DE2514960A1

DE2514960A1 - Neue substituierte imimodimethylen- ditert.-alkylphenone und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2514960A1
Application number: DE19752514960
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Nadelson
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-04-15
Filing date: 1975-04-05
Publication date: 1975-10-30
Also published as: SE7503946L; DK147875A; DD117447A5; NO751194L; IL47086A0; FR2267096A1; CS175496B2; BE827924A; ZA752385B; JPS50140412A; FI751033A7; NL7504333A; AU8011375A

Description

Neue substituierte Iminodimethylen-di-tert.-alkylphenone
und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft substituierte Iminodimethylendi-tert.-alkylphencne der Formel I,

R.

R₀ O C

W /

²J

V7orin R für Wasserstoff, Fluor/ Chlor oder eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R
und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R^ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

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Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,

II

C=O

^R2-<r-^CH3

worin R₁, R und R_ obige Bedeutung besitzen, und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III,

R₄NH₂ III

v/orin R₄ obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid oder Chloroform, einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie

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Benzol oder Toluol. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung jedoch in Benzol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 25 bis 150° C, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen, wobei die Reaktionsdauer zweckmässigerweise 10 bis 48 Stunden, insbesondere 20 bis 26 Stunden beträgt. Bei der Umsetzung kann ebenfalls ein Imino-Nebenprodukt durch Kondensation des Amins der Formel III mit der Carbonylgruppe der Verbindung der Formel II gebildet werden. In diesem Fall müssen die erwünschten Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise abgetrennt werden.

Die nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Chlorierung oder Bromierung von Verbindungen der Formel IV,

IV

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worin R₁ , R und R obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktion durch freie Radikale ausgelöst wird, gebildet werden.

Für die obige Chlorierung oder Bromierung können als Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel insbesondere Chlor, Brom, N-Chlor- bzw. N-Bromphthalimid, N-Chlor- bzw. N-Bromacetamid und N-Chlor- bzw. N-Bromsuccinimid verwendet werden, wobei das letztgenannte bevorzugt wird. Die Reaktions wird ausgelöst entweder durch die Gegenwart von chemischen freien Radikalen, wie organischen Peroxiden, insbesondere Benzoylperoxid, oder die Reaktion kann auch ausgelöst werden durch Bestrahlung mit Ultra-Violett-Licht. Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches während 12 bis 48 Stunden, insbesondere 18 bis 25 Stunden. In einigen Fällen erhält man ein Gemisch von mono- und dihalogenierten Verbindungen. In diesem Fall müssen die monohalogenierten Verbindungen falls erwünscht auf an sich bekannte Weise abgetrennt und gereinigt werden. Ueberdies können Verbindungen der Formel IV, falls R, für Alkyl, insbesondere jedoch für Methyl steht, an dieser Gruppe halogeniert werden, insbesondere wenn diese in Ortho-Steilung zur Methyl-

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gruppe steht. In diesem Falle erhält man ein Produktgemisch, woraus die erwünschten Verbindungen der Formel II abgetrennt werden müssen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formeln III und IV, die im obigen
Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind entweder bekannt oder können aus zugänglichen Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt
werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine überaus
günstige pharmakodynamische Wirkung. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine blutfettspiegelsenkende Wirkung aus, und sie können deshalb zur Senkung des Blutfettspiegels verwendet werden.

Die täglich zu verabreichende Menge dieser Verbindungen beträgt von 300 bis 2000 mg, die zweckmässigerweise aufgeteilt in Dosen von 75 bis 1000 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen Zusätzen vermischt und in Form von Kapseln verabreicht werden.

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Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, die den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen, verabreicht werden, wobei zur Salzbildung insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure geeignet sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R₂ und R_ jeweils für Methyl stehen. Insbesondere bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel I, worin R₄ Methyl bedeutet. Andere Verbindungen der Formel I, die ebenfalls wichtig sind, sind diejenigen, worin beide R, gleich sind und jeweils Wasserstoff oder Chlor bedeuten.

Die insbesondere bevorzugte Verbindung ist die des nachfolgenden Beispiels 1.

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Beispiel Ii 4" ,4'" -Methyliminodimethylen-dipivalophenon

Zu einer Suspension von 28,5 g Magnesiumspänen in 150 ml Tetrahydrofuran, die sich in Stickstoffatmosphäre befindet, gibt man 10 ml 4-Bromtoluol in 650 ml Tetrahydrofuran. Bei Beginn der Zugabe der 4-Bromtoluol-Lösung wird die Reaktion ausgelöst und der verbleibende Teil der Bromtoluol-Lösung wird tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die das System bei schwachem Sieden hält. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Grignard-Lösung wird tropfenweise zu einer kalten Lösung von 128 g Pivaloylchlorid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0 bis -5° C verbleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Lösung während 11/2 Stunden bei 0⁰C und danach während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird anschliessend auf 0° C abgekühlt und durch Zugabe von 100 ml einer 2N Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die gebildeten Schichten werden getrennt und die organische Phase mit 200 ml Aether versetzt. Danach wird die organische Phase mit 100 ml einer 2N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml einer 10 %-igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-

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Lösung gewaschen. Danach wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Hierbei erhält man das p-Pivaloyltoluol

2: D

vom Sdpkt. 80 bis 84° C/0,7 mm Hg, η ^ = 1,5108.

Ein Gemisch, bestehend aus 156,3 g des oben erhaltenen p-Pivaloyltoluols, 157,8 g N-Bromsuccinimid, 4 g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird während 18 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Danach wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende OeI wird im Vakuum destilliert, wobei man die bei 124-132° C/0,1 mm Hg übergehende Fraktion auffängt. Diese besteht aus cc-Brom-p-pivaloyltoluol,

η = 1,5546 (Dünnschichtchromatographie: 96 % Monobrom-Verbindung, 4 % Dibrom-Verbindung) .

b) 4 " _£4"'„"

Ein Gemisch von 300 ml Benzol und wasserfreiem Methylamin wird tropfenweise zu 6 g cc-Brom-ppivaloy!toluol in 600 ml Benzol zugefügt, wobei wasserfreies gasförmiges Methylamin durch die Lösung geleitet wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Durchleiten von Methylamin fortgesetzt und das Gemisch während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird der Methylamin-Strom abgestellt und das Gemisch während weiterer 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Eis gekühlt, und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser und Diäthylather behandelt, und die entstehenden Schichten

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getrennt. Die wässerige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthyläther-Schichten werden mit 2N Chlorwasserstoffsäure 2 mal gewaschen. Der saure Extrakt wird gekühlt und durch Zugabe von festem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Danach wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt'mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und durch die Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas geleitet. Das erhaltene Gemisch wird in Eis gekühlt und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Aethanol gewaschen. Hierbei erhält man das 4",4'" -Methyliminodimethylen-dipivalophenon-Hydrochlorid vom Smp. 238-239° C.

Beispiel 2;

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und geeigneten Ausgangsmaterials in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:

a) 4",4"' -Aethyliminodimethylen-dipivalophenon vom Smp. 106-108° C,

b) 3",3^ -Dichlor-4",4ⁿⁱ -methyliminodimethylen-dipivalophenon,

c) 3" ,3'" -Dimethoxy-4",4'" -methylimino-dimethylen-dipivalophenon und

d) 3^If,3^HI -Difluor-4",4^MI -methyliminodimethylen-dipivalophenon vom Smp. 205-206° C.

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Claims

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung substituierter Iminodimethylen-di-tert.-alkylphenone der Formel I,

worin R₁ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R_ und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R4 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,

II

worin R₁, R₃ und R- obige Bedeutung besitzen, und X für
Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III,

R₄NH,

III

worin R. obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

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600-6642 Deutschland

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2. Substituierte Iminodimethylen-di-tert.-alkylphenone Formel I,

worin R₁ für V7asserstoff, Fluor, Chlor oder eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R₄ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

3. Therapeutische Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen der Formel I.

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SANDOZ-PATENT-GMBH

Lu

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