DE2534031A1 - Verfahren zur aufspaltung von 2-deutero-3-fluor-dl-alanin-salzen - Google Patents
Verfahren zur aufspaltung von 2-deutero-3-fluor-dl-alanin-salzenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2-Deutero-3-fluor-
-D-alanin, eines wirksamen antibakteriellen Mittels, welches
das Wachstum von pathogenen Bakterien des grampositiven und gramnegativen Typs hemmt. Im besonderen betrifft die Erfindung
die Herstellung von im wesentlichen reinem 2-Deutero-3-fluor-D- -alanin durch direkte Antipodenaufspaltung von 2-Deutero-3-fluor-—DL-alanin—Salzen,
vorzugsweise organischen Sulfonaten, wie 2-Deutero-3-f luor-DL-alanin-benzolsulf onat, 2-Deutero-3-f luor-
-DL-alanin-p-toluolsulfonat oder 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-2-
-naphthalinsulf onat.
Die erfindungsgemäße direkte Aufspaltungsmethode besteht darin, daß man das DL-Gemisch des jeweiligen 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-Salzes
(z.B. von 2-Deutero-3-f luor-DL-alanin-benzolsulf onat)
in einem niederen Alkanol (vorzugsweise Äthanol, Propanol u.dgl.) löst und die Lösung in den bezüglich des DL-Gemisches übersättig-
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ten Zustand überführt. Letzteres bewirkt man zweckmäßig dadurch,
daß man die Temperatur in der Auflösevorrichtung auf etwa 300C
erhöht und zwischen der Kristallisiervorrichtung und der ersteren Vorrichtung eine Temperaturdifferenz von etwa 50C aufrechterhält.
Auf diese Weise wird z.B. eine in der Auflösevorrichtung erzeugte Lösung von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonat
in Propanol in eine übersättigte Propanollösung übergeführt, welche man mit Kristallen von 2-Deutero-3-fluor-L-alanin-benzolsulfonat
beimpft, wonach man die Mutterlauge von den gebildeten Kristallen abtrennt. Man bringt vorzugsweise zuerst das unerwünschte
L-Isomere zur Kristallisation, da die Verunreinigungsgefahr in der ersten Kristallisationsstufe größer ist. Dann beimpft man
die Mutterlauge, deren übersättigten Zustand man gegebenenfalls verstärkt, mit Kristallen von 2-Deutero-3-fluor~D-alanin~benzolsulfonat,
trennt die abgeschiedenen D-Isomerkristalle ab und führt die propanolische Mutterlauge dieser zweiten Kristallisationsstufe
in die Auflösevorrichtung zurück. Bei kontinuierlicher
Verfahrensdurchführung führt man die bei der zweiten Kristallisation (d.h. des D-Isomeren) erhaltene Mutterlauge in die Auflösevorrichtung
zurück, während man das auskristallisierte D- bzw. L-Isomere aus der jeweiligen Kristallisiervorrichtung kontinuierlich
oder diskontinuierlich abführt.
Analog wird eine in der Auflösevorrichtung erzeugte Lösung von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonat in Äthanol in eine
übersättigte Äthanollösung übergeführt, diese wird mit 2-Deutero- -3-fluor-L-alanin-benzolsulfonat-Kristallen beimpft und die Mutterlauge
wird von den gebildeten Kristallen abgetrennt und anschließend mit 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat-Kristallen
beimpft. Das abgeschiedene kristalline D-Isomere wird abgetrennt und die äthanolische Mutterlauge der zweiten Kristallisationsstufe
in die Auflösevorrichtung zurückgeführt.
Obwohl man die kontinuierliche Methode vorzugsweise in aufeinanderfolgenden
Stufen durchführt, kann man sie nach Bedarf auch in parallelen Arbeitsgängen, vornehmen; d.h., man teilt die aus
— 2 —
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der Auflösevorrichtung erhaltene Lösung in zwei gleiche Hälften
auf, führt jede Hälfte in eine übersättigte Lösung über und beimpft
den einen Teil mit dem D-Isomeren und den anderen Teil mit dem L-Isomeren. Die beiden Mutterlaugen werden hierauf in
die Auflösevorrichtung zurückgeführt, während man das auskristallisierte
D- bzw. L-Isomere aus der jeweiligen Aufschlämmung kontinuierlich oder diskontinuierlich isoliert.
Nach einer Alternativmethode erfolgt die kontinuierliche direkte
Antipodenaufspaltung in lediglich zwei Stufen, d.h. einer Auflösungs-
und einer Kristallisationsstufe. Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieser 2-Stufen-Methode wird in der Auflösevorrichtung
eine gesättigte Propanollösung von 2-Deutero-3-fluor-
-DL-alanin-benzolsulfonat erzeugt, welche man in einer Kristallisationszone
- vorzugsweise durch Abkühlen - in den übersättigten Zustand überführt. Die übersättigte Propanollösung des 2-Deutero-
-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonats beimpft man mit Kristallen des
D-Isomeren, wodurch das D-Isomere selektiv in im wesentlichen reiner Form zum Auskristallisieren gebracht wird, und filtriert
oder zentrifugiert die 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat- -Kristalle ab. Man führt die Mutterlaugen in die Auflösevorrichtung
zurück und erhöht die Temperatur auf jene der in letzterer erzeugten Ausgangslösung. Hierauf versetzt man die Lösung mit
weiterem 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat, wobei das D-Isomere selektiv in Lösung geht und das L-Isomere in im wesentlichen
reiner Form ungelöst zurückbleibt. Auf diese Weise wird einer der enantiomorphen Bestandteile des DL-Gemisches
(d.h. das L-Isomere) in der Auflösungszone kontinuierlich und
selektiv abgetrennt, während der andere enantiomorphe Bestandteil (d.h. das D-Isomere) in der Kristallisationszone abgetrennt
wird. Das D- und L-Isomere werden aus der Kristalli sat ions- bzw.
Auflösungszone nach ihrer Bildung kontinuierlich oder diskontinuierlich abgeführt.
2-Deutero-3-fluor-D-alanin ist, wie erwähnt, ein wirksames und wertvolles antibakterielles Mittel, mit dessen Hilfe das Wachs-
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■turn von pathogenen Bakterien des grampositiven und gramnegativen
Typs gehemmt werden kann.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken«
Man arbeitet mit einer Vorrichtung, die aus drei jeweils mit Rührer und Temperaturregeleinrichtung ausgestatteten Gefäßen
besteht. Die drei Gefäße werden mit Hilfe von Abfuhrleitungen, von denen jede in einem Innenfilter beginnt und über eine Pumpe
zum nächsten Gefäß führt, zu einem Kreissystem verbunden. Weitere Filter werden nach jeder Pumpe eingefügt. Das erste Gefäß
innerhalb des Kreissystems, nämlich das Auflösegefäß, ist außerdem für die Zufuhr von festem 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzol-'sulfonat
sowie Lösungsmittel eingerichtet. Die anderen beiden Gefäße sind das D- bzw. L-Kristallisiergefäß. Die Vorrichtung
arbeitet wie folgt:
Man beschickt das Auflösegefäß mit 2 Liter Propanol und 400 g 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonat. Die erhaltene Aufschlämmung
wird während 1 StI. auf eine konstante Temperatur von 250C
gebracht; anschließend beginnt man mit dem Umpumpen in das L- -Kristallisiergefäß. Wenn das Volumen in diesem Gefäß 500 ml
erreicht hat, setzt man die Pumpe zwischen dem L- und D-Kristallisiergefäß in Gang. Man stellt die Pumpgeschwindigkeit so
ein, daß das 500 ml-Volumen im L-Kristallisiergefäß beibehalten
wird. Wenn das Volumen im D-Kristallisiergefäß 500 ml erreicht hat, setzt man die Pumpe zwischen dem D-Kristallisiergefäß und
dem Auflösegefäß in Gang und stellt die Pumpgeschwindigkeit so ein, daß das Volumen konstant gehalten wird. Dann werden zusätzlich
1 Liter Propanol und 170 g 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-
-benzolsulfonat in die Auflösevorrichtung eingeführt. Man hält
das System durch Umpumpen von Gefäß zu Gefäß konstant bei einer Temperatur von 250C.
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In das L-Kristallisiergefäß werden 25 g 2-Deutero-3-fluor-L-
-aliinin-benzoisulfonat und in das D-Kristallisiergefäß 25 g
2-Deutero-3-fluor-D-alänin-benzolsulfonat eingetragen. Anschließend
erhöht man die Temperatur im Auflösegefäß auf 3O0C, was zu einer Übersättigung in den bei 250C gehaltenen Kristallisiergefäßen
führt. Um für das konstante Vorliegen einer festen Phase zu sorgen, beschickt man das Auflösegefäß mit weiterem festem
2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonat.
In jedem der Kristallisiergefäße wird die feste Phase durch gelegentliches
Abziehen einer bestimmten Menge der Kristallaufschlämmung etwa konstant gehalten. Durch Filtration der Propanolaufschlämmung
des L-Kristallisiergefäßes erhält man im wesentlichen
reines 2-Deutero-3-fluor-L-alanin-benzolsulfonat,
durch. Filtration der Aufschlämmung des D-Kristallisiergefäßes im wesentlichen reines 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat.
Die Filtrate werden in die Auflösevorrichtung zurückgeführt.
Die Produktivität läßt sich dadurch steigern, daß man die Temperatur
im Auflösegefäß erhöht und für das konstante Vorhandensein von fester Phase sorgt. Je höher die Übersättigung ist, umso
größer ist jedoch die Gefahr einer Verunreinigung und Bildung von weniger reinem 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat.
Wenn man ein verunreinigtes Produkt erhält, kann man dieses durch, einfache absatzweise Umkristaliisation aus wäßrigem Isopropanol
reinigen.
Aus dem 2-Deutero-3-flu.or-D-alanin-benzolsulfonat läßt sich die
Base dadurch freisetzen, daß man das Salz in Wasser löst und die Aminosäure an einem in der H+-beladenen Form vorliegenden
Sulfonsäureharz adsorbiert. Man wäscht die Säule mit Wasser und eluiert anschließend mit verdünntem wäßrigem Ammoniak. Man engt
das Eluat weitgehend ein und bringt das 2-Deutero-3-fluor-D-
-alanin mittels Isopropanol zur Kristallisation.
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14 937IA , 2 5 3 A O 3 1
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden 7 Liter n-Propanol in einem 8 Liter
fassenden, ein Auflösegefäß, eine L-Säule, eine D-Säule und geeignete Temperaturregeleinrichtungen und Pumpen beinhaltenden
kinetischen Aufspaltungssystem vorgelegt. Man "beschickt das
Auflösegefäß mit 1200 g 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonat
und sättigt das System während 1 Stunde bei 27°C. Die D- und L-Säule werden auf 25°C eingestellt und mit jeweils 100 g
des passenden Impfmaterials einer Korngröße von 125 bis 149 /U
(100 bis 120 mesh) beschickt. Dann stellt man die Säulentemperaturen auf 22°C ein, während man das Auflösegefäß bei 270C
hält. Während 8 Stunden wird ein Durchsatz durch jede Säule von 300 bis 600 ml/min aufrechterhalten. Der Durchsatz wird so bemessen,
daß während des gesamten Versuchs eine möglichst große Fließbetthöhe aufrechterhalten wird. Nach 8 Stunden filtriert
man den Inhalt der D-Säule, wäscht die Kristalle zweimal mit jeweils 400 ml n-Propanol und viermal mit jeweils 400 ml n-Hexan
aus und trocknet sie an der Luft. Man erhält 400 g 2-Deutero- -3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat mit lOOprozentiger optischer
Reinheit. Das kristalline 2-Deutero-3-fluor-L-alanin-benzolsulfonat wird in entsprechender Weise aus der L-Säule gewonnen.
Man löst 10 g 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat unter
Rühren bei Raumtemperatur in 30 ml 50prozentigem wäßrigem Isopropanol.
Die erhaltene klare, farblose Lösung wird unter Rühren auf et v/a O0C abgekühlt. Danach tropft man 3,8 g Triäthylamin zuj
nach Zugabe der ersten Tropfen Triäthylamin setzt die Kristallisation
ein. Man rührt die Kristallaufschlämmung 30 Minuten bei
O0C und filtriert anschließend. Die Kristalle werden mit 50 ml
kaltem 90prozentigem wäßrigem Isopropanol, 50 ml Isopropanol und schließlich Hexan gewaschen und danach bei Raumtemperatur luftgetrocknet.
Man erhält etwa 3,9 g 2-Deutero-3-fluor-D-alanin.
Aufgrund der vorstehenden Ausführungen v/erden sich dem Fachmann zahlreiche Varianten und weitere Ausführungsformen erschließen,
welche innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens liegen.
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Claims (1)
- PatentansprücheΊ. Verfahren zur Aufspaltung eines DL-Gemisches eines 2-Deutero- -3-fluor-DL-alanin-Salzes in die Antipoden, dadurch ge kennzeichnet , daß man in einer Auflösungszone eine gesättigte Lösung des DL-Gemisches in einem niederen Alkanol erzeugt, diese Lösung in eine bezüglich des DL-Gemisches übersättigte Lösung überführt, die übersättigte Lösung mit Kristallen eines der entsprechenden Isomeren beimpft und dadurch das betreffende Isomere zum Auskristallisieren aus der Lösung bringt, und das andere jeweilige Isomere aus der erhaltenen Mutterlauge isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Auflösungszone eine gesättigte Lösung eines DL-Gemisches eines 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-Salzes in einem niederen Alkanol erzeugt, diese Lösung in eine bezüglich des DL-Gemisches übersättigte Lösung überführt, die übersättigte Lösung mit Kristallen des entsprechenden L-Isomeren beimpft und dadurch das L-Isomere zum Auskristallisieren aus der Lösung bringt, die Mutterlauge abtrennt und mit Kristallen des entsprechenden D-Isomeren beimpft und dadurch das entsprechende 2-Deutero~3-fluor-D-alanin-Salz zum Auskristallisieren bringt, und dieses Salz isoliert.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Auflösungszone eine gesättigte Lösung eines DL-Gemisches eines 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-Salzes in einem niederen AUkanol erzeugt, diese Lösung in eine bezüglich des DL-Gemisches übersättigte Lösung überführt, die übersättigte Lösung mit Kristallen des entsprechenden D-Isomeren beimpft und dadurch das D-Isomere zum Auskristallisieren aus der Lösung bringt, die Mutterlauge abtrennt und mit weiterem DL-Gemisch des 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-Salzes versetzt und dadurch das im DL-Gemisch enthaltende D-Isomere selektiv60988 7/1095in Lösung bringt, wobei das entsprechende L-Isomere in im wesentlichen reiner Fprm ungelöst zurückbleibt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß das 2-Deutero-3^fluor-DL-alanin-Salz 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolsulfonat ist und als D-Isomeres 2-Deutero~3-fluor-D-alanin- -benzolsulf onat gewonnen wird.5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-DeuterQ~3-*fluQr~Dl-alanin-Salz 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin-benzQlp.ulfonat ist und als D-Isomeres 2-Deutero-3-fluor- -D-alanin^benzolsulfonat gewonnen wird.6# Verfahren zur Aufspaltung von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin- <-benzolsulfonat in seine Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Auflösevorrichtung eine gesättigte Lösung des DL-'Gemisehes in einem niederen Alkanol erzeugt, diese Lösung in eine bezüglich des DL«-Gemisehes übersättigte Lösung überführt, die übersättigte Lösung mit Kristallen des entsprechenden L^Isomeren beimpft und dadurch das L-Isomere zum Auskristallisieren aus der Lösung bringt, die Mutterlauge abtrennt und mit Kristallen des entsprechenden D-Isomeren beimpft und dadurch das 2-Deutero-3-fluor-D-alanin- -^benzolgulfonat zum Auskristallisieren bringt, und das 3"-fluor-D-alanin-benzolsulfonat isoliert.Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Auflösevorrichtung eine gesättigte Äthanollösung des DL-Gemisches erzeugt, diese Lösung in eine bezüglich des DL-Gemisches übersättigte Lösung überführt, die übersättigte Lösung mit Kristallen des entsprechenden L-Isomeren beimpft und dadurch das L-Isomere zum Auskristallisieren aus der Lösung bringt, die Mutterlauge abtrennt und mit Kristallen des entsprechenden D-Isomeren beimpft und dadurch 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat zum Auskristallisieren bringt, und das 2-Deutero-3-fluor-D-alanin-benzolsulfonat— 8 —isoliert.8. Verfahren nach. Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Kristallisation des 2-Deutero-3-fluor-D-alanin- -benzolsulfonats anfallende Mutterlauge in die Auflösevorrichtung zurückführt und die Antipodenaufspaltung kontinuierlich vornimmt.9. Verfahren zur Aufspaltung von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin- -benzolsulfonat in seine Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Auflösevorrichtung eine gesättigte Propanollösung des DL-G-emisches erzeugt, diese lösung in eine bezüglich des DL-Gemisches übersättigte Lösung überführt, die übersättigte Lösung mit Kristallen des entsprechenden L-Isomeren beimpft und dadurch das L-Isomere zum Auskristallisieren aus der Lösung bringt, die Mutterlauge abtrennt und mit Kristallen des entsprechenden D-Isomeren beimpft und dadurch 2-Deutero-3-fluor-D-alaniii~benzolsulfonat zum Auskristallisieren bringt, und das 2-Deutero-3-fluor-D~alanin-benzolsulfonat isoliert.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Kristallisation des 2-Deutero-3-fluor-D-alanin- -benzolsulfonats anfallende Mutterlauge in die Auflösevorrichtung zurückführt und die Antipodenaufspaltung kontinuierlich vornimmt.S 0988 7/1095
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