motor um ein Arm 74 vorgesehen, wodurch ein Ventilkörper 76 von einem Ventilsitz 77 abhebbar ist, wie es in F i g. ( gezeigt ist Es kann auch jede geeignete andere Ventilkonstruktion Verwendung finden.

Das Belüften ist wie gefunden wurde, aus verschiedenen Gründen wichtig. Es stellt eine gleichmäßig! Ausgangsbasis für das Unterdrucksetzen der Kammer 41 zum Ausgeben jedes einzelnen Tropfens dar. Ohn< eine solche Ausgangsbasis wären aufwendige Rückführungen erforderlich, um die fortlaufend veränderlichei Druckbedingungen in der Kammer 41 zu überwachen. Außerdem dient das Belüften dazu, um ein Verstopfen dei öffnung 50 im Behälter 30 zu verzögern. Das heißt während des Abnehmens eines Tropfens durch Berühren mi

dem Substrat S entsteht ein Unterdruck. Fig. 17 zeigt eine Kurve, die den Innendruck im Behälter 30 al Funktion der Zeit beim Abnehmen von Tropfen durch Berühren derselben mit dem Subs-trat darstellt Es ist zi ersehen, daß in dem Zeitpunkt fi ein Unterdnxk sich zu entwickeln beginnt Dies ist dafür kennzeichnend, dat mehr als nur der äußere Tropfen entfernt wird, so daß der Flüssigkeitsmeniskus sich in die öffnung 50 zurückbe wegt Es hat sich außerdem gezeigt daß, falls nicht der Meniskus sich wieder nach außerhalb der Rampe 5Ά bewegt, wie es beispielsweise in F i g. 6 und 11 bei Angezeigt ist, die Gefahr eines Verschlusses durch Proteinag glomeration besteht Durch das Belüften des Innenraums das Behälters mit atmosphärischem Druck win erreicht daß der Meniskus M in seine äußere in F i g. 6 gezeigte Lage zurückkehrt

Der Arm 60 ist, wie F i g. 7 zeigt um eine Achse 82 am Rahmen 52 schwenkbar, und eine Vorspanneinrichtung beim Ausführungsbeispiel eine Druckfeder 86, ist dazu vorgesehen, um den Arm 60-und den von ihm gehaltener Behälter 30 nach oben gegen die Platte 54 zu bewegen. Die Druckfeder 86 kann beispielsweise zwischen einen angeschraubten Kragen 88 und einem verschiebbaren Kragen 89 eingespannt sein, die koaxial auf einem Bolzer 90 sitzen, der an der Platte 54 befestigt ist

Der Balg 64 kann von üblicher Art sein, solange nur ein wiederholtes Zusammenfallen ohne Druckverlus erreicht wird. Um einen Tropfen von 10 μ! zu erzeugen, ist die Anordnung typischerweise so getroffen, daß eir Druckanstieg von bis zu 5 cm Wassersäule mit einem Hub zwischen ungefähr 0,4 cm und 0,6 cm erreicht wird ■wobei die Gesanuhöhe zwischen 1,0 und ip cm, der Außendurchmesser zwischen ungefähr 0,85 cm und ungefähr 1,1 cm, eine Steigung P, Fig.6, von ungefähr 0,13cm, eine Wandstärke zwischen ungefähr 0,02cm unc ungefähr 0,003 cm und eine Federkonstante von weniger als ungefähr 1800 g/cm gegeben sind. Ein derartigei Balg weist eine effektive Fläche zwischen ungefähr 0387 und ungefähr 0,645 cm² auf.

Der Balg 64 wird durch einen Mechanismus betätigt, der durch einen Dreh-Schritt-Motor 94 angetrieben ist Die Betätigung des Motors bewirkt daß eine mit Außengewinde versehene Spindel 100 in einem mit Innengewinde versehenen Zylinder 103 gedreht wird, der den Balg ausdehnt oder zusammendrückt, je nach dem Drehsinn des Schrittmotors 94.
Der Schrittmotor 94 ist vorzugsweise von solcher Art daß er nicht in die Ausgangsstellung nach jedem Vorschub zurückkehrt, sondern bei jedem Tropfen seine Vorschubdrehung fortsetzt so daß im wesentlichen der gleiche Druckanstieg im Interesse des Erzielens höchster Genauigkeit bei der Abgabe jedes Tropfens erzeug! wird. Alternativ kann der Schrittmotor, insbesondere wenn große Anzahlen von Tropfen erforderlich sind, so ausgelegt werden, daß er in die Ausgangsstellung zurückkehrt wodurch ermöglicht wird, daß ein Balg für nur einen einzigen Arbeitsschritt verwendet werden kann. Dadurch ergibt sich eine verringerte Hublänge und ein

so verringertes Gesamtluftvolumen im Gerät.

Es ist ersichtlich, daß das Gesamtluftvolumen, das das Volumen der Kammer 71 oberhalb der freien Höhe der Flüssigkeit sowie das Volumen des Druckerzeugers einschließlich des Hohlraumes 58, des Durchgangs 72 sowie des Durchgangs 66 umfaßt, so klein wie möglich sein sollte, um zu ermöglichen, daß eine vorgewählte Verringerung des Volumens einen entsprechenden Druckanstieg erzeugt, der ausreicht, um den ersten und die darauffolgenden Tropfen zu bilden. Bei Verwendung eines Balgs für einen einzigen Arbeitsschritt und bei in dem Behälter 30 befindlicher Flüssigkeitsmenge von 250 μΙ beträgt ein typisches Beispiel des Gesamtluftvolumens ungefähr 1,5 ml. Es hat sich gezeigt, daß dadurch, daß das Gesamtluftvolumen unter Kontrolle gehalten wird, der erste Tropfen mit einer Volumenänderung erzeugt werden kann, die im wesentlichen gleich groß ist wie bei den nachfolgenden Tropfen, so daß dadurch die Notwendigkeit vermieden wird, ein vorausgehendes Befeuchten der Rampe 42 vorzunehmen.

F i g. 8 zeigt ein typisches Beispiel der Ausgestaltung des Antriebs für die huberzeugende Einrichtung 68, die dazu dient, das Volumen des Balgs 64 zu verändern. Die huberzeugende Einrichtung 68 kann als Wandler 92 zum Umsetzen einer Drehbewegung in eine Hubbewegung ausgebildet sein, und bei dem Antrieb 69 kann es sich um einen Dreh-Schrittmotor 94 handeln, der mit dem Wandler 92 über eine Antriebswelle 96 gekuppelt ist. Genauer gesagt weist der Wandler 92 eine Platte 98 auf, die zwei Bohrungen 99 besitzt die an einander gegenüberliegenden und gegenüber der Antriebswelle 96 versetzten Stellen ausgebildet sind. Die mit Außengewinde versehene Spindel 100 ist mit zwei Stiften 102 versehen, die in den Bohrungen 99 der Platte 98 verschiebbar geführt sind. In dem mit Innengewinde versehenen Zylinder 103 kann sich die Spindel 100 hin und her bewegen. Die Spindel 100

ist mit einer Büchse 104 verbunden, die auf einer Stummelwelle 106 gelagert ist. die sich von der Oberseite des Balgs 64 erstreckt Die Drehung des Schrittmotors 94 bewirkt, daß die Spindel 100 eine Vorschubbewegung durchführt oder zurückgezogen wird, je nach Drehsinn, so daß der erforderliche Hub des Balgs zustande kommt.

In F i g. 9 ist ein abgewandeltes Ausführungsbeispiel des Druckerzeugers dargestellt. Teile, die zuvor unter Bezug auf F i g. 6 bis 8 eräuterten Teilen ähnlich sind, sind mit den gleichen Bezugszahlen bezeichnet, denen a hinzugefügt ist. Der Behälter 30a ist hierbei abnehmbar mittels des Armes 60a an der Platte 54a gehalten, wie dies auch zuvor der Fall war. Ein Schnüffelventil 70a und ein Fehlerdetektor 80a sind hydraulisch mit einem in der Platte 54a vorgesehenen Hohlraum 58 verbunden. Der huberzeugenden Einrichtung 68a ist ein Antrieb 69a zugeordnet wie dies auch bei dem vorherigen Ausführungsbeispiel erläutert wurde. Die Platte 54a ist jedoch so abgewandelt daß, anstelle eines sich von dieser nach oben erstreckenden Balgs, nunmehr ein Zylinder 110 vorgesehen ist der sich von der Platte 54 erstreckt und in dem eine Kolbenstange 112 hin und her verschiebbar angeordnet ist Der Zylinder 110 ist abgedichtet und steht mit dem Behälter 30a in Verbindung. Die Betätigung der Einrichtung 68a bewirkt eine Vorschubbewegung der Kolbenstange 112, wodurch das Volumen des Hohlraumes 58a verändert und der Behälter 30a unter Druck gesetzt wird. Eine typische Ausführungsform für die Erzeugung eines Tropfens von 10 μΐ ist als Pipettenanordnung ausgebildet wobei der Innendurchmesser des Zylinders ungefähr 3,1 mm und der Hub der Kolbenstange ungefähr 13 mm betragen.

Es kann auch ein andersartiger Druckerzeuger benutzt werden, beispielsweise ein solcher, bei dem r-oine Volumenänderung erforderlich ist Typische Beispiele der letztgenannten Art sind unter anderem Druckpumpen.

Ungeachtet dessen, auf welche Art und Weise die Druckerzeugung erfolgt ist es wesentlich, daß die Platte 54, der Baig oder die Koibenanordnung sowie die Durchgänge des Schnüffelventils außer Berührung mit dem Serum sind, um sicherzustellen, daß die Sterilität aufrechterhalten und die Gefahr der Verunreinigung ausgeschlossen sind. Eine derartige Konstruktion wird durch die Abnehmbarkeit des Behälters 30 ermöglicht, wodurch Platz für einen nachfolgenden Behälter geschaffen wird, der die nächste zu verteilende Probe enthält. Um das Serum aus dem Behälter herauszudrücken, wird lediglich eine Luftsäule benötigt

Aus dem Vorgehenden ist zu ersehen, daß das Ausgeben der Flüssigkeit durch eine sehr kleine Druckzunahme erreicht wird, wobei keinesfalls 7,5 cm Wassersäule für ein Tropfenvolumen von 10 μΐ überschritten wird.

Für die Ausgabe von Serum unter Verwendung der in F i g. 6 bis 9 gezeigten Geräte können auch noch andere Behälter benutzt werden. Abgewandelte Ausführungsbeispiele sind in den Fig. 10 bis 15 gezeigt. Teile, die bereits oben beschriebenen Teilen ähnlich sind, sind mit den gleichen Bezugszahlen, denen b, c oder d hinzugefügt ist bezeichnet Der in den F i g. 10 und 11 gezeigte Behälter 306 weist eine erste Kammer 41 6, die durch die Wandung 386 begrenzt ist die sich von einer Wandfläche 336 des Bodens 526 erstreckt sowie eine Rampe 426 auf, iäie in einem Abstand von der Wandfläche 346 des Bodens 326 verläuft und mit diesem verbunden ist wie dies bereits bei dem vorher beschriebenen Behälter der Fall ist Die Rampe ist wie es ebenfalls oben beschrieben wurde, in einem Abstand h angeordnet und weist eine Öffnung 506 und eine Kante 486 auf und kann, wie es in den F i g. 3 und 4 gezeigt ist aufgebaut sein. Zusätzlich ist jedoch der Behälter mit einer zweiten Kammer 140 versehen, wobei die Wandung 386 sowohl der ersten Kammer 416 als auch der zweiten Kammer 140 gemeinsam ist Genauer gesagt ist der Behälter 306 so ausgebildet daß durch äußere Wände 142, 144, 146, 138 und die Wandung 386 zwei Kammern gebildet werden, wobei die Wandung 386 die beiden Kammern voneinander trennt Eine Zuführöffnung 149 in der Wand 144 ermöglicht das Eingießen oder anderweitige Einbringen von Serum in die Kammer 140. Die Wand 146 verläuft von ihrer Verbindungsstelle mit der Wand 142 gegen den Boden 326 der Kammer 416 hin vorzugsweise geneigt Eine ringförmige, als Dichtung dienende Rippe 566 umringt die Kammer 416 an der Wand 144.

Ein Durchgang 160, der sich durch die Wandung 386 in dem Bereich hindurch erstreckt, der die beiden Kammern voneinander trennt, bildet ein wichtiges Teil der Konstruktion. Wie es dargestellt ist, kann der Durchgang 160 unmittelbar der Wand 146 benachbart sein oder kann auch weiter oben in der Wandung 386 ausgebildet sein. Um den Durchgang 160 zu verschließen, sind die Wandung 386 und die Wand 144 vorzugsweise ausreichend flexibel, so daß der Durchgang einfach dadurch geschlossen werden kann, daß eine Kraft, die parallel zur Wandung 386 wirkt und auf diese ausgerichtet ist, siehe Fi g. 11, aufgebracht wird. Daß-«as Serum durch den Durchgang 160 in die Kammer 416 fließt, kann einfach dadurch bewirkt werden, daß der Behälter aus der aufrechten Stellung in die horizontale Stellung geneigt wirH. Das Verschließen des Durchgangs 160 geschieht, sobald ein druckkrafterzeugendes Glied, beispielsweise die Platte 54, i.r mechanische Berührung mit der Rippe 566 gebracht wird. Nunmehr kann der Druckaufbau stattfinden.

Bei dem Ausführungsbeispiel von Fig. 12 und 14 hat der Behälter eine rechteckige Form bekommen, eine Form, die besser für das Stapeln und automatische Ausgeben geeignet ist. Zwar enthält die Kammer 41c das Serum, das in Form von Tropfen von der Rampe 42c abgegeben werden soll, die eine öffnung 50c und eine Verbindungsfläche 44c wie bei den vorigen Ausführungsbeispielen besitzt der Behälter hat jedoch zusätzlich einen Deckel 170, an dem die Kammer 41c aufgehängt ist. Außerdem weist der Behälter Stirnwände 172 und Seitenwände 174 auf. Zwei im wesentlichen parallel zueinander verlaufende Nuien 176 und zwei passende, zur Stapelung dienende Rippen 178 können im Deckel bzw. an der Unterseite der Stirnwände ausgebildet sein, μ wobei es gleichgültig ist, an welchem Teil die Nuten oder die Rippen vorgesehen sind. Außerdem kann eine Kennzeichenplatte in die Fläche des Deckels 170 eingeprägt sein. Die als Dichtung dienende Rippe 56c an dieser Fläche dient für den Druckaufbau der Kammer in der gleichen Weise wie bei den vorigen Ausführungsbeispielen.

In den Fig. 13 und 15 hat der Behälter 30c/ebenfalls eine rechteckige Form, wobei der Unterschied darin besteht, daß die zur Lagerung dienenden Nuten 176c/und Rippen 178c/an den Seitenwänden 174c/vorgesehen sind. Die Kammer 41c/und die Rampe 42c/sind wie oben beschrieben ausgebildet. |J

Der Fehlerdetektor weist, siehe F i g. 16, vorzugsweise eine Steuerschaltung auf, die die selbsttätige Steuerung

des Gerätes in Abhängigkeit von dem Druckpegel erlaubt, der in dem Behälter 30 über den Durchgang 72 gemessen wird. Die Steuerung erfolgt allgemein ausgedrückt dadurch, daß der Druck durch den Wandler 22 ermittelt wird, um ein analoges Signal zu erzeugen, dessen Spannung im wesentiichen proportional zu dem Druck ist Ein Anschluß 201 kann für direktes Auslösen des Drucks vorgesehen sein, wie es unten beschrieben 5 werden wird. Des analoge Signal wird über einen Widerstand 202 zu einer Verstärkerschaltung 210 weitergegeben und von dieser an eine Verstärkerschaltung 220 mit veränderlicher Verstärkung abgegeben. Das verstärkte Signal wird über eine Leitung 230 zu einem Impulsgenerator 232 weitergegeben, der als Schmitt-Trigger ausgebildet sein kann und der einen Impuls erzeugt, wenn das verstärkte analoge Signal einen vorbestimmten Pegelwert erreicht, der durch die Einstellung der Vorspannung der Verstärkerschaltung 220 festgelegt ist Der ίο Impulsgenerator 232 ist mit zwei UND-Gattern 250 und 260 verbunden, von denen jedes außerdem einen Zeitimpuls von monostabilen Multivibratorschaltungen 270 bzw. 280 erhält Ein dem UND-Gatter 260 zugeführ-ίί tes Signal A stellt den inversen Wert eines Signals A dar, das in bekannter Weise dem UND-Gatter 250

*ξΙ zugeführt wird. Eine Leistungs-Rückstellschaltung 290 kann dazu vorgesehen sein, um die Multivibratorschal-

j| tungen zurückzustellen.

P 15 Bei dem Wandler 200 kann es sich beispielsweise um einen »Setra«-Druckwandler, beispielsweise um ein

ί|^: Setra-Modell 236 handeln, das unter der Vorspannung einer Gleichspannungsquelle von 24 Volt steht Die

U Verstärkerschaltung 210 weist einen impedanzanpassenden Einheitsverstärker 212 in bekannter V/eise auf. Die

f* Verstärkerschaltung 220 mit veränderlicher Verstärkung ist ebenfalls von üblicher Art und weist einen Opera-

ä tionsverstärker 222, eine veränderliche Rückkopplung 224 und einen Widerstand 228 auf. Der Impulsgenerator

H 20 232 kanis als beliebige geeignete Triggerschaltung ausgeführt sein, beispielsweise als üblicher Schmitt-Trigger

g 234, dem das analoge Signal zugeführt wird. Eine Diode 236 dient dazu, negative analoge Signale auszuschließen.

if Die UND-Gatter 250 und 260 sind, wie es in Fig. 16 gezeigt ist, mit Nicht-UND-Gattern 252 bzw. 262 in

|i Kombination mit je einem Inverter 254 bzw. 264 versehen. Es ist jedoch zu ersehen, daß auch UND-Gatter

H anderer Art hierfür vorgesehen sein könnten.

|| 25 Das zweite Signal, das die UND-Gatter über Leitungen 256 bzw. 266 erhalten, weist einen Zeitimpuls auf, der

ti von Multivibratoren 271 und 281 in den Multivibratorschaltungen 270 bzw. 280 erzeugt ist Ein ankommendes

B Signal wird über eine Leitung 288 der Multivibratorschaltung 270 zugeführt, um die ganze Arbeitsfolge einzulei-

f¹; ten.

1 Die Rückstellschaltung 290 weist einen Widerstand 292, einen Kondensator 294 und einen Inverter 296 auf

if 30 und wird, wenn das Gerät eingeschaltet ist, automatisch betätigt, um beide Multivibratorschaltungen in die

i£ richtige Ausgangsstellung zu schalten.

p Der Funktionsablauf ist r-is der vorstehenden Beschreibung ersichtlich. Fig. 17 und 18 zeigen typische

£ Druckprofile, die den im Innern des Behälters herrschenden Druck beim Ausgabevorgang bei im wesentlichen

U konstanter Temperatur cJarste'i.en. Der in F i g. 17 gezeigte Kurvenverlauf stellt ein normales Druckprofil dar.

% 35 Der in Fig. 17 gezeigte Spitzenwert stellt ein Maximum des Überdrucks dar, wie es vor der Tropfenbildung

% auftritt Die Form und die Größe des Spitzenwertes variieren etwas je nach Eigenschaften des Blutes, der

ij; Temperatur und der Menge der auf der Rampe zurückbleibenden Flüssigkeit. Fig. 18 zeigt dagegen ein

ii typisches Beispiel ausbleibender Tropfenbildung oder ein Beispiel für eine Fehlfunktion dss Gerätes, also ein

i Beispiel eines Betriebszustandes, der vermieden werden soll. Ein »Abgabe«-Signai, das entweder durch die

_:,i 40 Bedienungsperson oder durch einen Computer erzeugt wird, wird über die Leitung 288 zugeführt. Das Auftreten

;:, dieses Signals stellt den Zeitpunkt »i = 0« in den F i g. 17 und 18 dar. Dieser Zeitpunkt kann mit der Betätigung

>' des Druckerzeugers 51 zusammenfallen oder vorzugsweise nicht zusammenfallen, um eine Anlaufzeit für

ji. denselben bereitzustellen. Wenn an der Leitung 288 ein Eingangssignal auftritt, wird bewirkt, daß der Multivi-

ί ■ brator einen Zeitimpuis über die Leitung 256 zu dem UND-Gatter 250 zuführt. Inzwischen erzeugt der Wandler

45 200 ein Signal über die Verstärkerschaltungen 210 und 220, und wenn dieses Signal einen vorgewählten Signal-

; .· wert V, erreicht, der, wie es in F i g. 17 gezeigt ist, weniger als 20 mV vor der Verstärkung beträgt, dann erzeugt

ν der Impulsgenerator 232 einen Impuls an seinem Ausgang A. Dieser Impuls bewirkt zusammen mit dem vom

«1 Multivibrator 271 zugeführten Zeitimpuls, daß das UND-Gatter 250 einen Befehlsimpuls über eine Leitung 298

5; abgibt. Dieser Befehlsimpuls dient auch dazu, den bistabilen Multivibrator 281 zu betätigen, der einen verzöger-

I ■'■ so ten Zeitimpuls zum UND-Gatter 260 zuführt, wobei dieser Zeitimpuls relativ zu dem Beginn des Impulses des

W Multivibrators 271 verzögert ist. Der verzögerte Impuls oder beide Zeitimpulse haben vorzugsweise eine

1 Lebensdauer von 1 bis ungefähr 3 Sekunden. Das UND-Gatter 260 gibt nur dann einen Impuls über eine Leitung

299, wenn es sich bei dem am Ausgang Ä des Impulsgenerators 232 während des Vorhandenseins des Z,eitimpul-

y ^ses auftretenden Signal um einen pulsierenden Wert handelt. Dies ist nur der Fall, wenn das Spannungssignal von

55 F ι g. 17 in der gezeigten Weise auf einen Spannungswert V₂ von ungefähr 5 mV abfällt, wobei es sich um einen

voreingestellten Spannungswert handelt, der durch die Verstärkerschaltung 220 und den Schmitt-Trigger 234

vorgegeben ist, zu welchem Zeitpunkt das Signal am Ausgang A im wesentlichen Null wird. Wenn das Signal am

Ausgang A Null ist, wird lediglich der Zeitimpuls dem UND-Gatter 260 zugeführt. Die Leitung 299 liefert daher

ein Null-Signal, durch das das Gerät 20 außer Betrieb gesetzt wird, beispielsweise durch ein nicht gezeigtes

6o Relais. Ein solcher Zustand ergibt sich, wenn der Druck im Behälter 30 dem in F i g. 18 gezeigten Profil folgt. Dies

:_; kann sich beispielsweise durch ein Verstopfen der Öffnung 50 an der Rampe ergeben. Wird über die Leitung 298

ι ein Null-Signal geliefert, dann ergibt sich dasselbe Ergebnis. Dieses Null-Signal stellt den Zustand dar, bei dem

kein Druckaufbau innerhalb des Behälters 30 in der erforderlichen Weise stattfindet, wie es beispielsweise der

Fall ist, wenn kein Behälter in dem Arm 60 in Stellung gebracht ist oder wenn keine richtige Abdichtung

to zustande gekommen ist. In diesem Falle erreicht der Druck in der Kurve von F i g. 18 zu keinem Zeitpunkt den

Wert V₁.

Wenn es gewünscht wird, kann der Anschluß 201 dazu benutzt werden, um die tatsächlich erzeugten Spannungen zu registrieren, um unter anderem ein einfaches Mittel zum Eichen oder Nacheichen des Tropfenvolumens

10

bereitzustellen.

Es ist zu ersehen, daß auch andere Einrichtungen, beispielsweise ein in geeigneter Weise programmierter, üblicher Computer, dazu verwendet werden könnten, um die Signale an den als Eingang dienenden Leitungen 288 und an den als Ausgänge dienenden Leitungen 298 und 299 zu erzeugen und zu empfangen. Da derartige Computer bekannt sind, erscheint eine weitere Beschreibung überflüssig.

Mit Hilfe der oben beschriebenen Schaltung und des aufgezeigten Gerätes geschieht die Überwachung, ob der Druckaufbau in richtiger Folge stattfindet, dadurch, daß lediglich zwei Druckwerte ermittelt werden. In F i g. 19 ist schematisiert eine typische Steuerung für den Betrieb des oben aufgezeigten Gerätes dargestellt.

Eine Steuereinheit 300 liefert Signale an eine Schaltung 302, die den Schrittmotor 94 steuert Außerdem führt die Steuereinheit 300 Signale zu einer Transfer- und Einsetzeinrichtung 304, um Behälter 30 in ausgerichteter Lage zu der Platte 54 zuzuführen. Außerdem werden Signale einer Hydraulik 306 zugeführt, die den Hydraulikzylinder 24 betätigt Der Schrittmotor 94 wiederum betätigt den Wandler 92 in der oben beschriebenen Weise, wodurch bewirkt wird, daß im Druckerzeuger 51 ein Druckanstieg stattfindet Das Schnüffelventil 70 ist, wie es dargestellt ist, mit dem Druckerzeuger 51 kombiniert, da es konstruktiv mit diesem verbunden und mit diesem auch in Verbindung ist Die Tätigkeit des Schnüffelventils wird jedoch durch die Betätigungseinrichtung 78 gesteuert, die unabhängig von der Steuereinheit 300 gesteuert wird. Die Kombination aus Druckerzeuger und Schnüffelventil erzeugt ein Rückkopplungssignal für den Fehlerdetektor 80, der wiederum an d>e Steuereinheit 300 ein Signal zurücksendet, wodurch veranlaßt wird, daß das Arbeitsspiel fortgesetzt wird, beispielsweise durch Wiederholung der Arbeitsgänge für die Bildung des nächsten Tropfens, oder das veranlaßt, daß das Gerät außer Tätigkeit gesetzt wird, je nachdem, welche Bedingungen vorliegen, wie es oben unter Bezug auf die F i g. 16 bis 18 beschrieben wurde. Zusätzlich kann ein üblicher Temperaturfühler 310 vorgesehen sein, d« das Vorliegen extremer Temperaturen signalisiert, bei deren der Fehlerdetektor 80 betriebsunfähig wäre oder die Folge der Tropfenbildung selbst gestört wäre.

Sowohl bei der Steuereinheit 300 als auch der Schaltung 302, als auch der Transfer- und Einsetzeinrichtung 304 aus auch der Hydraulik 306 kann es sich um übliche Vorrichtungen handeln, so daß eine nähere Beschreibung nicht erforderlich ist Bei der Steuereinheit 300 kann es sich beispielsweise um einen üblichen Computer handeln. Die Transfer- und Einsetzeinrichtung 304 weist, wie es oben beschrieben wurde, den Arm 60 sowie einen Antrieb auf, um diesen in die Arbeitsstellung und aus dieser heraus zu bewegen.

Es kann eine nicht gezeigte Schaltung dazu vorgesehen sein, um die Bewegung des Substrates S so zu begrenzen, daß das Substrat nicht weiter bewegt wird als es nötig ist, um den Tropfen an der Rampe 42 auf das Substrat abzusetzen. Dadurch wird eine Berührung zwischen der Rampe 42 und dem Substrat verhindert. Ein geeigneter Endschalter kommt als typisches Beispiel hierfür in Betracht

Hierzu 8 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Dosiervorrichtung für wiederholtes Abgeben einer abgemessenen Flüssigkeitsmenge in Form von Tropfen, mit iinem die abzugebende Flüssigkeit enthaltenden Behälter und einer im Boden des Behälters

vorgesehenen öffnung, aus der die Flüssigkeit abgebbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Boden (32, 326; an seiner äußeren Wandfläche (34, 34a, 346J eine Rampe (42, 42a bis d) mit einer durch Kanten (48,48a, 486; begrenzten Oberfläche aufweist daß diese und die Kanten so gestaltet sind, daß der aus der öffnung (50, 50a bis c) ausgetretene Tropfen, von der Rampe (42, 42a bis d) herabhängend, an dieser gehalten wird, daß die Größe der durch die Kanten (48,48a, 486; begrenzten Oberfläche so gewählt ist, daß ίο der auf ihr ausgebreitete Tropfen genau die gewünschte Flüssigkeitsmenge enthält, und daß eine Einrichtung (44, 46) vorhanden ist, die das Ausbreiten des hängenden Tropfens über die Kanten (48, 48a, 486; hinaus verhindert