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DE2529148C2 - Pharmazeutisches Pulver zur Herstellung einer schmackhaften oralen Dosisform eines blutbildenden Mittels - Google Patents

Pharmazeutisches Pulver zur Herstellung einer schmackhaften oralen Dosisform eines blutbildenden Mittels

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DE2529148C2
DE2529148C2 DE2529148A DE2529148A DE2529148C2 DE 2529148 C2 DE2529148 C2 DE 2529148C2 DE 2529148 A DE2529148 A DE 2529148A DE 2529148 A DE2529148 A DE 2529148A DE 2529148 C2 DE2529148 C2 DE 2529148C2
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DE
Germany
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iron
adsorbate
particles
dosage form
oral dosage
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DE2529148A
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Saul Libertyville Ill. Borodkin
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
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    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin

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Description

ι? Blutbildende Mittel werden schon seit vielen Jahren in der Therapie verwendet. Eisenpräparate stellten ;mmer die bequemste und billigste Form von blutbildenden Mitteln dar, obwohl sie eine Anzahl von bekann'ci Nachteilen mit sich bringen. Zu diesen Nachtellen gehören je nach der Form des Elsensalzes die Magenreizung, der unangenehme Geschmack, das unangenehme Gefühl im Munde, die Färbung der Zahne und die Unbeständigkeit der EisendD-salze.
:" Urn einige dieser Nachteile zu beheben, hat man Eisensalze mit Harzen kombiniert oder mit harzartigen Stoffen überzogen, um ihren Durchgang durch den oberen Magen-Darmkanal ohne wesentliche Freisetzung des Eisensalzes zu ermöglichen. Dies führt aber zu einer mehr oder weniger unkontrollierbaren Freigabe des Eisens aus solchen Präparaten, die erst nach einer Zeltspanne beginnt, die von der Größe oder Dicke des Überzuges abhängt, oder das Eisen wird auf Grund eines säurebeständigen Überzuges, der die Freigabe des aktiven
:5 Eisenions im Magen verhindert, erst im Darmkanal freigesetzt. Ferner sind überzogene Teilchen dieser Art für flüssige Präparate gewöhnlich ungeeignet, da ein Teil des Überzuges schon In der Flasche in Lösung gehen und das Eisensalz in Freiheit setzen kann.
Aus der US-PS 36 65 073 sind oral verabreichbare Präparate bekannt, die an ein Kationenaustauscherhurz adsorbierte Wirkstoffe, wie Imlpramln u. dgl., enthalten. Von Präparaten mit einem Gehalt an Elsen!ID-ionen
in Ist dort nicht die Rede.
Aus der US-PS 30 12 973 ist ein Pulver, bestehend aus ElsenUD-lonen, adsorbiert an ein sulfonlertes Katlonenaustauschharz-Copolymerisat aus Styrol und Dlnvinylbenzol mit einem Eisengehall von 5 bis 15 Prozent bekannt. Diese Produkte, die gemäß Spalte 3. Absatz 2 relativ große Teilchengrößen aufweisen, lassen in geschmacklicher Hinsicht zu wünschen übrig, wie sich aus dem nachstehenden Versuchsbericht ergibt.
•;i Der Erfindung !legt die Aufgabe zugrunde, ein blutbildendes Mittel zur Verfügung zu steüen, aus dem. das
Eisen sofort und mit gesteuerter Geschwindigkeit in Freiheit gesetzt wird, das in Form einer leicht herstellbaren Suspension dargereicht werden kann, einen angenehmen Geschmack hat. ein angenehmes Gefühl Im Mund
erzeugt, hochgradig beständig ist und sich für die Herstellung einer Suspension eignet, die die Zähne nicht färbt.
Der Gegenstand der Erfindung ist \n den Patentansprüchen definiert.
4;) Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Adsorba't 10 bis 12 Gewichtsprozent Eisen(II)-lonen.
Gemäß einer einfachen Ausführungsform wird das für die obigen Zwecke ausgewählte Harz In seine Wasserstofflonenform übergeführt und gründlich mit cntminerallslertem Wasser gewaschen, worauf man eine ElsenUD-sulfatlösung durch das Harz leitet. Die überschüssige Flüssigkeit wird von dem so entstandenen
'- Adsorbat ablaufen gelassen und das letztere mehrere Stunden oder Tage, vorzugsweise unter Luftausschluß, bei 50 bis 90° C getrocknet.
Ein für die Zwecke der Erfindung besonders geeignetes Harz ist ein Ionenaustauschharz auf der Basis von Polystyrolsulfonsäure. das etwa 8% Divinylbenzol In Form von Vernetzungsbindungen enthält ur.i Teilchengrößen im Bereich von 0,3 bis 0,84 mm aufweist. Harze dieser Art sind Im Handel als »Amberllte IR-120«,
;'> »DOWEX 5O-X8«, »Zeocarb 225« usw. erhältlich. Wenn man ein solches Harz verwendet, kann die Adsorption der EisendD-sulfallösung in einer Säule erfolgen, wobei die Adsorption nahezu sofort vor sich geht. Es wurde gefunden, daß der Vernetzungsgrad zwischen I und 16% kaum einen Einfluß auf die Freigabe des Wirkstoffs hat: jedoch wurde festgestellt, daß bei Harzen mit 12% Divinylbenzoleinheiten (z. B. »Amberllte IR-124«) oder mit 16% Divinylbenzoleinheiten (z. B. »50 W-X16« der Biorad AG) die Adsorption des Eisensulfats etwas lang sanier vor sich geht.
Ferner wurde gefunden, daß die Adsorption der Elscnlonen an ein Polysulfonsäureharz mit kleineren Teilchen sich schwerer In der Säule durchführen läßt, und daß, wenn die Teilchen Durchmesser von weniger als 74 μ hüben, die Adsorption des Elsensalzes nicht mehr in der Säule durchgeführt werden kann, sondern ansatzweise durchgeführt werden m 3. woraus sich eine geringe Stärke ergibt. Um also ein Harzadsorbat zu erhalten, das
<>" praktisch keine Teilchen mil Durchmessern von mehr als 50 μ enthält, werden die besten Ergebnisse erzielt, wenn man das Elsensalz an Harzteilchen mit Durchmessern von mehr als 0,15 mm In einer Säule adsorbiert und nach der Adsorbtlon das getrocknete Ailsorbal durch Vermählen auf die erforderliche Teilchengröße bringt.
Cicmilß einer bevorzugten Auslührungsform wird dnc ElscndD-sulfullösung durch ein Kallonenaustauschharz auf der Basis einer mil I bis 16% Divinylbenzol vemelztcn Polystyrolsulfonsäure mil Tcllchcngrößen von 0,3 bis
'·· U.S4 mm unter solchen Bedingungen geleitet, daß die Llsensulfatlösung I Äquivalent Eisen je Äquivalent loncniiustiiuschvcrmögcn des Harzes enthält. Nach dem Abluufcnlassen und Trocknen Im Vakuum zeigt sich, daß das Hur/. % bis 98% der Elsen!lU-lonen oder 105 bis 120 mg ElsendD-loncn je Gramm Adsorbat aufgenommen hat. Wenn man dieses Verfahren durch eine ansatzweise geführte Arbeltsweise ersetzt, lsi ein 30- bis
50prozentiger Oberschuß an Elsen(!I)-sulfat erforderlich, um eine Adsorbatstärke von 90 bis 100 mg je Gramm Adsorbat zu erreichen.
Es ist zwar möglich., Adsorbatteilchen der erforderlichen Teilchengröße aus Harzteilchen der geeigneten Größe (in denen praktisch keine Teilchen mit Durchmessern von mehr als 50 μ vorkommen) ansatzweise herzustellen; die bevorzugte Methode zur Herstellung der gewünschten Teilchen ist jedoch die oben beschriebene Säulenadsorption und das Vermählen des nach dem Trocknen erhaltenen Pulvers. Dieses Verhalten kann nach dem sogenannten Trockenmahlverfahren In einer Strahlmühle oder nach dem Naßmahlverfahren In der Kugelmühle unter Verwendung eines geeigneten Mediums, wie Wasser oder einer Sorbitlösung, erfolgen.
Die fertigen Adsorbatteilchen, also das nach dem Trocknen und Vermählen des Haizadsorbats auf eine geeignete Teilchengröße erhaltene Pulver, läßt sich leicht In stabile Suspension bringen. Gemäß einer Ausführungs- form werden 50 bis 250 Teile (sämtliche Teile beziehen sich auf das Gewicht) zusammen mit 15 bis 25 Teilen Suspendiermittel in 50 Teilen Glycerin suspendiert, welches die gewünschten Süßungsmittel und/oder Geschmackstoffe enthält. Der pH-Wert wird auf 3,0 und das Volumen mit Hilfe eines nicht-toxischen, vorzugsweise physiologisch Inerten Trägers auf 1000 Teile eingestellt. Zu den geeigneten Trägern zählen 70prozentige wäßrige Sorbitlösung, wäßrige Glucoselösung und dergleichen.
Als Suspendiermittel kann man wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Polymerisate verwenden, von denen viele Im Handel erhältlich sind, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Magneslumalumlnlumsilicat, Xanthanharz oder gewisse andere Polysaccharidharze und dergleichen. Es kann auch zweckmäßig sein, der Suspension Verdicker zuzusetzen, um dem Anhaften der Adsorbatteilchen an Teilen der Gaumenhönaing entgegenzuwirken. Formulierte Suspensionen dieser Art, die 52,5 bis 105 mg zweiwertiges Eisen auf je 5 mi Suspension enthalten, zeiger, nach zweimonatiger Lagerung bei 25°. 40° und 50° C keine feststellbare Oxidation zu dreiwertigem Elsen. Durch Zusatz eines Stabilisiermittels, wie Ascorbinsäure, läßt sich eine sogar noch längere Haltbarkeit herbeiführen.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren zur Herstellung der Teilchen gemäß der Erfindung, das aus den Teilchen hergestellte Endprodukt und dessen physiologische Wirkung.
Beispiel
In einem Behälter werden 32,4 g »Amberllte 1R-120« 30 Minuten mit 50 bis 601 entmineralisiertem Wasser gerührt. Dieses Gemisch wird in eine 15 cm welle und 4.6 m lange Glassäule eingefüllt, die 5 1 entmlnerallsler- si tes Wasser enthf···.. Das überschüssige Wasser wird so well ablaufen gelassen, daß die Oberfläche der Harzschicht unter dem Wasserspiegel bleibt. Vom Boden der Säule werden weitere 601 entmlneralisiertes Wasser mil solcher Geschwindigkeit eingepreßi, daß das Volumen der Harzschicht um etwa 30 bis 50% zunimmt. Das Harz wird in bekannter Welse in ale Wasserstofflonenform übergeführt, !ndem man vom Boden her verdünnte Salzsäure einleitet. Das in der Wassersujfflonenform befindliche Harz wird dann wieder mit entmineralisiertem 3> Wasser °ewaschen.
Eine Lösung von 17,8 kg Elsen(I!)-su!fat In 3401 destilliertem Wasser, die 270g Ascorbinsäure enthält, wird
dann von unten nach oben mit einer Geschwindigkeit von 40 l/h durch die Säule geleitet. Die Säule wird mit
201 destilliertem Wasser gewaschen, das Wasser ablaufen gelassen und das Harz 48 Stueden ac? Schalen im
'% Vakuum bei 70° C getrocknet. Man erhält 25 kg Adsorbatteilchen, die 10.8% ElsenUD-ionen. weniger als 0,5%
Feuchtigkeit und keine Ascorbinsäure (nachgewiesen durch qualitative Ultraviolettanalyse) enthalten. Der
% Gesamteisengehalt des Adsorbats beträgt 11 %.
# Dieses Eisen-wAmberlltew-Adsorbat (3,5 kg) wird In einer »Mlcrosample«-Mühle durch ein Sieb mit 0,025 mm
U weiten grätenartlgen Schlitzen bei einer Umlaufgeschwindigkeit von 13 000 U/mln unter Verwendung von
% festem Kohlendioxid vermählen. Das vermahlene Adsorbai wird Ir. einem Kunststoffbeutel mil trockenem
i| Stickstoff begast, bis es sich so weit erwärmt hat, daß sich auf Ihm keine Feuchtigkeit kondensiert. Dies erfolgt,
\f um die Feuchtigkeitsaufnahme auf ein Minimum zu beschränken.
4| Das Elsenadsorbat (3,4 kg) wird zusammen mit 7,5 g eines Konservierungsmittels (Methylparaben und
|;; Propylparaben Im Verhältnis 10: !), 102 g Ascorbinsäure und 10,2 kg 70prozentlger wäßriger Sorbitlösung. die
!/. 6,8 g Xanthanharz enthält, 8 Stunden In der Kugelmühle unter Stickstoff vermählen. Die so erhaltene »Vorauf-
■' schlämmung« eignet sich als Vorratskonzentratlösung, die unter normalen Lagerbedingungen über längere Zeitig räume hinweg beständig Ist.
"-■ Um eine für die orale Darreichung geeignete Suspension des blutbildenden Mittels herzustellen, werden
125 ml Glycerin und 100 ml Wasser erhitzt, mit 2 g Methylparaben und Propylparaben (Verhältnis 9:1) versetzt und vermischt, bis vollständige Lösung eingetreten Ist. Zu dieser Lösung werden 340 g 70prozentlge wäßrige Sorbitlftsung zugesetzt, und nach dem Vermischen werden 3,5 g Xanthanharz V2 Stunde bei einer Temperatur von 60 bis 70° C beigemischt. Bei der gleichen Temperatur werden 2 g Saccharin und 100 g Zucker bei 60 bis ' 70° C mit der Lösung vermischt, worauf man die Lösung unter Hlndurchlelten von Stickstoff auf 25° C kühlt.
Die gesamte weitere Verarbeitung, nämlich der Zusatz von 105 g der obigen »Vormischung«, '/jsiündlges Mischen, Zusatz von 100 g 35prozentlger Ascorbinsäure, Mischen, Zusatz von 1 ml roter Farbstofflösung wi (»D&C Red No. 19«) In etwas erwärmtem gereinigtem Wasser, Zusatz von 2 ml Geschmacksstoffen, wie sie gewöhnlich solchen Präparaten beigegeben werden, und Einstellung des pH-Wertes auf 2.8 bis 3.0 mit 20prozentlger wäßriger Natronlauge, erfolgt unter ständigem Hlndurchpcrlenlassen von Stickstoff. Dann füllt man mit gereinigtem Wasser auf 1 I auf und rührt das Gemisch gut Im Vakuum, bis es ein konstantes Volumen erreicht hat und gleichmäßig geworden Ist. h$
■·.·' An zwei Gruppen von je fünf gesunden erwachsenen Versuchspersonen wird der Eisenspiegel Im Serum nach
oraler Darreichung einer Dosis der so hergestellten Suspension des Adsorbats betlmmt. die 105 mg elementarem ',: Elsen entspricht. Eine der beiden Gruppen wird 12 Stunden vor der Darreichung des Elsenadsorbats ohne
Nahrung gelassen, und dieser Gruppe wird eine Stunde nach der Darreichung der Dosis Frühstück gegeben. Die andere Gruppe erhält ein Frühstück 1Z1 Stunde vor der Darreichung der Dosis. Blutproben werden vor eier Darreichune sowie 1, 2, 4. 6 und 8 Stunden nach der Darreichung entnommen und mit Hilfe einer automatisierten Methode auf den Eisengehalt des Serums untersucht.
Bei der ohne Nahrung gelassenen Gruppe zeigt die Eisenkonzentration im Serum vor der Darreichung der Dosis einen Mittelwert von 1.56 y/ml; eine Stunde nach der Darreichung betragt der Wen 1,98, 2 Stunden nach der Darreichung 2,69. 4 Stunden nach der Darreichung 2,41, 6 Stunden nach der Darreichung 2,31 und 8 Stunden nach der Darreichung 1.62 γ/ml bei einem individuellen Spiuenmittelwert von 2,74 γ/ml. Bei der normal ernährten Gruppe von Versuchspersonen beträgt der Mittelwert zu Beginn 1.30. eine Stunde nach der Darreichung 1.48. 2 Stunden nach der Darreichung 1.60. 4 Stunden nach der Darreichung 1.68. 6 Stunden nach der Darreichung 1.38 und 8 Stunden nach der Darreichung 1,32 γ/ml bei einem individuellen Spitzenmittelwert von 1.85 y/ml.
Zu jedem Probenahmezeitpunkt liegen die Mittelwerte der Eisenkonzentration im Serum bei den ohne Nahrung gelassenen Versuchspersonen viel höher. Ein Teil dieser Differenz ist darauf zurückzuführen, daß in mehreren der von den ohne Nahrung gelassenen Personen stammenden Blutproben Hämolyse eintritt, während bei den normal ernährten Versuchspersonen nur in einer Blutprobe Hämolyse eintritt. Jedoch zeigen die nicht härcolysierten Blutproben der ohne Nahrung gelassenen Versuchspersonen höhere Werte als die entsprechenden Proben der normal ernährten Personen.
Eine andere Blutuntersuchung wird an zehn freiwilligen Verruchspersonen nach oraler Darreichung von 105 mg Eisen in Form der oben beschriebenen Suspension durchgeführt, wobei festgestellt ·■. .-id, daß die Eisenspiegel des Blutserums die gleichen sind, die he; Darreichung von EisenÜU-sulfat enthaltenden Kapseln erhalten werden.
Einer der Hauplvorteile der aus den Teilchen gemäU der Erfindung hergestellten Suspensionen ist der Umstand, daß die Freigabe der EisenüU-ionen in gesteuerter Weise erfolgt. Dies bedeutet, daß zu jedem gegebenen Zeitpunkt nach der oralen Darreichung einer therapeutischen Eisendosis dieser Suspension nicht mehr als etwa 25% des Eisens in der Magenflüssigkeit in Lösung gehen. Dies wiederum bedeutet, daß Nebenwirkungn im Magen-Darmkanal, nämlich Übelkeit, Durchfall und Darmkolik, auf ein Minimum beschränkt bleiben, und daß das Gleichgewicht, das sich aus dem Umstand ergibt, daß in jedem gegebenen Zeitraum nur ein Teil des vorhandenen Eisens in Lösung gehl, die Möglichkeit an die Hand gibt, eine zweckmäßige Ekenkonzentration bei weniger häufiger Darreichung des Mittels zur Verfügung zu stellen. Ferner läßt sich die Suspension derart formulieren, daß sich niemals mehr als etwa 2 bis Ή des Eisens des Adsorbats in Lösung befinden. Dies wird dadurch erzielt, daß man die Kationenkonzentration in der Suspension niedrig hält, wie es In dem obigen Beispiel erläutert ist. Dies wiederum bedeutet, daß die Färbung der Zähne und der »Eisen«-geschmack der Suspension auf ein Minimum beschränkt bleiben. Ferner haben die Teilchen in der Suspension solche Größen, daß das unangenehme Gefühl im Munde, das bei bekannten Eisenpräparaten oft auftritt, praktisch nicht vorhanden ist. Obwohl eine Gescnmacksüberdeckung durch bekannte Geschniacksstoffe die Annehmlichkeit dieser Suspensionen weiter verbessert, braucht man beim Suspendieren der Teilchen gemäß der Erfindung in dieser Hinsicht nur minimale Mühe aufzuwenden. Infolge der gesteuerten Freigabe, die sich aus der Susv;endierung dfr Teilchen gemäß der Erfindung ergibt, können 2- bis 4mal größere Eisenmengen dargereicht werden, als es bei den herkömmlichen Dosisformen in Anbetracht des Auftretens von Störungen im Magen-Darmkanal möglich ist.
Vcrsuchsbcricht
Es werden Geschmacksprüfungen durchgeführt, um den Zusammenhang der Teilchengröße von Adsorbaten von Eisen(Il)-ionen an im Kern sulfonierten Kaiionenaustauschharz-Copolymerisaten aus Styrol und Divinylbenzol und den geschmacklichen Eigenschaften restzustellen.
Zwei verschiedene Materialien A und B wurden von vier erfahrenen Geschmacks- und Geruchsprüfern bewertet. Das Material Λ bestand aus einem ungemahlencn Eisenadsorbat, das in seiner Zusammensetzung dem beanspruchten Pulver entspricht, dessen Teilchengröße aber so beschaffen ist. daß es auf einem Sieb der lichten Maschenweile 0,297 mm zuiückgehalten wird. Das Material A weist somit die in der US-PS 30 12 937 in Spalte 3. Zeilen 24 bis 29, als bevorzugt angegebene Teilchengröße auf. Das Ma'erial B entspricht dem Material A. wird aber zu Teilchen zermahlen, die ein Sieb c!;r lichten Maschenweile 0.074 mm passieren. Beide Materialien wurden zu pharmakologisch verträglichen Suspensionen verarbeitet.
Sämtliche vier Versuchspersonen mußten beide Präparate In bezug auf Geruch, Geschmack im Mund, Muridgefühl und Nachgeschmack bewerten. Für die Geruchs- und Geschmacksbewertung wurde eine bis zum Wert 3 gehende Bewertungsskala, deren untere Grenze der Schwellenwert Ist. angewendet. Die Ergebnisse der einzelnen Bewertungen sind In folgender Tabelle zusammengestellt.
25 29 Geruch (Aroma) 148 Präparat B
Fülle Präparat Λ
süßes Aroma 2
saures Aroma (Citrus) 2 2
Fruchtkomplex 2 172-2
Moderigkeit 172-2 172-2
Geschmack im Mund 172-2 72
Fülle 7;
Süße P/2
Säure (Citrus) 72-1 2
metallischer Geschmack 2 272
SülZgcSCumäCK 272 172-2
Kirsche/Fruchtkomplex 172-2
Mundgefühl 172
Zusammenziehen 17:
Austrocknen des Mundes mäßig
öliges Mundgefühl leicht leicht
Beißen auf der Zunge nein leicht
Sandigkeit nein leicht
Nachgeschmack leicht nein
stark zusammen
zusammen ziehend
ziehend metallisch
metallisch sauer
sauer süß
süß
sandiges
Mundgefühl
Aus dieser Tabelle geht hervor, dall die Teilchengröße derartiger Eisenpräparate für die geschmacklichen Eigenschaften eine wesentliche Rolle spielt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Pharmazeutisches Pulver zur Herstellung einer schmackhaften oralen Dosisform eines blutbildenden Mittels mit verzögerter Freigabe, das aus einem Eisenadsorbat besteht, das 5 bis 12 Gewichtsprozent EisendD-ionen, adsorbiert an ein im Kern sulfonlertes Kationenaustauscherharz-Copolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol mit einem Gehalt an Divinylbenzoleinheiten von 1 bis 16 Gewichtsprozent enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es keine Teilchen mit Durchmessern von mehr als 50 μηι aufweist.
2. Oral verabreichbares blutb'ldendes Mittel, enthaltend ein Pulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pulver in Suspension in einem geeigneten flüssigen pharmazeutischen Träger in Konzentrationen von 5 bis 25 Gewlchtstellen auf je 100 Raum teile vorliegt.
DE2529148A 1974-07-01 1975-06-30 Pharmazeutisches Pulver zur Herstellung einer schmackhaften oralen Dosisform eines blutbildenden Mittels Expired DE2529148C2 (de)

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DE2529148A1 DE2529148A1 (de) 1976-01-22
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