DE2509503B2

DE2509503B2 - Arzneimittel für die Behandlung von Beschwerden der Prostata-Drüsen

Info

Publication number: DE2509503B2
Application number: DE2509503A
Authority: DE
Inventors: Jacques Dr.Med. Paris Debat
Original assignee: Institut National Recherche Chimique Appliquee
Current assignee: Institut National Recherche Chimique Appliquee
Priority date: 1974-03-11
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1980-04-24
Also published as: NO750785L; ZA751489B; DK80375A; SE420724B; DE2509503A1; IL46785A; NO144151C; IE40822L; FI60001C; SE7502641L; CH594652A5; AR206223A1; FR2263761B1; NL7502845A; DE2509503C3; JPS50135008A; IE40822B1; FI60001B; FI750692A; AT342612B

Description

in welcher B Wasserstoff oder Methyl und A einen Kohlenwasserstoffrest in Form von (CH₃)I₅, (V (CH₂),7,(CH₂)₁₈,(CH₂)₁9oder(CH₂)_?0darstellt.

In der US-PS 24 57 328 und der DE-OS 16 18 625 sind höhere aliphatische Epoxide, nämlich 1,2-Epoxyoctadecan und 1,2-Epoxyeicosan beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte höhere >n Epoxyalkane bei der Behandlung von Beschwerden der Prostata-Drüsen und insbesondere bei der Behandlung des Prostata-Adenoms therapeutisch wirksam sind. Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel für die Behandlung von Beschwerden der Prostata-Drüsen, r> gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel (I)

CH₃- A-- CH-

CH-B

(D

ir\ welcher B Wasserstoff oder Methyl und A einen

Br— Mg— A' — CH₃ + CICH₂-CH = CH-CH, (III) (IV)

Kohlenwasserstoffrest in Form von J
(CHj)₁₇, (CH₂)I₈, (CH₂),9 oder (CHj)₂₀ darstellt

Von I. B. Helwig werden in »Moderne Arzneimittel«, Stuttgart, 1972, Seiten 1127 und 1135, Fettsäure-Äthylester beschrieben, die als Prostata-Therapeutika Verwendung finden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel eingesetzten Epoxide eine bessere Wirksamkeit aufweisen als die bekannter Ester.

Die Verbindungen nach Formel I werden nach einer an sich bekannten Methode durch Umsetzung eines entsprechenden Alkens mit einer Persäure hergestellt Dabei wird 1 Mol Alken der Formel

π CH₃-A-CH = CH-B

(II)

mit mehr als I Mol Persäure bei Raumtemperatur (15 bis 25° C) umgesetzt.

Unter den hierfür brauchbaren Persäuren können vornehmlich die Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure und besonders vorteilhaft m-Chlorperbenzoesäure genannt werden.

Zur Durchführung der Reaktior. läßt man 1,1 Mol m-Chlorperbenzoesäure mit 1 Mol Alken in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, reagieren (Formel I).

Die 1-Alkene der Formel Il sind handelsübliche Produkte. Die 2-Alkene der Formel II können vornehmlich a) aus entsprechenden 2-Alkanolen durch Behandlung mit Schwefelsäure oder b) durch Umsetzung einer Organomagnesiumverbindung III mit I-Chlor-2-buten IV hergestellt werden nach dem Schema

» CH₃- CH = CH-CH₂-A' — CH,

wo A' einen Koh!enwasserstoffrest mit mindestens 14 C-Atomen bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem physiologisch verträglichen Excipiens.

Zur Herstellung der Arzneimittel kann man flüssige oder feste, physiologisch verträgliche Träger benutzen. Die festen Präparationen umfassen Puder, Tabletten, Granulate, Kapseln, Dragees, Gele und Suppositoricn.

Der feste, einsatzfähige Träger schließt auch eine oder mehrere Substanzen ein, die als Verdünnungsmittel, Geruchsstoff, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Bindemittel, oberflächenaktives Mittel oder Zerfallsbeschleuniger wirken. Der feste Träger kann ebenso ein oder mehrere Überzugsmittel aufweisen.

In einem Puder ist die aktive Verbindung mit einem festen und fein verteilten Träger verbunden. In der Tablette ist sie in geeigneten Mengen mit einem Träger gemischt, der die erforderlichen Bindeeigenschaften besitzt Die Puder und Tabletten enthalten 1 bis 90 Gew.-% des aktiven Bestandteils. Zu den festen Trägern kann man Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk. Saccharose. Glukose. Lactose. Pektin, Dextrin, Amidon, Gelatine, Adragantgummi, Methylcellulose, Carboxymethylcellulosc-Natriiim. niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter zählen.

Die flüssigen Arzneimittel umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. In diesem Fall kann der Träger aus einer wässerigen Lösung von einerseits

Polyäthylenglykol oder Polypropylenglykol und andererseits aus Öl, vorzugsweise Olivenöl, bestehen.

Die wässerigen Suspensionen für orale Anwendung werden durch Dispergierung der fein verteilten Verbindung mit einer viscosen Substanz, einem natürlichen oder synthetischen Gummi, einem Harz u.dgl., zum Beispiel mit Gummi arabicum, einem lonenaustauscherharz, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder anderen üblichen Suspendierungsmitteln in Wasser hergestellt.

Herstellungsbeispiele

Die folgenden Herstellungen A und B erläutern jeweils eine herstellungsweise von 2,3-Epoxi-eicosan aus 2-Eicosen durch Oxidation mit m-O.lorperbenzoesäure (Herstellung A) und mit Peressigsäure (Herstellung B). Die Herstellungen C und D betreffen die Erzeugung von 2-Eicosen, eines Ausgangs-Alkens.

Herstellung A

Man löst 6 g 2-Eicosen in 100 ml Methylenchlorid und bringt diese Lösung in einen Glaskolben, der mit einem Kühler und mit einem Rührer versehen ist; der Glaskolben kann gegebenenfalls in ein Kälte- oder Heizbad getaucht werden.

Etwa innerhalb 30 Minuten führt man nun allmählich 4 g m-Chlorperbenzoesäurc, das ist ein molarer Überschuß von ungefähr 10%, bezogen auf die stöchiometrische Menge, ein. Die Mischung hält man anfangs mit Hilfe von fließendem Wasser unter Rühren

IO

bei Raumtemperatur (15 bis 25⁰C); danach wird das Wasser für 10 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt Schließlich wird unter Rückfluß während 2 Stunden erhitzt, um die Persäure zu zerstören.

Nach dem Abkühlen fällt eine große Menge der gebildeten m-Chlorbenzoesäure aus. Sie wird durch Filtration entfernt. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Natriumsulfit (100 g/Liter), danach mit 100 ml Natriumbicarbonat (100 g/Liter) und schließlich mit Wasser auf einen pH-Wert oberhalb 6 gewaschen. Die organische Lösung wird über Calciumchlorid getrocknet und zur Entfernung des Methylenchlorids destilliert Es wurden 4,8 g Produkt das ist eine Rohausbeute von 76%, erhalten.

Die Reinigung erfolgt chromatographisch an der Kolonne.

Man bringt in eine gläserne Säule mit dem Durchmesser von 3,5 cm 100 g Kieselsäure zur ChrorVfatographie als Suspension in Petroläther. Wenn das Gel aufgebracht ist, gi6t man das Rohprodukt auf den Kopf der Säule, nachdem man in seinem Volumen eine minimale Menge Petroläther aufgelöst hat Anschließend wird die Säule mit Petroläther gewaschen; dies ermöglicht die Gewinnung von 0,2 g Abfallprodukt in 1 Liter Waschlösungsmittel. Die Eluierung wird danach mit einem Gemisch aus Petroläther-Äthyläther (90 · 10) vorgenommen. Aus 500 ml dieses Eluats erhält man 4,5 g 2,3-Epoxi-eicosan. Schmelzpunkt: 4O⁰C, Siedepunkt: 200-210°C(15 mm Hg).

Herstellung B

7 g 2-Eicosen werden in 20 g Percssigsäure in Lösung gebracht Die Oxidation der Ävhylenbindung geht in der Kälte vor sich. Die gebildete Essigsäu.e wird mit 10 ml wässeriger n-NaOH neutralisiert. Die so erhaltene wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert. Nach Abtreiben des Äthers erhält man 6 g 2,3-Epoxi-eicosan, das wie oben beschrieben gereinigt wird. Schmelzpunkt: 4O°C.Siedepunkt:2OO-2IO°C(15mmHg).

Herstellung C

Man gibt in einen Glaskolben, der mit einem Kühler und mit einem Rührer versehen ist und in einem Ölbad erhitzt wird, 35 g Schwefelsäurelösung (60 Gew.-%). In diesen führt man 7 g 2-Eicosanol (0,0234 Mol) ein und -r, erhitzt unter Rückfluß 16 Stunden auf 100 bis 110°C.

Nach dem Abkühlen extrahiert man mit 200 ml Chloroform, wäscht die Chloroformlösung zweimal mit 150 ml Natriumcarbonat (100 g/Liter) und danach mehrere Male mit Wasser bis auf einen pH-Wert ίο oberhalb 6. Die Chloror'ormlösung wird über Calciumchlorid getrocknet und vom Chloroform durch Destillation befreit. Den Rückstand destilliert man bei 180⁰C unter 15 mm Hg. Es werden 6 g 2-Eicosen bei einer Ausbeute von 85% erhalten. -,-,

Herstellung D

61 g 1-Bromhexadecan werden in 100 ml trockenem Äther gelöst. In den Kolben fügt man 4,86 g Magnesiumspäne hinzu. Dies sind stöehiometrisehe _Wi Mengen.

Die Grignard-Reaktion wird, wie üblich, mit einem Jodkristall in Gang gebracht und dann, wenn sie ausgelöst ist, durch Regulierung von außen mit Hilfe eines Eisbades bei Rückfluß gehalten. Nach einigen _h ^r. Minuten kommt sie von selbst zum Stillsland.

Wenn der Arbeitsgang zu Ende ist. setzt man in der Kälte eine Lösung von 18 g l-Chlor-2-buten in 20 ml

411 trockenem Äther hinzu. Die exotherme Reaktion hält man unter natürlichem Rückfluß; sie klingt nach etwa einer Viertelstunde ab.

Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser gewaschen, das zur Auflösung des gebildeten Magnesiumoxids überschüssige Chlorwasserstoffsäure enthält. Die mit Äther verseizte Lösung wird abdekantiert und getrocknet Man erhält quantitativ die äthylenische Verbindung, das ist 2-Eicosen. Es wird durch Vakuumdestillation bei 160°C/l mm Hg gereinigt

Nach Eliminierung des Vorlaufs und Rückstandes fallen 7 g Produkt an, dessen Zusammensetzung und Reinheit bequem durch N.M.R.-Spectroskopie bestätigt werden.

In der folgenden Tabelle I werden verschiedene Epoxialkane nach der Formel I und zwei Vergleichsprodukte Ai und A2 aufgeführt; sie alle wurden nach dem Verfahren der Herstellung A erzeugt.

Pharmakologische Untersuchungen

Es wurden die histologischen Modifikationen untersucht die im Epithel erwachsener Ratten hervorgerufen wurden. So wurde in der Praxis festgestellt daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel fähig waren, die Funktion der Prostata erwachsener Ratten zu stimulieren, die oral über 15 T.Age bis zu drei Monaten mit sehr schwachen Dosen behandelt wurden, da sich eine merkliche Verbesserung beispielsweise bei einer Dosis von 0,5 mg/kg des Gewichtes des Tieres je Tag mit den Produkten der Beispiele 1 bis 6 ergab.

Technik

Erwachsene Ratten im Alter von etwa 9 Monaten erhalten täglich während der angegebenen Versuchsdauer das Versuchs- Epoxialkan in einem Excipiens, z. B. Olivenöl, mit der vorgesehenen Dosis. Vergleichsratten erhalten nur das Excipiens. In dem beschriebenen Versuch wurden die Tiere wöchentlich an 6 Tagen über 7 Wochen behandelt. Jedes Epoxialkan wurde in Lösung mit einer Menge von 0,1 ml/100 g des Gewichtes des Tieres, also mit einer Konzentration von 0,5 g Produkt/Liter öl verabreicht.

Am Ende des Versuches wurden die Vergleichstiere und die behandelten Tiere getötet, die Bauchpartic der Prostata wurde entfernt, in Alkohol fixiert und danach histologisch untersucht.

Das auf den Schnitten der Prostata-Oberfläche festgestellte Aussehen wurde nach folgender Skala bewertet:

Epithel + 1

Ausbreitung des Randepithels der Zentraldrüscn, das ein kubisches Aussehen annimmt und mehr als die äußere Hälfte der Prostata-Oberfläche bedeckt.

Epithel + 2

Ausbreitung des Epithels, das überall zylindrischen Charakter annimmt.

Epithel + 3

Das Epithel ist überall mit dem der Randdrüsen identisch.

Epithel + 4

Warzenförmigc Hyperplasie des Epithels mit Supersekretion (diese Stufe wurde in den durchgeführten Versuchen nicht beobachtet).

In der folgenden Tabelle Il wurden die Ergebnisse

aufgeführt, die an den untersuchten Bauch-Prostata nach Tötung der Vergleichstiere und der Tiere erhalten wurden, weiche mit den Epoxialkanen nach den Beispielen 1 bis 6 und den Vergleichsbeispielen A, und A2 behandelt wurden.

Die Tabelle II enthält ebenfalls die Resultate der Versuchsstatistik nach der Methode »Chi 2« (κ²) und den Index EPP. Die Methode »Chi 2« gestattet, die Wahrscheinlichkeit »p« abzuleiten. Der Index EPP (Examen der Peripherie der Prostata) wird als das Verhältnis der Summe der Gesamtheit der Vergleichstiere, die nach »Epithel 1+« eingestuft wurden, nach Einwirkung des Koeffizienten 1, die nach »Epithel 2 + « eingestuft wurden, nach Einwirkung des Koeffizienten 2, und die nach »Epithel 3 + « eingestuft wurden, nach Einwirkung des Koeffizienten 3, zur Zahl der Tiere definiert; er gestattet die Bestätigung der Versuchsstatistik. Wie in Tabelle II festgestellt, besteht Inaktivität, wenn EPP kleiner ist als 1,80 und Aktivität im Gebiet der Prostata, wenn EPP größer als oder gleich ist mit 1,80.

In Zusammenfassung zeigt das Studium der Prostata-Oberflächen an den Schnitten der Bauchpartie der erwähnten Prostata, daß die Vergleichsbeispiele Ai und A2, die einen Kohlenwasserstoff rest mit C$ und bzw. mit Cu aufweisen, inaktiv sind, weil sie ein Ergebnis bringen, das dem Anteil der Vergleichstiere analog isu Dieses Fehlen der Aktivität für die Produkte Ai und A? wird durch die Versuchsstatistik mit dem Verhältnis zu den Vergleichstieren nach der Methode »Chi 2« bekräftigt. Darüber hinaus beginnt in der Reihe der Epoxialkane gemäß der Formel I Aktivität im Gebiet der Prostata zu erscheinen, sobald der Kohlenwasserstoffrest A mindestens 15 C-Atome aufweist, wie es für das Produkt des Beispiels 1 der Fall ist, bei welchem man einen bemerkenswerten Unterschied in bezug auf die Vergieichstiere beobachtet. Die Produkte der Beispiele 2 bir 6 sind ebenfalls aktiv.

Tabelle I

Nummer des Strukturformel Beispiels

Summen- l'lemcnturuniilysc formel

O Il

berechnet gefunden berechnet gefunden (

Schmelzpunkt

Siedepunkt

15 mm Hg 1

Vergleich Λ, CM₁-(CHj)₅-CII CM,

C ,11,,O 78.W 77.8

13.13

13.(1

flüssig bei 118 I2i: Kaumlcmp.

Vergleich Λ, 1.2-F.poxi-dodec in 184.31 CM₁-(CM₂I₁₁-CM CM; C „!!„Ο

79.93 79.43 13.42 13.1 langsame 171-!73

Kristallisation

1,2-Hpcixi-hcxadccan

CIl)-(CHj)₁₁-CH CII,

240.42 C₁₁H₁₁O

8(1.52 80.5 13.52 13.! langsame 196-!9'I

Kristallisation

l^-Iipc-xi-octodcean CM₁-(CH₁I₁-CM CH,

268.47

C_nII_nO 81.01 8ll.(i 13.6(1 13.3 42 2(K) 2(Γ

1,2-lipcixi-cicosan

CH,- ICH,),, —CH — CII,

296.52

81.41 81.2 13.M. 13.3 46-47 2115-2Id

1.2-Epcxi-docosan 324.57

CII₁-(CM,),,- CII - -CII- CII, Ci₀M_1nC) XI.OI

81.(1

13.5

200- JIII

2.3-1'POXi-CiCOSiIn 296

CiI₁-(CIM₁₁-CH CH-CH, C₁₁II

81.41 81.4 13.66 13.5

48-50

2(15-215

2.3-l:poxi-ilocosan CM₁-ICII,!.,,-- CH

CH

324 VU, Cj₁H₁₁O

SI.74 13.7;

13.6

210- .''2(I

2.3 I i><>\i telracosan

352.6?

Tabelle II

Produkt	Zahl der	1 x (Epithel	Aktivität	Epithel	Epithel	Vergleich	mit Vergleichstieren¹)	E.P.P.^b)	Bemerkungen
Nummer des	Tiere		2 +	3 +
Beispiels		Epithel	8	3	*.X²*	P
		I +
Anteil Ver	40	29	7	0			1,35
gleichstiere
Λ ι	20	13	7	1	2.807	n. b.^lll	1,35	nur zum
								Vergleich¹)
Ai	19	11	10	3	1.937	n. b.^J)	1,47	nur zum
								Vergleich")
1	20	7	»	5	7.875	0.05-0,02	1.80	Beginn der
			9	6				Aktivität
2,	20	7	11	I	H !H. 7	0,02-0,0!	ι 90	α Wi ν
3	20	5	10	4	12.719	■1.01 -0.001	2.05	aktiv
4	20	5	10	6	12.252	0.01-0,001	1.95	aktiv
5	20	6			9.914	0,01-0,001	1.90	aktiv
6	20	4	x (Epithel 2	+ ) + 3 >	15.181	oberhalb 0,001	2.10	aktiv
') Versuchsstatistik;
^ ι Γ Γϊ Π	1+1 + 2		< (Epithel 3

Zahl der Versuchstiere

¹1 statistisch nicht .ikti'·-
') n. b. ^; nicht bedeutsam.

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel für die Behandlung von Beschwerden der Prostata-Drüsen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel (I)

CH₃-A-CH-

-CH-B

(D