DE2518842A1 - 1ALPHA-HYDROXY- AND 1,25-DIHYDROXYERGOCALCIFEROL AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
1ALPHA-HYDROXY- AND 1,25-DIHYDROXYERGOCALCIFEROL AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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MÜLLER-BORS · GRCtMiNG · LrIUTEL · SCHÖN - HERTELMÜLLER-BORS · GRCtMiNG · LrIUTEL · SCHÖN - HERTEL
PATENTANWÄLTE
BRAUNSCHWEIG · MÜNCHEN · KÖLNPATENT LAWYERS
BRAUNSCHWEIG · MUNICH · COLOGNE
Dr. W. Müller-ΒθΓό · Braunschwelg H. Groening. Dipl.-Ing. ■ München Dr. P. Deufel, Dipl.-Chem. · München Dr. A. Schön, Dipl.-Chem. · München Werner Hertel, Dipl.-Phys. · KölnDr. W. Müller-ΒθΓό · Braunschwelg H. Groening. Dipl.-Ing. ■ Munich Dr. P. Deufel, Dipl.-Chem. · Munich Dr. A. Schön, Dipl.-Chem. · Munich Werner Hertel, Dipl.-Phys. · Cologne
2& April 19752 & April 1975
. München . Munich
S/W 33-1S / W 33-1
WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION, Madison,WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION, Madison,
Wisconsin / USAWisconsin / USA
loG-Hydroxy- und 1 ,25-Dihydroxyergocalciferol und Verfahren zu ihrer HerstellungloG-hydroxy and 1, 25-dihydroxyergocalciferol and methods of making them
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Vitamin D2-Derivate sind und eine antirachitische Aktivität aufweisen, die wenigstens mit derjenigen vergleichbar ist, die von Vitamin D_ entwickelt wird.The invention relates to compounds which are vitamin D 2 derivatives and which have an antirachitic activity which is at least comparable to that which is developed by vitamin D.
Die Eigenschaften sowie die Aktivitäten der Vitamine D_ und D2 sind bekannt. Diese Vitamine werden seit langem dann verwendet, wenn Zustände behandelt oder korrigiert werden sollen, die auf dem Kalziumstoffwechsel beruhen. In jüngerer Zeit wurden verschiedene Derivate von Vitamin D3 und D2 aufgefunden (vgl. beispielsweise die US-PS 3 565 924 und 3 585 221). Diese Derivate besitzen eine antirachitische Aktivität, die grosser ist als diejenige der D-Vitamine, wobei sie auch eine andere und noch spezifischere Aktivität dahingehend zeigen, dass sie verschiedene Funktionen an bestimmten Stellen im Tierkörper induzieren oder begünstigen.The properties and activities of vitamins D_ and D 2 are known. These vitamins have long been used in treating or correcting conditions that are due to calcium metabolism. Various derivatives of vitamin D 3 and D 2 have recently been discovered (see, for example, U.S. Patents 3,565,924 and 3,585,221). These derivatives have an antirachitic activity which is greater than that of the D vitamins, and they also show a different and even more specific activity in that they induce or promote various functions at certain points in the animal body.
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Büro München: 8 München 86 - Slebertstr. 4 · Postfach 860 723 · Kabel: Muobopat München · Telex 5-22050, 5-22659 ■ Telefon (089) 471079Munich office: 8 Munich 86 - Slebertstr. 4 · P.O. Box 860 723 · Cable: Muobopat Munich · Telex 5-22050, 5-22659 ■ Telephone (089) 471079
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Es wurde nunmehr ein Vitamin D2-Derivat gefunden, das eine wesentlich grössere antirachitische Aktivität als das in breitem Umfange eingesetzte Vitamin D_ besitzt. Dieses Derivat wurde als 1, 25-Dihydroxyergocalciferol (1 ,25-Dihydroxy-Vitamin D2) identifiziert.A vitamin D 2 derivative has now been found which has a significantly greater antirachitic activity than the widely used vitamin D_. This derivative was identified as 1,25-dihydroxyergocalciferol (1,25-dihydroxy-vitamin D 2 ).
Ein anderes Vitamin D -Derivat wurde gefunden,., welches eine antirachitische Aktivität aufweist, die mit derjenigen vergleichbar ist, welche das Vitamin D3 zeigt. Dieses Derivat wurde als 106-Hydroxyergocalc iferol identifiz iert.Another vitamin D derivative has been found, which has an antirachitic activity which is comparable to that exhibited by vitamin D 3 . This derivative was identified as 106-Hydroxyergocalciferol.
Die Erfindung betrifft daher lou-Hydroxy- und 1 ,25-Dihydroxyergocalciferol .The invention therefore relates to lou-hydroxy- and 1, 25-dihydroxyergocalciferol .
1 oG-Hydroxyergocalciferol kann in der Weise hergestellt werden, dass Isoergosteron mit Selendioxyd zur Gewinnung von 1,4,6,25-Ergostatetraen-3-on behandelt wird, das Tetraenon in alkalischem Wasserstoff peroxyd zur Gewinnung von 1 oC, 2C-Epoxy-4, 6 , 22-ergostatrien-3-on epoxydiert wird, das Epoxyderivat mit Lithium in flüssigem Ammoniak zur Herstellung von lö6-Hydroxy-7,8-dihydroergosterin reduziert wird, das 1s6-Hydroxyergosterin zur Herstellung von 1c6-Acetoxy-7,8-dihydroergosteryl-Acetat acetyliert wird, das Diacetat einer allylischen Bromierung und einer anschliessenden Behandlung mit Trimethylphosphit zur Gewinnung von 1 Hydroxyergosteryl-Diacetat unterzogen wird, das 1öC-Hydroxyergosteryl-Diacetat mit UV-Licht zur Herstellung von 1 oC, 3ß-Diacetoxyprävitamin-D2 bestrahlt wird, thermisch das Prävitamin D2 zur Gewinnung von loC-,3ß-Diacetoxyvitamin D2 isomerisiert wird und das 1 oCf 3ß-Diacetoxyvitamin D„ unter basischen Bedingungen zur Herstellung von 106-Hydroxyergocalciferol hydrolysiert wird.1 oG-Hydroxyergocalciferol can be produced in such a way that isoergosterone is treated with selenium dioxide to obtain 1,4,6,25-ergostatetraen-3-one, the tetraenone in alkaline hydrogen peroxide to obtain 1 oC, 2C-epoxy- 4, 6, 22-ergostatrien-3-one is epoxidized, the epoxy derivative is reduced with lithium in liquid ammonia to produce lö6-hydroxy-7,8-dihydroergosterol, and 1s6-hydroxyergosterol to produce 1c6-acetoxy-7,8 -dihydroergosteryl acetate is acetylated, the diacetate is subjected to allylic bromination and a subsequent treatment with trimethyl phosphite to obtain 1 hydroxyergosteryl diacetate, the 1oC-hydroxyergosteryl diacetate is subjected to UV light to produce 1oC, 3ß-diacetoxyprävitamin-D 2 is irradiated, the previtamin D 2 is thermally isomerized to obtain 10C-, 3ß-diacetoxyvitamin D 2 and the 1oCf 3ß-diacetoxyvitamin D "under basic conditions for the production of 106-hydroxyergocalcifer ol is hydrolyzed.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zubereitung, die aus 1 Qf-Hydroxy- oder 1,25-Dihydroxyergocalciferol und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel besteht.The invention also relates to a pharmaceutical preparation consisting of 1 Qf-hydroxy- or 1,25-dihydroxyergocalciferol and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen sind diejenigen Materialien, die mit einem (*) gekennzeichnet sind, von den Ben Venue Laboratories, Bedford, Ohio, USA, hergestellt worden. Die Nummern der Verbindungen sind mit den entsprechenden Bezeichnungen in den Verfahrensschemata identisch.The invention is illustrated in more detail by the following examples. In the examples, those materials are marked with a (*) manufactured by Ben Venue Laboratories, Bedford, Ohio, USA. The numbers of the connections are identical to the corresponding designations in the procedural schemes.
Isoergosteron (1) (F. 105 bis 1060C,/^ 280 nm) wird aus Ergo-Isoergosterone (1) (F. 105 to 106 0 C, / ^ 280 nm) is derived from ergo-
maxMax
sterin nach der Methode hergestellt, die von Shepherd et al in "J. Amer. Chem. Soc.",77, 1212 (1955) beschrieben wird. Zu einer Lösung von Isoergosteron in 80 ml tert.-Butanol und 1 ml Essigsäure werden 1,5 g SeO~ zugesetzt, worauf die Mischung unter Stickstoff während einer Zeitspanne von 16 Stunden am Rückfluss behandelt wird. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird erneut in 150 ml Äthanol aufgelöst, worauf 7 ml einer 28 %igen wässrigen (NH.)2S-Lösung zugesetzt werden. Diese Lösung wird während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden am Rückfluss behandelt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gehalten. Nach einem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und einer Zugabe von CHCl3 wird die erhaltene Aufschlämmung durch eine kurze Al2O3-SaUIe zur Entfernung des Se-Pulvers filtriert. Das Konzentrieren des Filtrats sowie das Trennen der Produkte in einer Kieselsäuresäule ergibt ca. 1,5 g (30 %ige Ausbeute) 1,4,6,25-Ergostatetraen-3-on (2) mit einer zufriedenstellenden Reinheit. Diese Verbindung wird durch die folgenden Spektraleigenschaften identifiziert: UV (ÄtOH) >smriv 301, 257, 225 nm, NMR (CDCl0) (fs,22 (2H, m, C22,23) , (f5,90-6,45 (4H, Multipletts, C2, 4 , 5, 6) <f 7,12 (1H, d, J = 10 Hz, Cl).sterol prepared by the method described by Shepherd et al in "J. Amer. Chem. Soc.", 77, 1212 (1955). 1.5 g SeO ~ are added to a solution of isoergosterone in 80 ml of tert-butanol and 1 ml of acetic acid, whereupon the mixture is refluxed under nitrogen for a period of 16 hours. The solvent is then evaporated in vacuo. The residue is redissolved in 150 ml of ethanol, whereupon 7 ml of a 28% strength aqueous (NH.) 2S solution are added. This solution is refluxed for 1.5 hours and then kept at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure and adding CHCl 3 , the resulting slurry is filtered through a short Al 2 O 3 column to remove the Se powder. Concentrating the filtrate and separating the products in a silica column gives approx. 1.5 g (30% yield) 1,4,6,25-ergostatetraen-3-one (2) with a satisfactory purity. This compound is identified by the following spectral properties: UV (EtOH)> s mriv 301, 257, 225 nm, NMR (CDCl 0 ) (fs, 22 (2H, m, C22.23), (f5.90-6.45 (4H, multiplets, C2, 4, 5, 6) <f 7.12 (1H, d, J = 10 Hz, Cl).
Einer Lösung von 1,5 g des Tetraenons (2) in 200 ml MeOH und 50 ml Dioxan werden 1 ml einer 10 %igen NaOH und 6 ml einer 30 %igen H3O 1 ml of 10% NaOH and 6 ml of 30% H 3 O are added to a solution of 1.5 g of the tetraenone (2) in 200 ml of MeOH and 50 ml of dioxane
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Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
Druck (unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser) abgedampft. Das Produkt, das sie abtrennt, wird durch Filtration unter Saugwirkung
gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird erneut in CHCl3 aufgelöst und auf
eine mit 100 g Kieselsäure (in CHCl3) gefüllte Säule aufgebracht.
Eine Eluierung mit CHCl3 ergibt 1,2 g (77 %) 1ö£, 2fl[,-Epoxy-4,6,22-ergostatrien-3-on
(3) . Nach einer Kristallisation aus Methanol/ Azeton wird ein Material erhalten, das folgende Eigenschaften besitzt:
F. 143 bis 145°C, NMR (CDCl3) (Ti1 23 (IH, dd, J=4 und 2 Hz,
C2), 3,60 £1H, d, J = 4 Hz, Cl), 5,22 (2H, m, C22,23), 5,67 (1H,
breites Singlett, C4), 6,10 (2H, s, C6,7), Massenspektrum: m/e
{rel. Int.) 408 (M+, 17) 392 (5), 365 (
M-Seitenkette + H), 171 (38), 125 (52).Solution added. The reaction mixture is kept at room temperature overnight. The solvent is then evaporated off under reduced pressure (with the simultaneous addition of water). The product which separates them is collected by suction filtration, washed with water and dried in vacuo. The solid obtained is redissolved in CHCl 3 and applied to a column filled with 100 g of silica (in CHCl 3). Elution with CHCl 3 yields 1.2 g (77%) of 110, 2f [, - epoxy-4,6,22-ergostatrien-3-one (3). After crystallization from methanol / acetone, a material is obtained which has the following properties: mp 143 to 145 ° C., NMR (CDCl 3 ) (Ti 1 23 (IH, dd, J = 4 and 2 Hz, C2), 3 , 60 £ 1H, d, J = 4 Hz, Cl), 5.22 (2H, m, C22.23), 5.67 (1H, broad singlet, C4), 6.10 (2H, s, C6, 7), mass spectrum: m / e {rel. Int.) 408 (M + , 17) 392 (5), 365 (
M side chain + H), 171 (38), 125 (52).
{rel. Int.) 408 (M+, 17) 392 (5), 365 (4), 338 (4), 284 (100,{rel. Int.) 408 (M + , 17) 392 (5), 365 (4), 338 (4), 284 (100,
Eine Lösung von 600 mg des Epoxyds (3) in 70 ml eines frisch destillierten THF wird auf einmal zu 70 ml eines flüssigen Ammoniaks zugesetzt, das 2 g einer 30 %igen Lithiumdispersion enthält. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitspanne von 10 Minuten am Rückfluss behandelt, worauf 15g NH.Cl in kleinen Portionen während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt werden. Nach einem Abdampfen des Ammoniaks wird Wasser zugesetzt, worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird über Na2SO-J getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit 120 g Kieselsäure gefüllte Säule aufgegeben, wobei die Kieselsäure in Form einer Aufschlämmung in 20 % Äther enthaltender Skellysolve B eingefüllt wird. Die Säule wird mit 100 ml eines 20 %igen Äthers in Skellysolve B eluiert (Straight Run aliphatische Naphthas (im wesentlichen n-Hexan), die auf Erdöl zurückgehen und einen Siedebereich zwischen 60 und 680C besitzen und von der Skelly Oil Co. in den Handel gebracht werden) . Dann wird mit 250 ml einerA solution of 600 mg of the epoxide (3) in 70 ml of a freshly distilled THF is added all at once to 70 ml of a liquid ammonia containing 2 g of a 30% lithium dispersion. The reaction mixture is refluxed for a period of 10 minutes, after which 15 g of NH.Cl are added in small portions over a period of 20 minutes. After the ammonia has evaporated, water is added and the mixture is extracted with ether. The ether layer is dried over Na 2 SO - I and then evaporated. The residue is applied to a column filled with 120 g of silica, the silica being filled in the form of a slurry in Skellysolve B containing 20% ether. The column is eluted with 100 ml of a 20% ether in Skellysolve B (straight run aliphatic naphthas (essentially n-hexane), which are based on petroleum and have a boiling range between 60 and 68 ° C. and are available from Skelly Oil Co. in be brought to trade). Then with 250 ml one
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50 % Äther und 250 ml einer 70 % Äther enthaltenden Skellysolve B eluiert. Den Schluss bildet eine Eluierung mit 250 ml Äther, 250 ml eines 20 %igen Äthylacetats in Äther und 200 ml eines 50 %igen Äthylacetats in Äther. 12 ml-Fraktionen werden gesammelt. Eine Kristallisation des Materials in den Reagensgläsern 69 bis 90 (200 mg) aus Skellysolve B und Äthylacetat ergibt die Dihydroxyverbindung, und zwar 1cC-Hydroxy-7,8-dihydroergosterin (4) mit folgenden Eigenschaften: F. 180 bis 182°C, NMR (CDCl.,) οΓ3,85 (2H, breites Multiplett, Cl, 3), 5,22 (2H, m, C22,23), 5,60 (1H", m, C6) , Massenspektrum: m/e (relative Intensität) : 414 (68, M+), 396 (100), 378 (11), 363 (8), 289 (26), 271 (40), 253 (38).50% ether and 250 ml of a 70% ether-containing Skellysolve B eluted. The end is an elution with 250 ml of ether, 250 ml of a 20% ethyl acetate in ether and 200 ml of a 50% ethyl acetate in ether. 12 ml fractions are collected. Crystallization of the material in test tubes 69-90 (200 mg) from Skellysolve B and ethyl acetate gives the dihydroxy compound, namely 1cC-hydroxy-7,8-dihydroergosterol (4) having the following properties: mp 180-182 ° C, NMR (CDCl.,) Ο Γ 3.85 (2H, broad multiplet, Cl, 3), 5.22 (2H, m, C22.23), 5.60 (1H ", m, C6), mass spectrum: m / e (relative intensity): 414 (68, M + ), 396 (100), 378 (11), 363 (8), 289 (26), 271 (40), 253 (38).
200 mg der Dxhydroxyverbindung (4) werden durch Auflösen in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Die Acetylierung erfolgt bei 800C während einer Zeitspanne von 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther und H2O (pH 4, eingestellt mit H„SO4) extrahiert. Die Ätherphase wird gesammelt, worauf die wässrige Phase zweimal mit Diäthyläther extrahiert wird. Die Ätherphasen werden vereinigt und unter Stickstoff getrocknet. Das gesammelte Material wird in einer mit Kieselsäure gefüllten Säule chromatographiert. Dabei werden 13O mg (Ausbeute 54 %) des Diacetats, und zwar 1 cC-Acetoxy-7,8-dihydroergosteryl-Acetat (5), erhalten. Diese Verbindung besitzt folgende Eigenschaften: NMR (CDCl3) /2,03 (6H, Singletts, Cl, 3-0Ac), 5,1 (4H, m, Cl 3 und C22,23), 5r56 (1H, m, C6), Massenspektrum: m/e (relative Intensität): 378 (77, M-60-60), 363 (5), 335 (4), 253 (14), 157 (27), 125 (29), 118 (100).200 mg of the hydroxy compound (4) are acetylated by dissolving in 10 ml of pyridine and 10 ml of acetic anhydride. The acetylation takes place at 80 ° C. for a period of 24 hours. The reaction mixture is extracted with diethyl ether and H 2 O (pH 4, adjusted with H 2 SO 4 ). The ether phase is collected, whereupon the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether. The ether phases are combined and dried under nitrogen. The collected material is chromatographed in a column filled with silica. This gives 130 mg (yield 54%) of the diacetate, namely 1 cC-acetoxy-7,8-dihydroergosteryl acetate (5). This compound has the following properties: NMR (CDCl 3 ) / 2.03 (6H, singlets, Cl, 3-0Ac), 5.1 (4H, m, Cl 3 and C22.23), 5 r 56 (1H, m , C6), mass spectrum: m / e (relative intensity): 378 (77, M-60-60), 363 (5), 335 (4), 253 (14), 157 (27), 125 (29), 118 (100).
Zu 100 mg der Δ -Verbindung (5), gelöst in 6 ml Skellysolve B, werden bei 700C 4,3 mg Dibromantin (Ν,Ν'-Dibromdimethylhydantoin) (1,5 χ Mol Br) zugesetzt. Die Lösung wird unter Rühren während einer Zeitspanne von 15 Minuten am Rückfluss behandelt, dann inTo 100 mg of the compound Δ (5) dissolved in 6 ml of Skellysolve B, at 70 0 C 4.3 mg dibromantin (Ν, Ν'-dibromodimethylhydantoin) (1.5 mol χ Br) are added. The solution is refluxed with stirring for 15 minutes, then in
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- , 25188Λ2-, 25188Λ2
einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in 2 ml Xylol aufgenommen und tropfenweise einer Lösung von 0,2 ml Tr imethylphosphit und 1 ml Xylol, vorerhitzt auf 135°C, zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 135 bis 1400C während einer Zeitspanne von 2 Stunden gehalten. Nach einem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand an mit AgNO-. imprägnierter Kieselsäure chromatographiert. Eine Eluierung mit 5 % Äther in Skellysolve B ergibt 10 mg (Ausbeute 10 %) 1öC-Hydroxyergosteryl-Diacetat (6) mit folgenden Eigenschaften: UV (Äthanol) X 295, 283, 272 nm, Massenspektrometrie: m/e (rela-cooled in an ice bath and filtered. The filtrate is taken up in 2 ml of xylene and added dropwise to a solution of 0.2 ml of trimethyl phosphite and 1 ml of xylene, preheated to 135.degree. The reaction mixture is kept at 135 to 140 ° C. for a period of 2 hours. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is treated with AgNO-. chromatographed impregnated silica. Elution with 5% ether in Skellysolve B results in 10 mg (yield 10%) 1oC-hydroxyergosteryl diacetate (6) with the following properties: UV (ethanol) X 295, 283, 272 nm, mass spectrometry: m / e (rela-
Ilia. X ,Ilia. X,
tive Intensität): 496 (2, M), 436 (11), 376 (100), 251 (26).tive intensity): 496 (2, M), 436 (11), 376 (100), 251 (26).
Eine Lösung von 4 mg der A ' -verbindung (6) in 200 ml Äther wird bei 00C mit einer Hochdruckquarz-Quecksilberdampflampe (Hanovia) während einer Zeitspanne von 2 Minuten nach der Methode von Blunt und DeLuca (Biochemistry 8:671, 1969) bestrahlt. Die Produkte werden in zwei Fraktionen an mit AgNO-. imprägnierter Kieselsäure getrennt. Die nicht-polare Fraktion enthält das gewünschte 1c£,3ß-Diacetoxyprävitamin D0 (7), das eine UV-Absorption bei hA solution of 4 mg of A 'compound (6) in 200 ml ether at 0 0 C with a high pressure quartz mercury vapor lamp (Hanovia) for a period of 2 minutes following the method of Blunt and DeLuca (Biochemistry 8: 671, 1969 ) irradiated. The products are divided into two fractions with AgNO-. impregnated silica separated. The non-polar fraction contains the desired 1c £, 3ß-Diacetoxyprävitamin D 0 (7), which has UV absorption at h
260 nm und >> . = 235 nm zeigt. Nach einem Erhitzen in 95 %igem min260 nm and >>. = 235 nm. After heating in 95% min
ÄtOH auf 800C während einer Zeitspanne von 2 Stunden verschiebt sich die Absorption auf >\ = 265 nm und ^ . = 228 nm. Die ExtinktionEtOH to 80 0 C during a period of 2 hours, the absorption shifts to> \ = 265 nm and ^. = 228 nm. The absorbance
XUciX IU X IlXUciX IU X Il
wird verändert, woraus geschlossen werden kann, dass das Prävitamin oder Vorvitamin in das Vitamingerüst übergegangen ist. Zwei Tropfen einer 0,9n KOH in MeOH werden dann zugesetzt, worauf die Mischung bei 600C während einer Zeitspanne von 10 Minuten gehalten wird. Ein Abdampfen des Methanols unter einem Stickstoffstrom, eine Zugabe von H2O sowie eine Extraktion mit CHCl3, ein Trocknen (Na2SO^) und ein Abdampfen des CHCl3-Lösungsmittels ergeben einen Rückstand, der auf eine mit 20 g Sephadex LH-20 gefüllte Säule aufgegeben wird (Sephadex LH-20 ist ein Hydroxypropyläther-Derivat eines PoIy-is changed, from which it can be concluded that the previtamin or vorvitamin has passed into the vitamin structure. Two drops of a 0.9n KOH in MeOH are then added, and the mixture is kept at 60 0 C for a period of 10 minutes. Evaporation of the methanol under a stream of nitrogen, addition of H 2 O and extraction with CHCl 3 , drying (Na2SO ^) and evaporation of the CHCl 3 solvent give a residue which is filled with 20 g of Sephadex LH-20 Column (Sephadex LH-20 is a hydroxypropyl ether derivative of a poly
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dextrans, das von der Pharmacia Fine Chemicals, Inc., Piscataway, N.J. in den Handel gebracht wird, und zwar in einer Mischung aus CHCl- und Skellysolve B (1:1). Die Eluierung erfolgt mit dem gleichen Lösungsmittel» Es werden 3,2 ml-Fraktionen gesammelt. In den Fraktionen 25 bis 33 werden 523 μg des reinen loC-Hydroxyergocalciferols (8) gefunden, das folgende Eigenschaften besitzt: UV-Spektrum ^ = 265 nm, K1n^n = 228 nm, Massenspektrum: m/e (relative Intensität), 412 (M , 24), 394 (19), 376 (10), 287 (12), 269 (15), 251 (14), 152 (35) r 135 (71), 134 (100). NMR (CDCl3) , (f 6,40 (1H, d, J = 11 H3), 6,02 (1H, d, J =' 11 H3), 5,33 (1H, breites Singlett, C-19), 5,20 (2H1 m, C-22,23), 5,01 (1H, breites Singlett, C-19).dextrans, marketed by Pharmacia Fine Chemicals, Inc., Piscataway, NJ, in a mixture of CHCl- and Skellysolve B (1: 1). Elution is carried out with the same solvent. 3.2 ml fractions are collected. In fractions 25 to 33, 523 μg of the pure loC-hydroxyergocalciferol (8) are found, which has the following properties: UV spectrum ^ = 265 nm, K 1n ^ n = 228 nm, mass spectrum: m / e (relative intensity), 412 (M, 24), 394 (19), 376 (10), 287 (12), 269 (15), 251 (14), 152 (35) r 135 (71), 134 (100). NMR (CDCl 3 ), (f 6.40 (1H, d, J = 11 H 3 ), 6.02 (1H, d, J = '11 H 3 ), 5.33 (1H, broad singlet, C- 19), 5.20 (2H 1 m, C-22.23), 5.01 (1H, broad singlet, C-19).
Es ist darauf hinzuweisen, dass bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Methode verschiedene Änderungen bezüglich der Mengen und Arten der Lösungsmittel vorgenommen werden können, desgleichen sind Veränderungen der Reaktionstemperaturen sowie der Mengen der Reaktanten möglich. Es können auch andere Methoden angewendet werden, um die verschiedenen gewünschten Komponenten zu trennen. Diese anderen Methoden sind bekannt.It should be noted that when performing the above method described, various changes may be made to the amounts and types of solvents changes in the reaction temperatures and the amounts of the reactants are also possible. It can other methods can also be used to separate the various desired components. These other methods are known.
VerfahrensschemaProcess scheme
(D
Isoergosteron(D
Isoergosterone
(2)(2)
1,4,6,25-Ergostatetraen-3-on 1,4,6,25-ergostatetraen-3-one
(3)(3)
, 2oü-Epoxy-4 ,6-22-er go statr ien-3-on, 2oü-Epoxy-4, 6-22-er go statr ien-3-on
509849/0966509849/0966
s/fes / fe
-Aco .-Aco.
AcoAco
(6)(6)
1OC-Hydr oxy er go s t er y 1 Diacetat 1OC-Hydr oxy er go s t er y 1 diacetate
otic (5) otic (5)
fOO-Acetoxy-7 , 8-fOO-acetoxy-7 , 8-
dihydroergosteryl-dihydroergosteryl
acetatacetate
(4)(4)
ioCr-Hydroxy-7 , 8-dihydroergosterin ioCr-Hydroxy-7, 8-dihydroergosterol
(7)(7)
10C, 3ß-Diacetoxyprävitaniin
D? (8)
lOC-Hydroxyergocalciferol1 0C, 3ß-diacetoxyprävitaniin D ? (8th)
IOC-Hydroxyergocalciferol
4 9/03664 9/0366
Radioaktives (3oo- H)-Vitamin D„ (1,2 Ci/mMol) wird nach der Methode von Callow, Kodicek und Thompson, beschrieben in "Proc. Roy. Soc. B.", 164, 1 (1966) hergestellt, wobei Natrium(3H)-Borhydrid (7r5 Ci/mMol) (vertrieben von der New England Nuclear, Boston,Radioactive (300 H) -Vitamin D "(1.2 Ci / mmol) is prepared according to the method of Callow, Kodicek and Thompson, described in" Proc. Roy. Soc. B. ", 164, 1 (1966), wherein sodium ( 3 H) -borohydride (7 r 5 Ci / mmol) (sold by New England Nuclear, Boston,
3
Massachusetts) verwendet wird. (3oC— H)-25-Hydroxyergocalciferol
wird aus Ratten isoliert, an die (3cC- H)-Vitamin D„ verabreicht
worden ist. Nicht-markiertes 25-Hydroxyergocalciferol wird aus
Schweinen isoliert, denen Vitamin D„ nach der Methode von Suda et
al (Biochemistry 8, 3515 (1969)) verabreicht worden ist. Eine Mischung aus markiertem und nicht-markiertem 25-Hydroxyergocalci-3
Massachusetts) is used. (3oC-H) -25-Hydroxyergocalciferol is isolated from rats to which (3cC-H) -Vitamin Dn has been administered. Unlabeled 25-hydroxyergocalciferol is isolated from pigs to which vitamin D “has been administered according to the method of Suda et al (Biochemistry 8, 3515 (1969)). A mixture of labeled and unlabeled 25-hydroxyergocalci-
ferol ergibt ein (3ci- H) 25-Hydroxyergocalcif erol mit einer spezifischen Radioaktivität von 3,53 mCi/mMol. Dieses Material wird in Äthanol in einer Konzentration von 500 ng pro 10 μΐ aufgelöst (bestimmt durch UV-Absorptxonsspektrophotometrxe, wobei £Of-A =ferol gives a (3ci- H) 25-Hydroxyergocalcif erol with a specific radioactivity of 3.53 mCi / mmol. This material is dissolved in ethanol at a concentration of 500 ng per 10 μΐ (determined by UV absorption spectrophotometry, where £ Of -A =
-1 -1
18 200 M cm angenommen wird).-1 -1
18 200 M cm is assumed).
3
(3oC- H) 25-Hydroxyergocalcif erol (3,53 mCi/mMol) wird mit Nierenmitochondrien
rachitischer Küken in dem System inkubiert, das von Ghazarian und DeLuca (Arch. Biochem. Biophys. 160, 63 (1974))verwendet
worden ist, um die Erzeugung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol
zu studieren.3
(3oC-H) 25-Hydroxyergocalciferol (3.53 mCi / mmol) is incubated with kidney mitochondria of rachitic chicks in the system used by Ghazarian and DeLuca (Arch. Biochem. Biophys. 160, 63 (1974)), to study the production of 1,25-dihydroxycholecalciferol.
Die Inhalte von 100 Kolben, von denen jeder 500 ng (3tt- H) 25-Hydroxyergocalciferol, inkubiert während einer Zeitspanne von 30 Minuten, enthält, werden zusammengeschüttet und mit Methanol/Chloroform (Verhältnis 2:1) nach der Methode von Bligh and Dyer (Can. J. Biochem. Physiol., 37, 911 (1959)) extrahiert. Der gesamte Ex-The contents of 100 flasks, each of which is 500 ng (3tt-H) 25-hydroxyergocalciferol, incubated for a period of 30 minutes, poured together and rinsed with methanol / chloroform (Ratio 2: 1) according to the method of Bligh and Dyer (Can. J. Biochem. Physiol., 37, 911 (1959)). The entire ex-
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trakt wird in 7 ml einer 65:35-Mischung aus Chloroform und Skellysolve B (Straight run aliphatische Naphthas (im wesentlichen n-Hexan), die auf Erdöl zurückgehen und von der Skelly Oil Company in den Handel gebracht werden und einen Siedebereich zwischen 60 und 680C aufweisen) aufgelöst. Der Extrakt wird in 7 gleiche Teile aufgeteilt, wobei jeder an Säulen (60 cm χ -^o cm im Durchmesser) chromatographiert wird, die mit 16g Sephadex LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals) in gequollener Form gefüllt sind. Die Eluierung erfolgt mit Chloroform/Skellysolve B (Verhältnis 65:35). 55 ml-Fraktionen werden aus jeder Säule gesammelt, wobei 50 μΙ-Proben aus jeder Fraktion zum Zählen in einen Flüssigkeitsszintillationszähler (Nuclear Chicago Modell Isocap 300) entnommen werden. Die Fraktionen 21 bis 32 aus jeder der 7 Säulen enthalten die Hauptmenge der in Frage kommenden Radioaktivität, während die Fraktionen 6 bis 11 nicht-verändertes (3cC- H)25-Hydroxyergocalciferol enthalten. Die Fraktionen 21 bis einschliesslich 3 2 aus jeder der 7 Säulen werden zusammengeschüttet und unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft. Das erhaltene trockene Material wird erneut in 0,5 ml einer Mischung aus Chloroform undtrakt is in 7 ml of a 65:35 mixture of chloroform and Skellysolve B (straight run aliphatic naphthas (essentially n-hexane), which are based on petroleum and are marketed by the Skelly Oil Company and have a boiling range between 60 and 68 0 C) dissolved. The extract is divided into 7 equal parts, each of which is chromatographed on columns (60 cm χ - ^ o cm in diameter) which are filled with 16 g of Sephadex LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals) in swollen form. Elution takes place with chloroform / Skellysolve B (ratio 65:35). 55 ml fractions are collected from each column, with 50 μΙ samples being taken from each fraction for counting in a liquid scintillation counter (Nuclear Chicago model Isocap 300). Fractions 21 to 32 from each of the 7 columns contain the majority of the radioactivity in question, while fractions 6 to 11 contain unchanged (3cC-H) 25-hydroxyergocalciferol. The fractions 21 up to and including 3 2 from each of the 7 columns are poured together and evaporated to dryness under a stream of nitrogen. The dry material obtained is again in 0.5 ml of a mixture of chloroform and
Skellysolve B (Verhältnis 30:70) aufgelöst und nacheinanderfolgend den nachstehend beschriebenen vier chromatographischen Stufen zur Entfernung von restlichen Verunreinigungen unterzogen:Skellysolve B (ratio 30:70) dissolved and sequentially subjected to the four chromatographic steps described below to remove residual impurities:
(1) Hydroxyalkoxypropyl-Sephadex*-Direktphasensäulenchromatographie(1) Hydroxyalkoxypropyl Sephadex * direct phase column chromatography
Eluierlösungsmittel: Chloroform: Skellysolve B (30/70) Zimmertemperatur Eluting solvent: Chloroform: Skellysolve B (30/70) room temperature
Säulengrösse: 52 χ 2 cm, enthält 50 g Gel 5 ml-Fraktionen: Derivat in den Fraktionen 80 bis 115Column size: 52 χ 2 cm, contains 50 g gel 5 ml fractions: derivative in fractions 80 to 115
(Hauptradioaktivität)(Main radioactivity)
*hergestellt aus Sephadex LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals) nach der Methode von Ellingboe, Nystrom und Sjovall (vgl. J. Lipid. Res. 11, 266, 1966)* made from Sephadex LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals) according to the method of Ellingboe, Nystrom and Sjovall (cf. J. Lipid. Res. 11, 266, 1966)
(2) Celite-Säulenchromatographie (Suda et al, Biochemistry 9, 2917, 1970))(2) Celite column chromatography (Suda et al, Biochemistry 9, 2917, 1970))
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Säulengrösse: 60 χ 1, enthält 20 g Celite (ein Kieselgurprodukt, das von der Johns Manville Company in den Handel gebracht wird)Column size: 60 χ 1, contains 20 g Celite (a kieselguhr product, marketed by the Johns Manville Company)
Stationäre Phase: 300 ml eines 90 %igen Methanols und 10 % WasserStationary phase: 300 ml of 90% methanol and 10% water
Bewegliche Phase: 750 ml einer 'Mischung aus 80 % Skellysolve B und 20 % ChloroformMobile phase: 750 ml of a mixture of 80% Skellysolve B and 20% chloroform
Temperatur: 230CTemperature: 23 0 C
5 ml-Fraktionen: Das Derivat befindet sich in den Fraktionen 39 bis 42 (Hauptradioaktivität)5 ml fractions: the derivative is in fractions 39 to 42 (main radioactivity)
(3) Hydroxyalkoxypropyl-Sephadex-Umkehrphasensäulenchromatographie(3) Hydroxyalkoxypropyl Sephadex reverse phase column chromatography
Eluierlösungsmittel: Redestilliertes wasserfreiesEluting solvent: Redistilled anhydrous
Methanol Zimmertemperatur Säulengrösse: 51 χ 1 cm, enthält 18 g Gel 5 ml-Fraktionen: Das Derivat befindet sich in den Fraktionen 5 und 6 (Hauptradioaktivität)Methanol room temperature Column size: 51 χ 1 cm, contains 18 g of gel 5 ml fractions: the derivative is in fractions 5 and 6 (main radioactivity)
(4) Sephadex LH-20-Gelfiltrationssäulenchromatographie(4) Sephadex LH-20 gel filtration column chromatography
Eluierlösungsmittel: Redestilliertes wasserfreiesEluting solvent: Redistilled anhydrous
Methanol ZimmertemperaturMethanol room temperature
Säulengrösse: 150 χ 1 cm, enthält 30 g Gel 1,7 ml-Fraktionen: Das Derivat befindet sich in den Fraktionen 43 bis 49 (Hauptradioaktivität)Column size: 150 χ 1 cm, contains 30 g gel 1.7 ml fractions: The derivative is in the fractions 43 to 49 (main radioactivity)
Das Produkt wird als 25-Hydroxyergocalciferol wie folgt identifiziert: The product is identified as 25-hydroxyergocalciferol as follows:
Die UV-Absorptionsspektrophotometrie zeigt, dass die cis-Trienstruktur des 25-Hydroxyergocalciferols intakt bleibt (/Smax = nm). Die Massenspektrometrie (durchgeführt unter VerwendungThe UV absorption spectrophotometry shows that the cis-triene structure of 25-hydroxyergocalciferol remains intact (/ S max = nm). Mass spectrometry (performed using
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eines A.E.I. MS-9—Massenspektrometers mit einem direkten Probeeinlass bei einer Temperatur von 118 bis 1300C oberhalb Umgebungstemperatur) des Metaboliten zeigt, dass sich das Molekularion bei m/e 428 befindet. Das Vorliegen von 3 Hydroxylfunktionen geht aus der Bildung eines Tritrimethylsilyläther-Derivats mit einem Molekulargewicht von 644 hervor. Das Massenfragment von m/e 131 im Falle des Tritrimethylsilyläther-Derivats sowie die Fragmente m/e 370 und 352 (370-H2O) im Falle des Metaboliten bestätigen, dass die 25-Hydroxylfunktion des 25-Hydroxyergocalciferols während der Umwandlung zu diesem neuen Derivat intakt bleibt. Kleine Peaks bei m/e 287, 269 (287-H2O) und 251 (287-2H2O), die durch einen Verlust der gesamten Seitenkette entstehen (C-17-C-20-Spaltung) bestätigen das Fehlen von zusätzlichen Sauerstoffsubstxtuenten an der Seitenkette. Die anderen zwei Hydroxylgruppenmüssen in dem Ring A vorhanden sein, da das Massenspektrum des Derivats prominente Ionen bei m/e 152 und 134 (152-HpO) zeigt, die nur als Sauerstoffanaloga der charakteristischen Ionen bei m/e 136 und 118 (136-H2O) interpretiert werden können, die in den Spektren von 25-Hydroxyergocalciferol und Vitamin D„ beobachtet werden (Suda et al, Biochemistry 8, 3515 (1969)). Die Interpretationen werden ferner durch die Beobachtung von Fragmenten von m/e 296 (152+2 Silylgruppen) und 206 (2 96-HOSi(CH.,)-) in dem Massenspektrum des Tritrimethylsilyläther-Derivats des Derivats bekräftigt. Das Vorliegen der Trienstruktur wird auch durch die Peaks m/e 152 und 134 bestätigt.of an AEI MS-9 mass spectrometer with a direct sample inlet at a temperature of 118 to 130 ° C. above ambient temperature) of the metabolite shows that the molecular ion is at m / e 428. The presence of 3 hydroxyl functions results from the formation of a tritrimethylsilyl ether derivative with a molecular weight of 644. The mass fragment of m / e 131 in the case of the tritrimethylsilyl ether derivative and the fragments m / e 370 and 352 (370-H 2 O) in the case of the metabolite confirm that the 25-hydroxyl function of 25-hydroxyergocalciferol during the conversion to this new one Derivative remains intact. Small peaks at m / e 287, 269 (287-H 2 O) and 251 (287-2H 2 O), which result from a loss of the entire side chain (C-17-C-20 cleavage), confirm the lack of additional ones Oxygen substituents on the side chain. The other two hydroxyl groups must be present in ring A, since the mass spectrum of the derivative shows prominent ions at m / e 152 and 134 (152-HpO) which are only available as oxygen analogs of the characteristic ions at m / e 136 and 118 (136-H 2 O) can be interpreted, which are observed in the spectra of 25-hydroxyergocalciferol and vitamin D "(Suda et al, Biochemistry 8, 3515 (1969)). The interpretations are further corroborated by the observation of fragments of m / e 296 (152 + 2 silyl groups) and 206 (2 96-HOSi (CH.,) -) in the mass spectrum of the tritrimethylsilyl ether derivative of the derivative. The presence of the triene structure is also confirmed by the peaks m / e 152 and 134.
Da dieses Derivat bei der Inkubation von 25-Hydroxyergocalciferol erzeugt worden ist, kann man mit Sicherheit annehmen, dass die C-3-Hydroxylgruppe noch vorhanden ist. Dies wird auch dadurch bestätigt, dass eine Inversion oder ein Verlust der 3ß-Hydroxylfunktion einen Verlust des 3«,- H während der Erzeugung des Derivats zur Folge gehabt hätte. Die vorstehenden Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass eine Extrahydroxylfunk£ion nur in dem Α-Ring bei C-1, C-2 und C-4Since this derivative was generated by the incubation of 25-hydroxyergocalciferol, it can be safely assumed that the C-3 hydroxyl group still exists. This is also confirmed by the fact that an inversion or loss of the 3β-hydroxyl function is one Loss of the 3 «H during the creation of the derivative would have. The above results suggest that an extra hydroxyl function is only present in the Α-ring at C-1, C-2 and C-4
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vorliegt. Die Behandlung des Derivats mit Natrium-m-perjodat (Suda et al, Biochemistry 9, 4776, 1970)) hat keinen Verlust an Tritium aus dem Molekül und keine Veränderung seiner chromatographischen Position an Sephadex LH-20 zur Folge (vgl. den weiter oben getrennt beschriebenen Versuch). Unter identischen Bedingungen wird eine analoge Verbindung (24,25-Dihydrocholecalciferol) mit benachbarten Hydroxylfunktionen durch eine Perjodatbehandlung gespalten. Diese Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass die Extrahydroxylfunktion des Α-Ringes nicht an der Stelle C-2 oder C-4, sondern an der Stelle C-1 sitzt. Die Struktur dieses Derivats ist daher 1, 25-Dihydroxyeigocalciferol.is present. Treatment of the derivative with sodium m-periodate (Suda et al, Biochemistry 9, 4776, 1970)) has no loss of tritium from the molecule and no change in its chromatographic properties Position on Sephadex LH-20 (cf. the experiment described separately above). Under identical conditions becomes an analogous compound (24,25-dihydrocholecalciferol) with neighboring hydroxyl functions by a periodate treatment split. These observations lead to the conclusion that the extra-hydroxyl function of the Α-ring is not in place C-2 or C-4, but instead sits at point C-1. The structure of this The derivative is therefore 1,25-dihydroxyeigocalciferol.
Die biologische Aktivität des 1^-Hydroxyergocalciferols wird nach dem Antirachitis-Serientest bestimmt, der in "U.S. Pharmacopoeia", 14. Auflage (Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1955)) beschrieben wird, wobei Proben in 0,1 ml Propylenglykol eingesetzt werden. Im Falle des 1,25-Dihydroxyergocalciferols wird die gleiche Untersuchung durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Testverbindung in Hydroxypropylzellulose* intraperitoneal in einer Menge von 0,00625 μg/Tag während einer Zeitspanne von 5 Tagen injiziert wird. Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen I und II hervor.The biological activity of the 1 ^ -Hydroxyergocalciferols is after the serial anti-rachitis test described in U.S. Pharmacopoeia, 14th Edition (Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1955)) using samples in 0.1 ml propylene glycol. The same investigation is carried out in the case of 1,25-dihydroxyergocalciferol performed except that the test compound in hydroxypropyl cellulose * intraperitoneally in an amount of 0.00625 μg / day is injected for a period of 5 days. The results are shown in Tables I and II.
BewertungCalcification
valuation
vität, internationale
Einheiten/VgAntxrachitic Acti
vity, international
Units / Vg
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vität, internationale
Einheiten/pgAntirachitic Acti
vity, international
Units / pg
BewertungCalcification
valuation
Eine zweite Reihe von Serientests wird durchgeführt unter Einsatz von 1o6-Hydroxyergocalcif erol nach der vorstehend erwähnten U.S. Pharmacopoeia-Methode, mit der Ausnahme, dass das I0G- Hydroxyergocalcif erol in Hydroxypropylzellulose* in einer Menge von 0,005 μg pro Tag (0,05 ml) intraperitoneal während der ersten 5 Tage der 7-tägigen Testperiode injiziert wird. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefasst:A second series of series tests is carried out using 1o6-hydroxyergocalciferol after that mentioned above U.S. Pharmacopoeia method, with the exception that the I0G-Hydroxyergocalcif erol in hydroxypropyl cellulose * in an amount of 0.005 µg per day (0.05 ml) intraperitoneally injected during the first 5 days of the 7-day trial period. The results are summarized in Table III:
vität, internationale
Einheiten/^gAntirachitic Acti
vity, international
Units / ^ g
Verbindung•
link
BewertungCalcification
valuation
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, dass 1OG-Hydroxyergocalciferol eine antirachitische Wirkung zeigt, die im wesentlichen der Wirkung von Vitamin D3 äquivalent ist, wobei bei einer unterschiedlichen Dosierung (d.h. täglich und intraperitoneal) ungefähr die dreifache antirachitische Aktivi-From the above results it can be seen that 10G-hydroxyergocalciferol shows an antirachitic effect which is essentially equivalent to the effect of vitamin D 3 , with approximately three times the antirachitic activity at a different dosage (ie daily and intraperitoneally).
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tat des Vitamins D erzielt wird, das gemäss der Standard-U.S.-Pharmacopoeia-Methode verabreicht wird.tat of vitamin D is obtained according to the standard U.S. Pharmacopoeia method is administered.
In der DT-OS (Patentanmeldung, die am gleichen TagIn the DT-OS (patent application filed on the same day
wie die vorliegende Anmeldung unter dem internen Aktenzeichen S/W 33-2 eingereicht worden ist) wird.3-Desoxy-IOO-hydroxycholecalciferol beschrieben.like the present application under the internal file number S / W 33-2) is 3-deoxy-100-hydroxycholecalciferol described.
509849/Ώ966509849 / Ώ966
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US472953A US3880894A (en) | 1974-05-24 | 1974-05-24 | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
| US479224A US3907843A (en) | 1974-06-14 | 1974-06-14 | 1{60 -Hydroxyergocalciferol and processes for preparing same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2518842A1 true DE2518842A1 (en) | 1975-12-04 |
| DE2518842B2 DE2518842B2 (en) | 1978-03-02 |
| DE2518842C3 DE2518842C3 (en) | 1978-11-02 |
Family
ID=27043973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752518842 Expired DE2518842C3 (en) | 1974-05-24 | 1975-04-28 | Ialpha-hydroxy and 1,25-dihydroxyergocalciferol and processes for their preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| FR (2) | FR2271835B1 (en) |
| GB (1) | GB1503942A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838092A1 (en) * | 1977-09-07 | 1979-03-08 | Teijin Ltd | 1 ALPHA -HYDROXY-24-OXOVITAMIN D LOW 3, METHOD FOR ITS MANUFACTURING, ITS PRECURSORS USED AND USE OF 1 ALPHA -HYDROXY-24-OXOVITAMIN D LOW 3 |
-
1975
- 1975-04-25 GB GB1731575A patent/GB1503942A/en not_active Expired
- 1975-04-28 DE DE19752518842 patent/DE2518842C3/en not_active Expired
- 1975-04-28 FR FR7513243A patent/FR2271835B1/fr not_active Expired
-
1977
- 1977-02-21 FR FR7704968A patent/FR2366275A1/en active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838092A1 (en) * | 1977-09-07 | 1979-03-08 | Teijin Ltd | 1 ALPHA -HYDROXY-24-OXOVITAMIN D LOW 3, METHOD FOR ITS MANUFACTURING, ITS PRECURSORS USED AND USE OF 1 ALPHA -HYDROXY-24-OXOVITAMIN D LOW 3 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2271835B1 (en) | 1980-01-25 |
| DE2518842C3 (en) | 1978-11-02 |
| DE2518842B2 (en) | 1978-03-02 |
| FR2366275A1 (en) | 1978-04-28 |
| FR2271835A1 (en) | 1975-12-19 |
| FR2366275B1 (en) | 1980-04-11 |
| GB1503942A (en) | 1978-03-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |