[go: up one dir, main page]

DE2551355A1 - N-benzylpiperazine - Google Patents

N-benzylpiperazine

Info

Publication number
DE2551355A1
DE2551355A1 DE19752551355 DE2551355A DE2551355A1 DE 2551355 A1 DE2551355 A1 DE 2551355A1 DE 19752551355 DE19752551355 DE 19752551355 DE 2551355 A DE2551355 A DE 2551355A DE 2551355 A1 DE2551355 A1 DE 2551355A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazine
dibromobenzyl
amino
compound according
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752551355
Other languages
English (en)
Inventor
Toshihiro Ishiguro
Yasushi Sanno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2551355A1 publication Critical patent/DE2551355A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

27 , Doshomachl 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)
N-Benzylgigerazine
Die Erfindung betrifft neue, als Arzneimittel wertvolle N-Benzylpiperazinderivate der allgemeinen Formel
(χ
Ar?
ΛΓ
(D
12
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für
ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe stehen, Y? für ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine unsubstituierte oder durch einen Mercapto- oder Morpholinorest substituierte Acylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch einen Hydroxy-, Aryl- oder Aminocarbonylrest der allgemeinen Formel
-C-N O
stehen, in der jeder der Reste R und R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten, oder R und R^ zusammen mit
609821/1036
. 2 _ ? S 5 1 3 5 5
dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden, und worin X für ein Halogenatom steht. ' Die Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch verträgli^ chen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Die Verbindungen I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze haben die Flüssigkeitssekretion des Atmungstrakts stimulierende sowie antihistaminische und/oder antikonvulsivische Eigenschaften und finden daher Anwendung als Heilmittel wie Stimulatoren für die Flüssigkeitssekretion des Atmungstrakts, z.B. als Expectorant!en, Antihistaminica, Antikonvulsiva und ähnliche.
1 2
Die Acylgruppen R und R können beispielsweise Alkylcarbonylgruppen sein, deren Alkylanteile niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, wie die Acetyl-, Propionyl-
1 2 oder Butylylgruppe. Die Acylgruppen R und R können auch Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, sein. Wenn R^* eine Acylgruppe ist, kann es die gleiche Alkylcarbonylgruppe, deren Alkylanteil niedere Alkylreste mit 1 bis JJ Kohlenstoffatomen aufweist, oder Arylcarbonylgruppe wie bei den Resten j
12, I
R und R sein (z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butylyl- oder Benzoylgruppe). Wenn die mit V? bezeichnete Acylgruppe weiter durch einen Mercapto- oder Morpholinrest substituiert ist, können ein oder mehrere dieser Substituenten in beliebigen Positionen des Acylrestes R-^ auftreten. Bei solchen substituierten Acylgruppen ist die Substitution durch einen Substituenten bevorzugt. Als Beispiele für solche substituierf ten Acylgruppen sind Mercaptoacylgruppen, wie Mercaptoacetyl, ß-Mercaptopropionyl sowie Morpholinoacetyl und ß-Morpholinopropionyl genannt. Wenn R^ eine Alkylgruppe ist, können gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, Allyl, Pentyl, Hexyl vorliegen. Unter den Alkylresten sind
609821/1036
niedere IAlkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele für niedere Alkylreste der Reste R und R^ sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Beispiele für die Aminocarbonylgruppe der Formel u ι
I! ^^5
0 n ι
sind Carbamoyl, Dimethylaminocarbonyl, Diäthylaminocarbonyl, * Dipropylaminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N-Äthylaminocarbonyl, N-n-Propylaminocarbonyl, N-Isopropylaminocarbonyl, N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl, N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl und Piperidinocarbonyl.
Wenn der Alkylrest R durch eine Hydroxy-, Aryl- oder einen Aminocarbonylrest substituiert ist, können ein oder mehrere dieser Substituenten in beliebigen Positionen des Alkylrests vorhanden sein. Bei substituierten Alkylresten ist die Substitution durch einen Substituenten bevorzugt. Wenn der Alkylrest R·^ durch einen Arylrest substituiert ist, kann dieser Arylrest beispielsweise der Phenylrest sein. Als solche phenyl substituierten Alkylreste sind zu nennen Benzyl, Phenyläthyl und andere Aralkylreste. Ist der Alkylrest R^ durch eine Hydroxygruppe substituiert, so kann der substituierte Alkylrest z.B. Hydroxymethyl, ß-Hydroxyäthyly 2<-Hydroxypropyl oder ein anderes Hydroxyalkyl sein. Ist der Alkylrest Br durch den Aminocarbonylrest der oben genannten Formel substituiert, so kann der substituierte Alkylrest z.B. Carbamoylmethyl, Morpholinocarbonylmethyl, Piperidinocarbonylmethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, Diäthylaminocarbonylmethyl, Isopropylaminocarbonylmethyl, N-Methyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl oder N-Methy1-N-eyelohexylaminocarbonyl- : methyl sein. Als Substituent in der N^-Stellung der allgemeinen Formel I, die durch R^ bezeichnet ist, werden Alkyle oder derart substituierte Alkyle bevorzugt. Das Halogenatom X kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein, wobei jedoch Brom und Chlor, besonders bevorzugt werden. Als Stellungen für die Halogen-
6 09821 / 10 36
atome werden die >- und 5-Stellung des Rings A der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt.
Die Verbindungen I werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
1 2 ■ ~*i ■
in der R , R und R^ die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel hergestellt. Als HaIogenierungsmittel kann jedes für die Halogenierung von aromatischen Ringen geeignete Reagenz, wie Halogen an sich, z.B. Chlor und Brom, Bromchlorid (Br+ Cl"), das aus Natriumbromid und Chlor erhalten wird, und Chlorbromid (Cl+ Br"), das aus Natriumchlorid und Brom hergestellt wird, verwendet werden. Diese Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Als Beispiele für inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Schwerbenzin, n-Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan,sowie organische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, zu nennen.
Von diesen Lösungsmitteln sind organische Carbonsäuren und halogenierte Kohlenwasserstoffe am vorteilhaftesten.
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa -20 bis 14O°C, wobei vorteilhaft bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Die Menge des Halogenierungsmittels beträgt normalerweise etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalente, wobei bevorzugt etwa 2 Mol-Äquivalente oder etwas mehr Halogenierungsmittel pro Mol Verbindung II eingesetzt werden.
6 0 9 8 21/10 3 6
Die Verbindungen I werden entweder in ihrer freien Form oder in Form ihrer Salze mit der dem eingesetzten Halogenierungsraittel entsprechenden Halogenwasserstoffsäure hergestellt. Sie werden auf herkömmliche Weise, z.B. durch Chromatographie, Destillation oder Umkristallisieren, gereinigt. Wenn die Verbindung I als freie Base erhalten wird, kann sie auf bekannte Weise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden, z.B. durch Umsetzung von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten der Verbindung I mit einer alkoholischen Lösung von jeweils einem Äquivalent einer solchen Säure. Als anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und als organische Säuren sind Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure geeignet.
Die Verbindungen I können auch nach dem folgenden synthetischen Verfahren hergestellt werden:
1 2 worin R , R ,
HN N-R-
Verbindung I
Dehydrokondensation
und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Dehydratisationsreaktion in diesem Verfahren wird in Gegenwart einer Fettsäure durchgeführt, insbesondere in Gegenwart von Essigsäure, Propionsäure oder Valeriansäure und in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. von Xylol oder Tetralin. Die Menge der Verbindung (ii) beträgt normalerweise etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalente pro Mol Verbindung (i). Die Verbindung I kann durch Erhitzen der obengenannten Mischung auf 120 bis 2000C hergestellt werden.
609821/1036
H2N N-R5
Acylierung entsprechend der Acylgruppe
R1, RS
12 3
worin R , R , Br und X die obengenannte Bedeutung haben;
1' 2' 12
R und R sind die gleichen Acylgruppen wie R und R .
Die Acylierungsreaktion dieser Stufe wird unter den gleichen Bedingungen wie die Acylierungsreaktion für Verbindung II1 in Stufe B zur Herstellung der Ausgangsverbindung II ausgeführt, die nachfolgend beschrieben wird*
N N-
(I1)
-Hai
Substitutionsreaktion
und X die obengenannte Bedeutung haben, Hai für j
5 für B? mit Aus-!
1
worin R , R
ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, und B nahme von Wasserstoff stehen.
Die Substitutionsreaktion dieses Verfahrens umfaßt die Reak-
tion eines Halogenids der Formel R -Hai mit der Ausgangsverbindung I1 zur Verbindung I". Das Halogenid Br -Hai wird nach: einer in "Il Farmaco Edlzione Scientifica" _18, 828 (1963) beschriebenen oder dieser beschriebenen Methode ähnlichen Methode hergestellt. Als Lösungsmittel sind Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Kohlenwas- j serstoffe (z.B. Benzol, Toluol), halognierte Kohlenwasser- j stoffe (z.B. Chloroform, DiChlormethan) oder Dimethylformamid:
609821/1036
zu nennen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 1200C. R^ -Hai wird normalerweise in einer Menge von 1 Mol-Äquivalent, bezogen auf Verbindung I1, oder in einem geringen Überschuß über Verbindung I1 verwendet.
Die Verbindungen I oder ihre Salze sind neue Verbindungen und besitzen die Flüssigkeitsabscheidung des Atmungstrakts stimulierende sowie antihistaminische und/oder antikonvul- , sivische Eigenschaften. Sie sind daher nützlich beispielsweise als Hilfe zur Entfernung von Schleim oder Exudat aus den Bronchien und Luftröhren von Säugetieren,einschließlich j z.B. Kaninchen, die an Bronchitis leiden. Die Verbindungen : sind daher als Heilmittel, wie Stimulatoren für die Flüssig- ; keitssekretion des Atmungstrakts, z.B. als Expectorantien, Antihistaminica oder Antikonvulsiva geeignet.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen I oder ihrer Salze als Heilmittel kann oral oder parenteral im Gemisch mit; einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Träger,1 Bindemittel oder/und Lösungsmittel und in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lösungen, Sirups, Aerosolen, Injektionen oder Suppositorien erfolgen. Von den genannten Verbindungen und Salaen sind die Säureadditionssalze der Verbindungen I wasserlöslich und besonders zur Verwendung als Injektionen oder wäßrigen Lösungen geeignet. Die Dosis der Verbindungen I oder ihrer Salze hängt von der zu behandelnden Krankheit und der Art der Verbindung oder des Salzes neben anderen Variablen ab, jedoch beträgt gewöhnlich die Dosierung für den erwachsenen Menschen bei den obengenannten Applikationen etwa 5 bis 200 mg täglich.
Die Ausgangsverbindung II kann nach einem in "Journal of Chemical Society" 1722 (1968) beschriebenen oder diesem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch ein Verfahren gemäß folgenden Formeln:
609821/1036
+ HN N-R5 Stufe (A)
°2
H2N N-R-5 Stufe B Verbindung (II) ,
1} Reduktion
2 2) In Abhängigkeit vom Einzelfall, (c) Acylierung mit einem Acylierungs-
mittel, das den Acylgruppen !
1 2 '
R und R entspricht !
1 2 "5 '
worin R , R und Br die obige Bedeutung haben und X1 für das j
gleiche Halogenatom wie X steht. j
Die Reaktion in Stufe A umfaßt die Umsetzung der Verbindung j (a) mit Verbindung (b). Die Verbindung (b) kann nach einer in "Journal of Chemical Society", 39 (1929*), beschriebenen oder ähnlichen Methode hergestellt werden. Die Menge von Verbin- j dung (b) trägt gewöhnlich etwa 1 bis 35 Mol-Äquivalente pro j Mol Verbindung (a). Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, das z.B. ein Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Propanol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan), ein. Keton (wie Aceton, MethyläthyIketon), oder Dimethylformamid sein kann. Die Reaktionstemperatur liegt nor- : malerweise im Bereich von 0 bis 1200C, wobei jedoch die Reak-j tion, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, vorteilhaft in ' der Nachbarschaft des Siedepunkts des Lösungsmittels ausgeführt wird. I '
Die Reaktion in Stufe B umfaßt die Reduktion der Verbindung (c), die durch Stufe A erhalten wird. Jedes Reduktionsmittel kann verwendet werden, das die Nitrogruppe eines aromatischen Rings zu einer Aminogruppe zu reduzieren vermag. So kann beispielsweise katalytisch in Gegenwart eines Katalysators, wie
609821 / 1036
Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium-Kohle reduziert werden, die Reduktion kann mit Hilfe von Natriumhydrogensulfid oder mittels Raney-Nickel und Hydrazinhydrat vorgenommen werden. Die Reduktionsbedingungen hängen vom Typ des angewendeten Reduktionsmittels ab. Im Fall einer katalytischen Reduktion wird normalerweise bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Reduktion mit Hilfe von Natriumhydrogensulfid wird in der Nähe des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels, z.B. ' eines Alkohols (Methanol, Äthanol oder Propanol), ausgeführt.: Die Reaktion mit Hilfe von Raney-Nickel/Hydrazinhydrat wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie der genannten Alkohole', durchgeführt; es braucht jedoch hierbei nicht erhitzt zu werden, da die Reaktion an sich exotherm ist. Bevorzugt wird die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 50 bis 70°C durchgeführt.
In der allgemeinen Formel II wird die Verbindung II", in der
1 2
R und/oder R eine Acylgruppe ist, durch Acylierung der Aminogruppe in 2-Stellung eines 2-Aminobenzylpiperazinderivats II1 hergestellt, welches durch Reduktion nach Stufe B wie vorstehend beschrieben erhältlich ist. ;
worin "Rr die obige Bedeutung hat.
Diese Acylierung wird durch Umsetzung eines 2-Aminobenzylpiperazinderivats II1 mit einem Acylierungsmittel durchgeführt. Als Acylierungsmittel können reaktionsfähige Derivate von niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren,
1 2
die den Acylgruppen R und R entsprechen (Säurehalogenide, z.B. Acetylchlorid, BenzoylChlorid; Säureanhydride, z.B.
609821/1036
- Io -
Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und gemischte Anhydride dieser Säuren), verwendet werden. Die Menge des Äeylierungs mittels beträgt normalerweise etwa 1 bis 4 Mol-Äquivalente | pro Mol Verbindung II1. Diese Reaktion wird normalerweise mit einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa O bis 120 C. Bei der Acylierung der Verbindung II*, in der "Ir Wasserstoff ist, können Acylgruppen nicht nur in die Aminogruppe in 2-Stellung, sondern auch in N^-Stellung der Formel II1 eingeführt werden. Das erhaltene 2-(Monoacylamino)- oder 2-(Diacylamino)benzylpiDerazinderivat II" kann gegebenenfalls auf bekannte Weise, j beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie j Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, j deacyliert werden.
Umgekehrt kann das 2-(Monoacylamino)benzylpiperazinderivat II1 weiter einer Acylierungsreaktion zur 2-(Diacylamino)benzyl- ι piperazinverbindung II" unterworfen werden.
Die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Falls nichts anderes gesagt ist, bedeuten "Teile" "Gewichtsteile" und die Beziehung zwischen "Teil" und "Voluraenteil" entspricht der Beziehung zwischen "Gramm" und "Milliliter".
609821 / 1036
Vergleichsbeispiel· 1
(1) Herstellung von N^-Methyl-N^-(2-nitrobenzyl)piperazin
In 20 Raumteilen Äthanol werden 2,16 Teile o-Nitrobenzylchlorid gelöst, worauf 1,02 Teile N-Methylpiperazin und 1,3 Teile Kaliumcarbonat zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert
und das Lösungsmittel vom Piltrat durch Destillation unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser- , Äther (1:1) extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasser- ; freiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel ab-· destilliert wird. Hierbei wird N1-Methyl-N^-(2-nitrobenzyl)-piperazin als braune ölige Substanz erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) cm" : 1610/1538.
NMR-Spektrum (in Deuteriochloroform (CDCl,)) ppm:
2,25 (3H, singlet), 2,40 (4h, singlet^,
3,73 (2H, singlet^, 7,2 bis 7,9 (to, multiplet).
(2) Herstellung von Nj-Methyl-N^-^-aminobenzyDpiperazin
1,87 Teile N., -Methyl-N^, -(2-nitrobenzyl)piperazin werden in ! 30 Raumteilen Äthanol gelöst, worauf 3>0 Teile Raney-Nickel ' zugegeben werden. Zur Mischung werden weiter 3,0 Teile Hydra-j zin gegeben, worauf das Gesamtgemisch 2 Stunden bei Raumtem- 1 peratur gehalten wird. Nach dieser Reaktion wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wird ! aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Hierbei werden schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 78 bis 79°C erhalten.
Elementaranalyse: C 70, 20 H 9,33 N 20, 47
Berechnet für C12HiqN, C 70, 01 H 9,69 N 20, 40
Gefunden
609821/1036
Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen erhalten: N- -Hydro-N2i-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt 127 bis ; 128°C); N1-n-propyl-N2^-(2-aminobenzyl Ipiperazinhydrochlorid ', (Schmelzpunkt 215 bis 220°C); N1-Benzyl-N2,-(2-aminobenzyl)-OiDerazin (Schmelzpunkt 92 bis 93 C); N^-(Morpholine-carbonylmethyl ^N2.-(2-aminobenzyl) piperazin (Schmelzpunkt I58 bis 16O°C); N1-(ß-Hydroxyäthy I)-N2,-(2-aminobenzyl )piperazinmaleat (Schmelzpunkt 152 bis 153 C); N1-Zinnamyl-N^-(2-amino- ; benzyl)piperazin (Schmelzpunkt I85 bis 1870C); N^-Isopropyl-; N^-(2-aminobenzyl)piperazin, ölige Substanz, NMR (in CDCl,,) ppm: 1,03 (6h, doublet, J=7), 2,50 (8h, singlet), 2,88 (IH, doublet, J=7), 3,46 (2H, singlet), 6,4 bis 7,2 (4H, multiplet); N, - (Morpholinomethylcarbonyl) -Ni, - (2-aminobenzyl)piperazin, ölige Substanz, NMR (in CDCl^) ppm: 2,3 bis 2,8 (8h, multiplet), 3,20 (2H, singlet), 3,^3 (2H, singlet), 3,4 bis 3,9 (8h, multiplet), 5,0 (2H), 6,4 bis 7,2 (4H, multiplet); N^-(Mercaptomethylcarbonyl)-N^-(2-aminobenzyl)piperazin, amorph, NMR (in CDCl,) ppm: 2,1 bis 2,7 (4H, multiplet), 3,3 bis 3,9 (4H, multiplet), 3,^3 (2H, singlet), 3,50 (2H, singlet), 6,5 bis 7,4 (4H, multiplet); ^-(Aminocyrbonylmethyl)-N2i-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt I3I bis 1320C); N1 - (Diäthylaminocarbonylmethyl) -N2^- (2-aminobenzyl) piperazin (Schmelzpunkt 91 bis 920C); ^-(Piperidinocarbonylmethyl)-N^-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt 140 bis 1410C); Ν.- (N-Isopropylaminocarbonylme thyl) -N2, - (2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt 148 bis 149°C); N1-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl) -N2^- (2-aminobenzyl )piperazinhydrochlorid (Schmelzpunkt 164 bis 166°C); Nj^-Aminocarbonyl-' N2^-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt I75 bis 177°C); N1 - (Morpholinocarbonyläthyl) -N2, - (2-aminobenzyl )piperazin (Schmelzpunkt 65 bis 670C).
609821/1036
Vergleichsbeispiel· 2
(1) Herstellung von Nj-iMorpholinocarbonylmethy^-Nh-^-monobenzoylaminobenzyl)piperazin
Zu einer Lösung von 0,1 Teil N^-(Morpholinocarbonylmethyl)-N2,-(2-aminobenzyl)piperazin in 3 Raumteilen Pyridin werden 0,062 Teile Benzoylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Danach wird das Pyrindin unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Silicagel chromatographiert. Elution mit Äthylacetat ergibt N* -(Morpholinocarbonylmethyl)-N2,-(2-monobenzoylaminobenzy1)piperazin als ölige Substanz. NMR (in '. CDCl3) ppm: 2,40 (4H, singlet), 2,80 (4H, singlet), 3,03, 3,18 (jeweils IH, breites singlet), 3,53 (2H, singlet), 3,6o (8h, breit, singlet), 6,8 bis 8,3 (9H, multiplet).
Auf ähnliche Weise wie weiter oben in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2-Aminobenzylpiperazinderivaten und einem Acylierungsagens hergestellt:
N1 - (Morphol inocarbonylme thyl) -N2^- (2-diacetylaminobenzy 1) piperazin, ölartige Substanz, NMR (in CDCl-,) ppm: 2,26 (OH, : singlet), 2,40 (4H, singlet), 2,8o (4H, singlet), 313, 323 ! (jeweils IH, breites singlet), 3,60 (8H, singlet), 6,8 bis | 7,5 (4h, multiplet); N1-Acetyl-Nif-(2-diacetylaminobenzyl)- · piperazin, ölartige Substanz, NMR (in CDCl,) ppm: 2,03 (3H, singlet), 2,26 (OH, singlet), 2,4o (4H, multiplet), 3,46 (2H, ; multiplet), 3,23 (2H, singlet), 6,7 bis 7,4 (4H, singlet); [ N1-Benzoyl-Ni^-(2-Monobenzoylaminobenzyl)piperazin, ölige Substanz, NMR (in CDCl,) ppm: 2,2 bis 2,6 (4H, multiplet), 3,3 bis 3,8 (4H, multiplet), 341 (2H, singlet), 6,8 bis 8,4 (14H, multiplet).
609821 /1036
Beispiel 1
Nj^-Methyl-N^- (2-amino ,3,5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid
In 10 Raumteilen Essigsäure werden 0,810 Teile N^-Methy 1-N2,-(2-aminobenzyl)piperazin gelöst, worauf unter heftigem Rühren 0,320 Teile Brom bei Zimmertemperatur zugesetzt werden. Nach
30 Minuten Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform
extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abdestilliert; wird. Die zurückbleibende ölige Substanz wird mit 18 #iger
äthanolischer Salzsäure behandelt und das entstandene kri- ! stalline Produkt aus Methanol umkrisfeallisiert, wobei N«-Me- I thyl-Nj,-(2-aminoT3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid als ! schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 182 bis 185°C erhal-i ten werden.
Elementaranalyse: ^Br2-I Kl- H2O H 4, 82 N 10, 06
Berechnet für C13H17I C 34, 51 H 5, 31 N 9, 75
C 34, 42
Gefunden
Beispiel 2
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Aminobenzylpiperazinderivaten hergestellt: 1
609821 / 1036
Ausgangsv e rb indung Produkt
Schmelzpunkt
-
1-N^-(2-aminobenzyl)-piperazin N:,-Hydro-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-plperazinhydrochlorid
2- 2 Nj-n-Propyl-Nh-^-aminobenzyl)- N1-n-Propyl-N^-(2-amlno-5,5-dibrombenzyl)-
! piperazinhydrochlorid piperazinhydrochlorid
I67 bis 169
2-5 ι N--Benzyl-Ni,-(2-aminobenzyl)-piperazin Nj-Benzyl-Nj, - (2-amino-3,5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid
215 bis 220
2- 4 N*-((Morpholinocyrbonyl)-methyl)-Nw-(2-aminobenzyl)-piperazin N^-((Morpholinocarbony1)methyl)-Nl-(2-amino-j5» 5-dibrombenzyl) pip
hydrobromid
201 bis 204
2-5 N1-(ß-Hydroxyäthyl)-N^-(2-aminobenzyl)piperazin j N1-(ß-Hydroxyäthyl)-N^-(2-amino-3,5" '■ dibrombenzyl) pipe razinhydrchlorid
148 bis I50 ■
2- 6 N1-Zinnamyl-N^-(2-aminobenzyl)- ; piperazin N1-Zinnamyl-N2,-(2-amino-^,5-dibrombenzyl)- j 208 bis 210 piperazinhydrochlorid
i(Zersetzung)
2- 7 Nj-Isopropyl-Nh-(2-aminobenzyl)· piperazin N1-Isopropyl-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid
: 205 bis 209 j
2- 8 ^-(Morpholinomethylcarbonyl)-Nji,-(2-äminobenzyl)piperazin N1-((Morpholinomethyl)carbonyl)-N^-(S-amino-3»5-dibrombenzyl)piperazinhydro- ! chlorid
224 bis 227
ro cn cn
Ausgangsverbiridui
Produkt
2- 9 ^-(Mercaptoacetyl )-N^-(2- ; aminobenzyl)piperazin
N^-Mercaptoacety1-Nh-(2-amino-3,^-dibrom benzyl )f)iperazinhydrochl orid
Schmelzpunkt (6C)
182 bis 186 (Zersetzung)
ί
2-10 N1-(AminocarbonylmethyI)-Nh-(2-amlnobenzyl)piperazin IN1-(Aminocarbonylmethyl)-Nh-(2-amino-3,5-idibrombenzyl)piperazinhydrobromld
2-11 N<-(Diäthylaminocarbonylmethyl")
i Ni,-(2-aminobenzyl)piperazin
I 4
•N1-(Diäthylaminocarbony!methyl)-Nh-(2- |amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydro-I bromid
277 bis 279
175 bis 177 (Zersetzung)
2-12 ^-(Piperidinoearbonylmethyl) Nj|-(2-aminobenzyl)piperazin N1-(Piperidinocarbonylmethyl)-Nh-(2-amino- j 3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid ;162 bis 164
2-13 N1-(Isopropylaminocarbonylmethyl)-,N1-(lsopropylaminocarbonylmethyl)-Nji,-(2- 155 bis 157
Nh-(2-aminobenzyl)plperazin
^(ppyyy)j( 55 57
amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrobromld Zersetzung)
2-14 N1-(N-Methyl-N-cyclohexylamino- N1-(N-Methyl-N-cyclohexylamlnocarbonylme-
' i
: carbony lmethyl) -N1^- (2-aminoben- j thyl) -N^- (2-amino-3,5-dibrombenzyl) pipera-
I zyDpiperazin jzinhydrochlorid
2-15 N1-Aminocarbonyl-N^-(2-aminoben- |N1-Aminocarbonyl-N^-(2-amlno-3,5-dibroin~ zyl)piperazin {benzyl)piperazinhydrochlorld
155 bis 159 (Zersetzung)
165 bis 168 (Zersetzung)
2-16 Nj^-iMorpholinocarbonylmethyl)- |N1-(Morpholinocarbonylmethyl)-Nh-(2-diaQe-
163 big 165
Uu-(2-diacetylaminobenzyl)piperazln
tylamino-3,5-dibrombenzyl')piperazinhydrochlorid
Ausgangsverbindung
Produkt
Schmelzpunkt
2-17 N^ -(Morpholinocarbonylmethy1)-N^ (2-monoben-zoylaminobenzyl)pipera zin
N.. - fMoroholinocarbonylmethyl) -N^,- (2-monobenzoylamino-5,5-dibromben7.yl ^niperazin- 162 bis 164 hydrochlorid ι
2-18 N1-Acetyl-Ni+-(2-diacetylaminobenzyl)piperazin
Nj-Acetyl-N^-^-diacetylamino-^-dibrom- 140 bis 143 benzyl)piperazinhydrochlorid
2-19
N- -Benzoyl-Nji,-(2-benzoylamino· benzyl'jpiperazin
j N--Benzoyl-Nh-(2-monobenzoylamino-3»5-dibrombenzyl)piDerazinhydrochlorid
153 bis 155
C: ZU
-ie- 2 5 513? b
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,66 Teilen N.. -(Morpholinocarbonyläthyl)-N.-(2-aminobenzyl<)piperazin in 50 Raumteilen Essigsäure werden 14 g einer 10 #igen Lösung von Chlor in Essigsäure unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren bei Zimmertemperatur für 4 Stunden. Danach wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 #iger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet wird. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxyd Chromatographiert. Die Elution mit Äthylacetat gibt eine ölige Substanz. Das erhaltene öl wird mit äthanolischer Wasserstoffsäure behandelt, worauf das erhaltene Produkt aus Ä'thanol-Isopropanoläther umkristallisiert wird. Hierbei wird N^Morpholinocarbonyläthyll-NL-(2-amino-3,5-dichlorbenzyl)piperazinhydrochlorid in schwach gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 150 bis 15^°C (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C18H26N4O2Cl2-2HCl
C 44,73 H 5,63 N 11,59 Gefunden C 44,27 H 6,00 N 11,19
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 0,56 Teilen 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 1,0 Teilen N-Methylpiperazin und 2 Teilen Propionsäure wird 8 Stunden unter Rühren auf 14O°C erhitzt. Dann wird die Propionsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Die
INSPECTED
? ς R ι
Äthylacetateluate werden mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Hierbei wird N1-Methyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 182 bis 185°C erhalten.
Auf ähnliche Weise wie im obigen Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt:
N^-(ß-Hydroxyäthyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzy1)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 148 bis 1500C; N^-n-Propyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C;
N,-Isopropyl-N2,-(2-amino-3,5-dibrombenzyl')piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 205 bis -209°C;
N« -Benzyl-N2,-(2-amino-3,5-dibrombenzy 1)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 215 bis 220°C.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 0,423 Teilen N.-(Morpholinocarbonylmethyl)-Ni,-(2-amino-3>5-dibrombenzyl)piperazin in 4 Raumteilen Pyridin werden 0,25 Teile Benzoylchlorid gegeben, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Äthylacetat ergibt eine ölige Substanz, die mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, worauf zu dem so erhaltenen Produkt Isopropyläther zugesetzt wird. Hierdurch wird N--Morpholinocarbonylmethyl-N^-(2-monobenzoylamino-3,5- <äibrombenzyl)-piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C erhalten..
Auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 1 beschrieben, wird die folgende Verbindung mit dem entsprechenden Acylierungsmittel hergestellt:
6 0 9 8 2 1/10 3 6 ORIGINAL INSPECTED
N^-Acetyl-N^-^-diacetylamino-jJ^-dibrombenzy^piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 14o bis 143°C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 0,35 Teilen N1-Hydro-N2,-(2-amino-3,5- j dibrombenzyl)piperazin in 5 Raumteilen Dimethylformamid werden 0,2 Teile Triäthylamin und 0,149 Teile Morpholinocarbonylmethylchlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden auf 1000C erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird unter verminder- ; tem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform ex-
trahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit äthanolischer Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei N1 - (Morpholinocarbonylmethyl) -Nj, - (2-amino-j5* 5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 201 bis 204°C erhalten wird.
Auf ähnliche Weise wie im obigen Beispiel 1 werden die fol-
genden Verbindungen aus den entsprechenden Piperazinderivaten und Halogeniden hergestellt:
N1 -Methyl-Nii-(2-amino-3,5-dibrombenzyl')piperazinhydrochlorid j vom Schmelzpunkt 182 bis 185 C; j
N1 - (ß-Hydroxyäthyl) -Nh- (2-amino-j5,5-dibrombenzyl) -piperazin- : hydrochlorid vom Schmelzpunkt 148 bis 15O°C; ί
N1-Isopropyl-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlo- : rid vom Schmelzpunkt 205 bis 209°Cj
N^-n-Propyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C; ' N1-((Morpholinomethyl)carbonyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 224 bis 227°C.
609821 / 1038

Claims (39)

  1. Patentansprüche
    1 2
    worin R und R gleich oder verschieden sind und jeder für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe stehen, Vr für ein Wasserstoffatom, eine*Carbamoylgruppe, eine Acylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch einen Mercapto- oder ; Morpholinrest substituiert ist, oder eine Alkylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch eine Hydroxygruppe, Arylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    /R*
    0 R
    substituiert ist, in der jeder der Reste R und R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe ist, oder R und B? zu- i
    sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden, und worin X für ein Halogenatom steht, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureaddi- j tionssalze dieser Verbindungen. :
  2. 2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    die 3- und 5-Stellung des Rings A durch Halogen substituiert
    ist. !
  3. 3) Verbindung nach Anspruch 2, worin R-* Wasserstoff bedeutet. '
    609821/ 1036
  4. 4) Verbindung nach Anspruch 2, worin R Carbamoyl bedeutet.
  5. 5) Verbindung nach Anspruch 2, worin R^ unsubstituiert ist oder durch die Mercapto- oder Morpholinogruppe substituiert ist.
  6. 6) Verbindung nach Anspruch 5» worin der Acylrest R^ Alkyl- , carbonyl ist, dessen Alkylanteil einen niederen Alkylrest,
    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweist. ;
  7. 7) Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß j der Acylrest R^ Benzoyl ist. j
  8. 8) Verbindung nach Anspruch 6 oder 7» worin beide Reste R
    ρ
    und R Wasserstoff bedeuten.
  9. 9) Verbindung nach Anspruch 2, worin Rr* ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest ist, der durch eine Hydroxy-, Aryl- oder Aminocarbonylgruppe der allgemeinen j Formel
    It
    4 t:
    substituiert ist, in der jeder der Reste R und R^ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen-
    4 S Stoffatomen oder Cyclohexylrest bedeuten, oder R und R^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Morpholin- oder Piperidinring bilden.
  10. 10) Verbindung nach Anspruch 9» worin der Alkylrest R^ ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  11. 11) Verbindung nach Anspruch 10, worin der Arylrest ein Phenylrest ist.
    12'
  12. 12) Verbindung nach Anspruch 11, worin beide Reste R und R i
    Wasserstoff bedeuten.
    609 821/1036
    1 2
  13. 13) Verbindung nach Anspruch 11, worin beide Reste R und R
    Alkylcarbonylreste mit Alkylanteilen sind, deren Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. I
  14. 14) Verbindung nach Anspruch 11, worin einer der Reste R oder
    ρ
    R Benzoyl und der andere Wasserstoff ist. ;
  15. 15) Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, worin beide Reste R i
    und R Alkylcarbonylreste sind, deren Alkylanteile niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
  16. 16) Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, worin einer der Reste j
    1 2 I
    R oder R Benzoyl und der andere Wasserstoff ist. \
  17. 17) N1-Methyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-piperazin. |
  18. 18) N--Hydro-Nu-(2-amino-3>5-dibrombenzyl)piperazin.
  19. 19) N1-n-Propyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. :
  20. 20) N.-Benzyl-Nj^-(2-amino-3»5-dibrombenzyl)piperazin. J
  21. 21) N1-C(Morpholinocarbonyl)methyl)-N^-(2-amino-3> 5-dibrombenzyl)piperazin.
  22. 22) N1-(fi-Hydroxyäthyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)pipera- ' zin.
  23. 23) N1-((Morpholinoraethyl)carbonyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.
  24. 24) N«-Mercaptoacetyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. j
  25. 25) N^-Isopropyl-Nh-(2-amino-3#5-dibrombenzyl)piperazin.
  26. 26) N1-Acetyl-N^-(2-diacetylamino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.!
    60982 1/1036
    .24.
  27. 27) N^-Benzoyl-N2,-(2-monobenzoylamino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.
  28. 28) N^-Zinnamyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.
  29. 29) N--(Aminocarbonylmethyl)-N2,-(2-amino-3i5-dIbrombenzyl)-piperazin. ;
  30. 30) N1-0iäthylaminocarbonylmethyl)-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.
  31. 31) N* - (Piperidinocarbonylmethy 1) -N2, - (2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. s
  32. 32) N^-(lsopropylaminocarbonylmethyl)-N2,-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.
  33. 33) N1-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-^-(2-amIno-3,5-dibrombenzyl)piperazin.
  34. 34) Nj-Aminocarbonyl-Nj,-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. I
  35. 35) N1-(Morpholinocarbonylmethyl)-N^-(2-diacetylamino-3,5- j
    dibrombenzyl)piperazin. . |
  36. 36) N:,-(Morpholinocarbonylmethyl)-N2,-(2-monobenzoylaTnino-3,5- ! dibrombenzyl)piperazin. !
  37. 37) N1-(Morpholinocarbonyläthyl)-N^-(2-amino-3,5-dichlorben- ! zyl)piperazin. !
  38. 38) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemel4
    nen Formel
    609821/1036
    worin R , R und R·^ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung
    haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
  39. 39) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersstdffen. ' ' ■'■■'· ': ■ ■· -. "
    609821/1036
DE19752551355 1974-11-19 1975-11-15 N-benzylpiperazine Pending DE2551355A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49133281A JPS6028826B2 (ja) 1974-11-19 1974-11-19 ベンジルアミン誘導体の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2551355A1 true DE2551355A1 (de) 1976-05-20

Family

ID=15100960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752551355 Pending DE2551355A1 (de) 1974-11-19 1975-11-15 N-benzylpiperazine

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS6028826B2 (de)
BE (1) BE835689A (de)
CA (1) CA1074311A (de)
DE (1) DE2551355A1 (de)
ES (1) ES442762A1 (de)
FR (1) FR2291757A1 (de)
GB (1) GB1477088A (de)
NL (1) NL7513425A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4618677A (en) * 1984-05-31 1986-10-21 Boehringer Ingelheim Limited Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders
US4722926A (en) * 1984-11-05 1988-02-02 Boehringer Ingelheim Limited Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037077A1 (en) * 1997-02-24 1998-08-27 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
US6268367B1 (en) * 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4618677A (en) * 1984-05-31 1986-10-21 Boehringer Ingelheim Limited Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders
US4722926A (en) * 1984-11-05 1988-02-02 Boehringer Ingelheim Limited Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
BE835689A (fr) 1976-05-18
CA1074311A (en) 1980-03-25
FR2291757A1 (fr) 1976-06-18
GB1477088A (en) 1977-06-22
JPS5159884A (de) 1976-05-25
JPS6028826B2 (ja) 1985-07-06
FR2291757B1 (de) 1979-09-21
NL7513425A (nl) 1976-05-21
ES442762A1 (es) 1977-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3248160A1 (de) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE69023928T2 (de) DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN.
CH521355A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CH633249A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
CH507240A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
DE68903263T2 (de) Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.
CH631448A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperazinderivate.
DE69302087T2 (de) Trazodone alkyl derivate mit zns wirkung
DE2551355A1 (de) N-benzylpiperazine
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DD151408A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pharmazeutisch aktiver phenylpiperazinderivate
DE3027106C2 (de)
DE2841644C2 (de)
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0271099A2 (de) Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte
CH643821A5 (de) Substituierte phenylacetylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE1670386A1 (de) Neue Cyclohexanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2554863C2 (de) Thiazolinylidenaminophenylpropionsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3816634A1 (de) Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4153794A (en) N-Benzylpiperazines
DE2753878A1 (de) Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2900504A1 (de) Neue substituierte 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3886125T2 (de) Harnstoff-Derivate.
DE69730615T2 (de) Verfahren zur herstellung eines tetrahydropyridinderivates

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal