DE2518515C3 - 3,4.5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol, Verfahren zu dessen Herstellung und es enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

(II)
H₃CO I OCH₃

OCH,

mit 2-Brom-3,4-dimethylpyridin der Formel III.
'5 CH₃

(IM)

HjCO

OH

H₁CO

OCH₃

Diese Verbindung ist als Analgetikum und entzündungshemmendes Mittel wirksam.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an in einem inerten Lösungsmittel gelöst, in Gegenwart von Lithiumbutyl bei einer Temperatur zwischen — 40° C und Raumtemperatur umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd unter inerter Atmosphäre mit 2-Brom-3,4-dimethyl-pyridin in Ätherlösung in Gegenwart von frisch hergestelltem Lithiumbutyl umgesetzt. Die Reaktion

ίο wird bei einer Temperatur von — 40⁰C, die bei der Anlagerung des Lithiumbutyls an das 2-Brom-3,4-dimethylpyridin aufrechterhalten wird, einer Temperatur von —25° C, die während der Zugabe der Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in wasserfreiem Benzol aufrechterhalten wird, einer Temperatur von -15°C während der Reaktion und abschließend bei Beendigung des Prozesses bei Raumtemperatur durchgeführt. Das so erhaltene Gemisch wird auf verdünnte Salzsäure und Eis gegossen. Die Säureschicht wird mit Ammoniak neutralisiert, wobei das 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol ausgefällt wird.

Die Herstellung wird durch folgendes Beispiel erläutert.

Beispiel

Eine Lösung von 40 g 2-Brom-3,4-dimethy!pyridin in 50 ml wasserfreiem Äther wird langsam unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zu 300 ml einer 0,9molaren Lösung von Lithiumbutyl in Äther gegeben, wobei auf — 40⁰C gekühlt wird. Das so erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, worauf eine Lösung von 50 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt wird, wobei die Temperatur unter -25° C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei —15° C gerührt und die Reaktion forlgesetzt, bis das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hat. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von verdünnter Salzsäure und Eis gegossen. Die Säureschicht wird mit einem Ammoniak-

(KD strom alkalisch gemacht, wobei außen mit Eis gekühlt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei 62,6 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 96%. Eine Analysenprobe wird aus Alkohol kristallisiert (Schmelzpunkt 104 bis 106⁰C).

Elementaranalyse für C17H21NO4:
Berechnet: C 67,31, H 6,98, N 4,62%;
gefunden: C 67,23, H 7,33, N 4,57%.

Im folgenden werden die Eigenschaften des 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyI)-carbinols sowie ein Vergleichsversuch mit Dextropropoxyphen als Vergleichssubstanz angegeben.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an 1. C R. Swiss-Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 30 ± 2 g bestimmt Die Produkte wurden intraperitoneal verabreicht. Die akute Toxizität wurde nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet

Produkte

DL₅₀

Gemäß der Erfindung
Dextropropoxyphen

292 mg/kg
140 mg/kg

Dextropropoxyphen verwendet Beide Produkte wurden in einer Dosis von 40 mg/kg intraperitoneal injiziert Nach einer Wartezeit von 30 Minuten wurden die Tiere auf die Heizplatte gestellt Die Zeit bis zum Hochspringen wurde ermittelt, wobei der statistische Fehler der Ergebnisse mit Hilfe des t-Wertes von Student berücksichtigt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt Es ist festzustellen, daß Dextropropoxyphen und das Produkt gemäß der Erfindung die gleiche Wirksamkeit haben, daß jedoch das Produkt gemäß der Erfindung auf Grund seiner geringeren Toxizität den besseren Therapeutischen Index hat

Wie die Ergebnisse zeigen, ist das Produkt der Erfindung weniger toxisch als Dextropropoxyphen.

Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wurde mit Hilfe des Heizplattentests bei 55° C ermittelt. Hierbei wurden 30 weiße Mäuse I. C. R. Swiss, weiblich mit einem Gewicht von 25 ± 2 g, in drei gleiche Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt, verwendet. Als Vergleichsprodukt wurde Zeit bis zum
Hochspringen,
x±S. F.

Irrtumswahrscheinlichkeit bei

Kontrolltieren

Dextropropoxy
phen

Kontrolle

Erfindungsgemäße

43,3 ± 8,083 -

80,3 ±11,458 P <0,02 N. S.

Verbindung

Dextropropoxyphen 79,2+ 9,2 P < 0,02

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 3,4,5-Trimethoxypheny l-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol der Formel I

H₃CO H₃C

OCH₃ CH₃

2. Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2pyridyl)-carbinol, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd der Formel II

CHO

H₃CO I OCH,
I
OCH,

mit 2-Brom-3,4-dimcthylpyridin der Formel III,

(IiI)

Br

in einem inerten Lösungsmittel gelöst, in Gegenwart von Lithiumbutyl bei einer Temperatur zwischen — 40" C und Raumtemperatur umsetzt.

3. Analgetisch wirksame Arzneimittelzubereitungen, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1, in Verbindung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft 3,4,5-Trimethoxyphenyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol der Formel I

sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd der Formel Il