DE2554524C3

DE2554524C3 - Rhodiumhaitiger Katalysator und dessen Verwendung zur Hydrierung von e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxYtetracyclin

Info

Publication number: DE2554524C3
Application number: DE2554524A
Authority: DE
Inventors: Annette Mcbride Groton Belton; Hermann Mystic Faubl
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-01-28
Filing date: 1975-12-04
Publication date: 1979-03-15
Also published as: SE7600564L; FR2299079B1; AR211112A1; CA1035352A; KE2941A; HK31079A; AU1043376A; LU74230A1; DK151381B; CH609887A5; NL7600334A; SE428534B; IE41936B1; FR2299079A1; DK151381C; ES444143A1; GB1477995A; US3962131A; DE2554524B2; NL159598B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Katalysator, erhalten durch Umsetzen einer Rhodiumverbindung in Gegenwart von Methanoi mit Triphenylphosphin, wobei 1 Mol Rhodiumtrichlorid als Trihydrat und 2 Mol Natriumacetat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird, wobei das Reaktionsgemisch, bezogen auf das Methanolgewicht, 1 bis 5% Wasser enthält, dieses Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 50° C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mit 2 Mol Triphenylphosphin umgesetzt und das resultierende unlösliche Material isoliert wird, sowie dessen Verwendung zur Hydrierung vone-Deoxy-ö-demethyl-ö-methylen-S-oxy-tetracyclin.

Die US-PS 32 00 149 beschreibt die Herstellung von (%-6-Deoxy-tetracyclinderivaten durch ein Verfahren, bei welchem bestimmte ö-Deoxy-ö-dernethyl-e-methylen-tetracycline in Gegenwart katalytischer Mengen eines Edelmetallkatalysators, wie Rhodium oder Palladium, hydriert werden. Dieses Verfahren liefert gleichzeitig /3-6-Deoxytetracycline und Λ-6-Deoxytetracycline.

Wesentliches Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines Katalysators, der ein höheres Verhältnis zwischen λ- und jS-Isomeren erzeugt.

Kürzlich wurde gefunden, daß der Diaceto-(triphenylphosp!iin)-rhodium(Il)-Komplex der Formel

Rh(OCOCHj)₂(P[C₆H₅]J),

der von Stephenson et al. in J.Chem. Soc, 3632—40 (1965) beschrieben wird und durch Umsetzen von Rhodiumacetat, das durch Einwirken von Essigsäure auf Rhodiumoxidhydrat erhalten wird, mit Triphenylphosphin in Gegenwart von alkoholischen (S. 3640 — methanolischen) Lösungen hergestellt wird, bei der Hydrierung von e-Deoxy-ö-demethyl-e-methylen-S-oxy-tetracyclin stereospezifisch ist derart, daß das Mengenverhältnis von tx- zu /Msomeren des 6-Deoxy-5-oxytetracyclins größer als 9 :1 ist. Der erfindungsgemäße Katalysator unbekannter Struktur ist etwa in gleichem Maße stereospezifisch, hat jedoch nicht die gleiche Struktur wie der von Stephenson und Mitarbeitern beschriebene Katalysator. Während der Kohlenstoffgehalt des erfindungsgemäßen Katalysators etwa 67,77% beträgt, beträgt der Kohlenstoffgehalt des Katalysators gemäß Stephenson und Mitarbeitern nur 54,6%. Ferner fehlt beim erfindungsgemäßen Katalysator die OCOCH3-Absorption im NMR- und IR-Spektrum.

Es sind zahlreiche weitere Hydrierungskatalysatoren der allgemeinen Formel

•Γ)

Wl

b^r> bekannt, worin m, η, ο und ρ im Bereich von 0 bis 3 liegen. Verschiedene dieser Katalysatoren wurden hergestellt und aufgrund von Färbung, Schmelzpunkt, IR-Spektrum, Kohlenstoff-, Wasserstoff- oder Chlorgehalt wurde festgestellt, daß diese mit den erfindungsgemäßen Katalysatoren nicht übereinstimmen.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß man e-Deoxy-e-demethyl-ö-methylen-tetracyclin in Gegenwart eines spezifischen Katalysators katalytisch hydrieren kann, wobei die Herstellung des α-Isomeren gegenüber dem 0-Isomeren um einen Faktor von mindestens 9:1 begünstigt ist Der erfindungsgemäße Katalysator wird, wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Anwesenheit des Methanols bei der Katalysatorherstellung ist kritisch. Wird beispielsweise Methanol durch Äthanol .ersetzt, so entsteht der gewünschte Katalysator nicht. Das Reaktionsgemisch enthält ferner 1 bis 5 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Methanolgewicht.

Der erfindungsgemäße Katalysator kann leicht auf verschiedene Weise aufgearbeitet werden, da er aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. Die Filtration ist so zweckmäßig wie alle anderen Mittel, und an diese anschließend kann das isolierte Material mit Methanol gewaschen werden.

Obgleich die strukturelle Identität des erfindungsgemäßen Katalysators nicht ermittelt worden ist, da geeignete Kristallgrößen zur Röntgenanalyse nicht erhalten werden konnten, liegt hinreichende Information über Eigenschaften vor. Der Katalysator besitzt einen Kohlenstoffgehalt von etwa 67,77 Gew.-%, einen Wasserstoffgehalt von etwa 4,89 Gew.-% und einen Chlorgehalt von etwa 4,02 Gew.-%. Er schmilzt unter Zersetzung bei 135 bis 140⁰C. Er ist bräunlichrot gefärbt und in Benzol, Tetrahydrofuran und Chloroform löslich. Das IR-Spektrum in einer KBr-Scheibe bei einer Konzentration von 1 Gew.-% zeigt charakteristische scharfe Banden bei 2,90, 3,25, 5,05, 6,25, 6,72, 6,94, 7,61, 7,80, 8.45, 8,62, 8,90, 9.15, 9,73, 10,00, 10,85, 11,75, 13,49, 13,85 und 14,80 μ. Ferner ergibt das NMR-Spektrum keinen Hinweis auf Wasserstoff, der an sp³-hybridisierten Kohlenstoff gebunden ist.

Es liegt eine Umhüllung aus aromatischen Protonen von 6,6 —8,0 ppm mit Hervorhebungen bei 7,0 und 7,4 ppm gemäß NMR-Spektrum bei 60 Mc in Deuterochloroform als Lösungsmittel gegen Tetramethylsilan als innerem Standard vor. Das UV-Spektrum in Methanol als Lösungsmittel, das mit einer 2-cm-Zelle aufgenommen wurde, zeigt eine Schulter bei 350-375 ιημ und Absorptionsmaxima bei 258, 265, 272 und 360 (τιμ. Die E^_n, -Werte betragen 10 354, 1 082 8, 1 040 4 bzw. 20 46 bei einer Konzentration von 0,001%. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt der Katalysator (a) einen rosa Fleck vom Rf 0,4 und einen gelben Fleck vom Rf 0,8, wenn man eine Chloroformlösung an einer Silicagelplatte aufsteigend Chromatographien und die Platte mit Äthylacetat/Chloroform im Volumenverhältnis 1 : 2 entwickelt und mit Jodplatinsäure besprüht, (b) mit dem System gemäß (a), jedoch unter Verwendung eines Sprays aus Phenylcarbazid, eine Spur eines

purpurroten Flecks vom Rf 0,2, einen weißen Fleck vom Rf 0,4 und einen purpurfarbenen Fleck vom Rf 0,8, und (c) mit dem System gemäß (a), jedoch unter Verwendung von Benzol als Entwicklungsmittel, einen braunen F!eck bei Rf 0,6.

Geeignete Ausgangsmaterialien für das unter Verwendung des erfindungsgemäßen Katalysators durchzuführende Hydrierungsverfahren sind 6-Deoxy-6-demethyl-ö-methylen-S-oxytetracyclin, dessen Säureadditionssalze und dessen Komplexe mit mehrwertigen Metallsalzen. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien wird in der US-PS 32 00149 beschrieben. Im allgemeinen wird bei der Herstellung ein 1 la-Halogen-6,12-hemiketal des Oxytetracyclins mit einer starken dehydratisierenden Säure, wie Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Fluorwasserstoff oder dergleichen behandelt. Optimale Reaktionsbedingungen können routinemäßig ermittelt werden. Im allgemeinen wird das llot-Halogenketal einfach zur Säure zugegeben und reagieren gelassen, am besten bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50° C während eines Zeitraums von bis zu mehreren Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in geeigneter Weise isoliert, zum Beispiel im Fall flüchtiger Säuren durch Abdunsten der Säure und Gewinnung des Rückstands, oder in anderen Fällen durch Standardverfahren, wie Rühren mit einem Nicht-Lösungsmitte!, wie Diäthyläther, wobei ein 1 lÄ-Chlor-ö-deoxy-S-demethylö-methylen-S-oxytetracyclin als Produkt ausfällt.

Die gewünschte Ila-Deshalogenverbindung kann durch chemische oder katalytische Reaktion in an sich bekannter Weise, etwa wie gemäß Beispiel 4 der US-PS 32 00 149 beschrieben, erhalten werden. Aus diesem Beispiel ist ersichtlich, daß Ila-Fluor-Substituenten durch chemische Reduktion mit Zinkstaub und verdünnter Salzsäure entfernt werden, während 11«-Chlor-Substituenten sowohl durch chemische wie katalytische Reduktion entfernt werden können. Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten 6-Methylenverbindungen können nach Standardverfahren vor der Hydrierung in Säureadditionssalze oder Komplexe mit mehrwertigen Metallsalzen überführt werden, wie aus der US-PS 32 00 149 ersichtlich ist.

Die vorstehend eiwähnten, Vorprodukte der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Hydrierungsverfahrens darstellenden 1 ia-Halogen-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketale können gemäß den Beispielen 1 und 2 der US-PS 32 00 149 dargestellt werden.

Zu den geeigneten reaktionsinerten Lösungsmitteln für das Hydrierungsverfahren gehören solche, die die Ausgangsmaterialien weitgehend lösen und die weder mit Ausgangsmaterial noch mit dem Produkt in nachteiliger Weise reagieren. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, niedere aliphatische Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, ein- und mehrwertige niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropano!, Äthylenglycol, Propylenglycol und Diäthylenglycol, niedrig-Alkoxy-substituierte Alkenole, wie 2-Methoxyäthanol und 2-(2-Äthoxyäthoxy)äthanol, niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, tertiäre Amide, wie N₁N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon und deren Gemische.

Die Einführung von Wasserstoffgas in das reaktionsinerte, den Katalysator und das Ausgangsmaterial enthaltende Medium erfolgt im allgemeinen, indem man die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäß unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, durchführt Der Druck im -, Reaktionsgefäß kann von etwa 1 bis 100 at betragen. Der bevorzugte Druckbereich liegt bei einer Atmosphäre aus im wesentlichen reinen Wasserstoff bei etwa 1,73 bis etwa 8,06 kg/cm².

Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einer

iii Temperatur von etwa 20 bis etwa 100°C, und vorzugsweise von etwa 40 bis etwa 70° C, durchgeführt. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drücke ist die Hydrierung im allgemeinen innerhalb weniger Stunden, z. B. nach etwa 2 bis etwa 10 Stunden,

r, erfolgt.

Die Bezeichnung »katalytische Menge« wird von dem mit bekannten Tetracyclinhydrierungen vertrauten Fachmann gut verstanden. Im allgemeinen liegt diese Menge bei etwa 0,1 bis etwa 100 Mol-%, bezogen auf

ja das Tetracyclin-Substrat. Die bevorzugte Menge beträgt etwa 1 bis etwa 10 Mol-%.

Das Reaktionsprodukt kann nach Standardmethoden aus dem Reaktionsmedium isoliert werden. Beispielsweise kann das Produkt häufig durch Zusatz eines

j". Nicht-Lösungsmittels, wie Hexan oder Wasser oder durch Zusatz bestimmter Mittel, die unlösliche Salze mit dem Produkt bilden, zur Ausfällung gebracht werden. Ferner kann misn das Rohprodukt isolieren durch Abdunsten des Lösungsmittels oder durch Verdünnen

κι des Reaktionsgemisches mit einem großen Überschuß Wasser und anschließende Extraktion in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, mit folgender Abdunstung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels.

Be is pie I 1

In einen mit Magnetrührer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß ausgestatteten Kolben wurden nacheinander 1 Liter Methanol, 2,75 g (10,4 mMol) Rhodium-

Hi trichlorid-trihydrat, 30 ml Wasser und 1,715 g (20,8 mMol) Natriumacetat eingefüllt. Dann wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Aufgrund von dünnschicbtchromatographischen Untersuchungen und IR-Spektren wurde festgestellt, daß bestensfalls nur

ι. Spuren Rhodiumaceiat vorliegen. Nach dem einstündigen Kochen unter Rückfluß wurden 5,475 g (20.8 mMol) Triphenylphosphin zugesetzt. Man beobachtete sofortige Ausfällung, jedoch wurde noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaklionsge-

,Ii misch abgekühlt, und unlösliches Material wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 4,43 g bräunlichroter Kristalle vom F. 183°C, bei beginnender Zersetzung bei etwa 148°C, erhielt. 1 g dieses Produktes wurde 5 Minuten in unter Rückfluß

.. siedendem Methanol aufgeschlämmt, wonach 910 mg durch Filtration isoliert wurden. Dünnschichtchromatogramm und IR-Spektrum sind gleich wie beim ursprünglich isolierten Material. Der Schmelzpunkt dieses aufgeschlämmten Materials betrug 135 bis 140°C

nil (Zersetzung). Das Infrarotspektrum dieses Produktes zeigte keine OCOCH s entsprechende Absorption. Das Produkt scheint durch Luftzutritt nicht angegriffen zu werden, jedoch sind Chloroformlösungen nicht beständig. Es wurde routinemäßig unter Stickstoff gelagert.

Beispiel 2

Ein Parr-Gefäß wurde mit 25 mg des Katalysators gemäß Beispiel 1, 2 g e-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-

S-oxytetracyclin-hydrochlorid und 30 ml entlüftetem Methanol beschickt Das Gefäß wurde mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff durchspült Dann wurde ein Wasserstoffdruck von 4,19 kg/cm² angelegt, und das Gemisch wurde etwa 3>/2 Stunden auf 70°C erwärmt Danach wurde abgekühlt das Reaktionsgemisch wurde aus dem Gefäß entnommen und mit 100 ml Methanol verdünnt Dann wurden 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Sulfosalicylsäure und 20 ml Wasser unter Rühren zugesetzt Es entstand sofort ein Niederschlag. Es wurde noch eine Stunde gerührt. Dann wurde das Gemisch im Kühlschrank gekühlt und filtriert Der Filterkuchen wurde mit warmem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 2,73 g (Ausbeute 98,8%) Produkt erhielt Das UV-Spektrum zeigte an, daß das Produkt aus 99,7%igem oc-ö-Deoxy-S-oxytetracyclin besteht.

Verwendete man bei der vorstehenden Hydrierung das Zwischenprodukt aus Beispiel 1 (erhalten durch Umsetzung von Rhodiumtrichlorid-trihydrat und Natriumacetat), so enthielt das Hydrierungsprodukt etwa gleiche Mengen α- und ß-e-Deoxy-S-oxytetracyclin.

Ersetzte man bei der vorstehend beschriebenen Hydrierung den Katalysator durch 46 mg (0,2089 niMol) ίο Rhodiumacetat Rh₂(OCOCH₃^, so war die Ausbeute an . jS-Epimeren größer als die an «-Epimeren, die ihrerseits größer war als die Menge an nicht umgesetztem e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxytetracyclin-hydrochlorid (Ausgangsmaterial).

Claims

Patentansprüche:

1. Katalysator, erhalten durch Umsetzen einer Rhodiumverbindung in Gegenwart von Methanol mit Triphenylphosphir., dadurch gekennzeichnet, daß 1 Mol Rhodiumtrichlorid als Trihydrat und 2 Mol Natriumacetat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird, wobei das Reaktionsgemisch, bezogen auf das Methanolgewicht, 1 bis 5% Wasser enthält, dieses Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mit 2 Mol Triphenylphosphin umgesetzt und das resultierende unlösliche Material isoliert wird.

2. Verwendung des Katalysators gemäß Anspruch 1 zur Hydrierung von ö-Deoxy-e-demethyl-ö-methylen-5-oxy-tetracyclin. 2»