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DE2505869B2 - Verfahren zur herstellung von symmetrischen carotinoiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von symmetrischen carotinoiden

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DE2505869B2
DE2505869B2 DE19752505869 DE2505869A DE2505869B2 DE 2505869 B2 DE2505869 B2 DE 2505869B2 DE 19752505869 DE19752505869 DE 19752505869 DE 2505869 A DE2505869 A DE 2505869A DE 2505869 B2 DE2505869 B2 DE 2505869B2
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Bernhard Dipl.-Chem. Dr 6830 Schwetzingen; Paust Joachim Dipl.-Chem. Dr 6701 Neuhofen; Schneider Joachim U DipL-Chem. Dr 6700 Ludwigshafen Schulz
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BASF SE
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Description

Es gibt zahlreiche Synthesen für die Herstellung von Carotinoiden, wobei u. a. dem /?-Carotin ein besonderes Interesse entgegengebracht wird. Die bekannten Verfahren befriedigen nicht immer, insbesondere hinsichtlich der Ausbeuten, der erforderlichen Ausgangsverbindungen, die teilweise schwierig herzustellen sind und hinsichtlich der einzuhaltenden aufwendigen Reaktionsbedingungen, wie Ausschluß von Wasser und Sauerstoff oder der Einhaltung tiefer Temperaturen.
In der deutsehen Patentschrift 10 68 709 wird ein Verfahren zur Herstellung von 0-Carotin nach dem Syntheseprinzip C20+C20 aus Axerophthylphosphoniumsalz und Vitamin-A-Aldehyd in einer Wittig-Reaktion in einem möglichst wasserfreien Lösungsmittel und im Stickstoffstrom unter Ausschluß vom Sauerstoff der Luft beschrieben. Nachteilig bei diesem Verfahren ist u. a, daß der chemisch sehr empfindliche und technisch nicht einfach herstellbare Vitamin-A-Aldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird.
H.J. Bestmann und O.Kratzer haben in den Chemischen Berichten, Jahrg. 96, Seiten 1899 ff. (1963) beschrieben, daß man Phosphinalkylene, die aus den Phosphoniumsalzen unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion hergestellt werden, durch Einwirkung von Sauerstoff unter Abspaltung von Triphenylphosphinoxid und Bildung einer Doppelbindung dimerisieren kann. Die Anwendung dieser Reaktion zur Herstellung von 0-Carotin aus Tripenylphosphinaxerophthylen wird in der DT-PS 11 48 542 beschrieben und führt nur in 35%iger Rohausbeute zu Carotin. Auch in einer
Literaturstelle in Liebigs Analen der Chemie, Band 721, Seiten 34 ff. (1969) wird bestätigt, daß bei der Anwendung dieser Dimerisierung mit Sauerstoff oder Luft für die Herstellung von )3-Carotin oder Carotinoiden unbefriedigende Ausbeuten erzielt werden. Von D. B. D e η η e y wird in J. Org. Chem. 28, Seite 778 ff. (1963) beschrieben, daß man Acylmethylenphosphorane mit Peressigsäure unter Abspaltung von Triphenylphosphinoxid und unter Bildung einer Doppelbindung dimerisieren kann. Phosphorane, die in ^-Stellung zum Phosphoratom keine Carboxylgruppe aufweisen, wie Triphenylbenzylidenphosphoran, konnten von Denn e y mit Peressigsäure nicht dimerisiert werden.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden aus den Molekülhälften in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +6O0C gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, einem Percarbonat, wie Natriumpercarbonat, einem Perborat, wie Natriumperborat, einem Alkylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid oder 1,4-Düsopropyl-benzol-dihydroperoxid und Ammoniak, einem Alkalicarbonat, einem Alkalihydroxid, einem Erdalkalihydroxid, einem Alkalialkoholat oder einem organischen Amin als Base bzw. nur mit einem Alkalipercarbonat, wie Natriumpercarbonat, oder einem Alkaliperborat, wie Natriumperborat, durchgeführt wird.
Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich schematisch am Beispiel des ^-Carotins wie folgt wiedergeben:
(H)
Der Reaktionsmechanismus ist im einzelnen noch ungeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß die Reaktion über Phosphoran- bzw. Ylid-Zwischenstufen, wie sie von der Wittig-Reaktion her bekannt sind, (III)
verläuft.
In dem Formelschema steht R für gleiche oder verschiedene aromatische Reste, insbesondere für Phenjl, Χθ steht für den Rest einer anorganischen oder
organischen starken Säure, wie Hydrogensulfat, Halogenid, insbesondere Chlorid, Bromid oder Jodid, Bortetrafluorat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Natürlich kommen auch andere Säurereste, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, in Betracht.
Die Phosphoniumsalze für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu synthetisierenden symmetrischen Carotinoide sind bekannte Verbindungen oder sie können beispielsweise aus den entsprechenden Alkoholen oder Estern nach in der Literatur beschriebenen |O Verfahren, beispielsweise gemäß DT-PS 10 68 709, DT-PS 1158 505, DT-PS 1155126 oder gemäß Angaben nach Houben-Weyl, BandXlI/1, Seiten 79 ff. (Verlag G. Thieme Stuttgart [1963]), erhalten werden.
Die bevorzugt verwendeten Phosphoniumsalze sind Triarylphosphoniumsalze, insbesondere die Triphenylphosphoniumsalze, wobei als bevorzugte Anionen Hydrogensulfat und Halogenide, insbesondere Chlorid, und Bromid, in Betracht kommen.
Symmetrische Carotinoide im Rahmen dieser Erfindung sind Kohlenwasserstoffe (Carotine) und ihre oxidierten Derivate (Xanthophyll), die aus 8 Isoprenoideinheiten so aufgebaut sind, daß die Anordnung der Isoprenoideinheiten in der Mitte des Moleküls entgegengesetzt verläuft, so daß die beiden zentralen Methylgruppen in 1,6-Stellung und die verbleibenden nicht endständigen Methylgruppen in 1,5-Stellung zueinander si:ehen. Im Zentrum eines Carotinoids liegt eine Kette von konjugierten Doppelbindungen vor. Alle Carotinoide lassen sich formal von der offenkettigen Struktur des Lycopins (Q0 H») ableiten, und zwar beispielsweise durch Cyclisierungen, wie die Bildung von Cyclohexyl- und Cyclopentylringen, durch Dehydrierungen, wie die Bildung von Acetylenbindungen und aromatischen Ringen, durch Hydrierungen, wie Hydrierungen von Doppelbindungen, durch Oxidationsreaktionen, wie Bildung von Alkoholen, Aldehyden, Ketonen oder Säuren und den entsprechenden Derivaten, beispielsweise verätherten und veresterten Alkoholen, Acetalen, Ketalen oder Säureestern, durch Umlagerungen, wie der Bildung von aromatischen Ringen oder durch Abbaireaktionen zu Carotinoiden mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die beispielsweise Aldehyd- oder Säureestergruppen im Molekül als Endgruppen enthalten. Selbstverständlich können die genannten Reaktionen nebenein ander oder nacheinander erfolgen.
Abgebaute; Verbindungen gelten so lange als Carotinoide, wie die beiden zentralen Methylgruppen erhalten bleiben (vgl. O. I s 1 e r, Carotenoids, S. 852 ff, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart, 1971).
Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von Carotinoiden mit 10 bis 40 Kohlenstoffatomen im Isoprenoidgerüst, bevorzugt Carotinoidverbindungen mit 20 bis 40 Kohlenstoffatomen. Die Carotinoidverbindungen zeichnen sich durch eine Anzahl konjugierter Doppelbindungen aus. In der Regel sind 3 bis 11, bevorzugt 7 bis Π Doppelbindungen enthalten. Gegebenenfalls können davon zwei Doppelbindungen als Dreifachbindungen ausgebildet sein. ho Beispiele für Phosphoniumsalze von Molekülhälften
Axerophthylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von 0-Carotin,
3,7,11,15-Teiiramethyl-hexadeca- (.5
2,4,6,8,10,14· hexaen-yl-1 -tripheny 1-phosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Lycopin,
5-(2!'.6',6'-Trimethyl-cyclohexen- i '-y 1-1 ')· 3-methyl-pentadien-2,4-yl-l-triphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung vom l.lO-Bis-^'.e'.e'-trimethyl-cyclohexenr-yl-l')-3,8-dimethyl-deca-1,3,5,7,9-pentaen.
Weiterhin können beispielsweise genannt werden:
-l'-yl- Γ]-ii
phenylphosphoniumbromid für die Herstellung von 11,1 l'-Didehydro-jJ-Carotin, 3,7,11,15-Tetramethyl-hexadeca-2,4,6(8,10-pentaen-l-yl-triphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von 1,2,1 '^'-Tetrahydrolycopin, 9-[2'116',6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen-1 '-yl-1 ']-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-yl-triphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Diacetoxyzeaxanthin, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Zeaxanthin gibt.
r-yl-r]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-yl-tnphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von
Diacetoxyisozeaxanthin, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Isozeaxanthin gibt, 9-[2', e'^'-Trimethyl-cyclohexen-l '-on-3'-yl-1 ']-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Canthaxanthin,
ril
g^.e.eTrimethyl^yy 1 '-on-3'-yl-1 ']-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1-yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Diacetoxyastaxanthin, das nach Abspaltung der Acetylgruppen Astaxanthin gibt,
9-[2',5',5'-Trimethylcyclopenten-1 '-dion-3',4'-yl-l']-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1 -yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Violery thrin, 9-[2',3',4'-Trimethylphenyl-1 '-]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen-1 -yl-triphenylphosphoniumhydrogensulfat für die Herstellung von Renierapurpurin,
12-Carbäthoxy-3,7,l 1 -trimethyl-dodeka-2,4,6,8,10-pentaen-l-yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von 4,4SDiapocarotin-4,4'-disäure-diäthylester, lO-Methoxycarbonyl-Sy-dimethyl-2,4,6,8-decatetraen-1 -yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Methylbixin,
8,8-Dimethoxy-3,7-dimethyl-2,4,6-octatrien-1-yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Crocetin-bis-dimethylacetal, aus dem man durch Hydrolyse Crocetindialdehyd erhält,
7-Carbäthoxy-3-methyl-2,4,6-octatrien-1 -yl-triphenylphosphoniumbromid für die Herstellung von Crocetindiäthylester, 4,4Dimethoxy-3-methyl-2-buten-l-yl-triphenylphosphoniumchlorid für die Herstellung von 2,7-Dimethyl-2,4,6-trien-l,8 bisdimethylacetal, aus dem man durch Hydrolyse 2,7-Dimethyl-2,4,6-trien-1,8-dialdehyd erhält.
Man führt die Umsetzung in einem Lösungsmittel durch. Als Lösungsmittel können ein- od<;r mehrwertige niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Isobutanol, Glyk·»!, Glycerin, chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrojäther, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, geradkettige und cyclische Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäu- ι ο ren, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wasser, verwendet werden. Die Lösungsmittelgemische können ι s auch zweiphasig sein, wenn dies beispielsweise durch die Löslichkeit des verwendeten Lösungsmittels in Wasser bedingt ist.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser.
Beispiele für zweiphasige Lösungsmittelgemische zo sind Benzol-Wasser, Methylenchlorid-Wasser, Chloroform-Wasser, Heptan-Wasser. Gegebenenfalls kann bei zweiphasigen Losungsmittelgemischen die wäßrige Phase vor allem aus der zugesetzten wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid der vorstehend genannten Derivate bestehen.
Außer Wasserstoffperoxid kommen Percarbonate, wie Natriumpercarbonat, oder Perborate, wie Natriumperborat, in Betracht. Bei Verwendung dieser Agenzien kann sich gegebenenfalls die Zugabe von weiteren Basen erübrigen.
Weitere anwendbare Hydroperoxide sind Alkylhydroperoxide, wie tert.-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid oder 1,4-Diisopropylbenzol-dihydroperoxid.
Besonders geeignete Mittel sind Wasserstoffperoxid, Natriumpercarbonat, Natriumperborat, Cumolhydroperoxid und 1,4-Diisopropylbenzol-dihydroperoxid.
Wasserstoffperoxid bzw. die genannten Derivate werden in der Regel in äquimolarer Menge oder im Überschuß zum Phosphoniumsalz eingesetzt. Zweckmäßigerweise werden Mengen von 1 bis 3 Mol verwendet; aber auch ein größerer Überschuß stört die Reaktion nicht. Gegebenenfalls kann von Vorteil sein, das Peroxid in einem geringer Unterschuß zu verwendeii, insbesondere wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, in dem das Carotinoid in Lösung bleibt.
Das bevorzugte Peroxid ist Wasserstoffperoxid in Form von 3- bis 50gewichtsprozentigen, insbesondere 30- bis 50gewichtsprozentigen, wäßrigen Lösungen.
Als Basen, die als Protonenakzeptoren dienen, werden Ammoniak, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkali- und Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat und organische Amine, wie Diethylamin, Triethylamin, Tributylamin, verwendet.
Im allgemeinen wird im Verhältnis zum vorliegender Phosphoniumsalz eine mindestens äquivalente Menge do Base oder ein Überschuß bis zu 200% verwendet. Auch ein größerer Basenüberschuß stört die Reaktion nicht.
Bei der Verwendung von Wasser oder wäßrigen Lösungsmittelgemischen gehören zu den bevorzugten Basen Natriumcarbonat, das fest oder zweckmäßig in 1^ Form von 5- bis 15gewichtsprozentigen wäßrigen Lösungen und Ammoniak, das gasförmig in das Gemisch eingeleitet werden kann, oder zweckmäßig in Form seiner 10- bis 30%igen wäßrigen Lösungen verwendet wird.
Bei der Verwendung von nichtwäßrigen Lösungsmitteln werden gasförmiges Ammoniak, die obengenannten organischen Amine oder Alkalialkoholate als Basen bevorzugt.
Der Temperaturbereich der Umsetzung kann in weiten Grenzen von -50 bis +1000C schwanken. Dabei sind Temperaturen von -20 bis +6O0C bevorzugt und Temperaturen von 0 bis 300C besonders bevorzugt.
In der Regel wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß man das Phosphoniumsalz in dem verwendeten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, Methylenchlorid, Heptan oder Wasser, suspendiert oder löst. Anschließend wird das Gemisch, insbesondere bei Verwendung von organischen Lösungsmitteln, bevorzugt auf eine Temperatur von -20 bis 00C und bei Verwendung von Wasser bevorzugt auf eine Tempera tür von 0 bis +6O0C eingestellt.
Man gibt das genannte Peroxid, beispielsweise eine 30gewichtsprozentige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung, oder die genannten organischen Derivate des Wasserstoffperoxids, beispielsweise Cumolhydroperoxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, zu. Danach wird die Base zugegeben.
Gegebenenfalls können das Peroxid bzw. seine Derivate und die Base gleichzeitig zum Phosphoniumsalz zugegeben werden. Es ist aber auch möglich, daß man zunächst die angenommne Ylid-Zwischenstufe herstellt und anschließend das Peroxid bzw. sein Derivat zusetzt.
Bei Verwendung von Natriumcarbonat als Base werden vorteilhafterweise 5- bis 15gewichtsprozentige wäßrige Lösungen verwendet. Bei Verwendung von Ammoniak werden zweckmäßigerweise 1 bis 5 Äquivalente Ammoniak, bevorzugt 2 bis 4 Äquivalente Ammoniak, verwendet.
Für die erfindungsgemäße Reaktion in wäßriger Lösung ist ein pH-Wert erforderlich, der die verwendeten Phosphoniumsalze in die angenommene reaktionsfähige Ylid-Zwischenstufe überführt.
Die Dimerisierungsreaktion ist in der Regel nach mehrstündigem Rühren bis zu 12 Stunden beendet, wobei sich ein Niederschlag aus dem im allgemeinen schwer löslichen symmetrischen Carotinoid und Triphenylphosphinoxid bildet, wenn in Wasser gearbeitet wird. Zur Aufarbeitung wird im allgemeinen der Niederschlag abgesaugt, vom Phosphinoxid beispielsweise durch Behandeln mit Alkohol abgetrennt und das zurückbleibende symmetrische Carotinoid in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder umgefällt. In einigen Fällen kann sich sogar Umkristallisieren oder Umfallen des Carotinoids erübrigen.
Beim Arbeiten in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Isopropanol, kann das Reaktionsgemisch bei der Aufarbeitung in Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Heptan oder Toluol, in der Weise verteilt werden, daß das Carotinoid in der mit Wasser nicht mischbaren Phase verbleibt und anorganische Salze und Triphenylphosphinoxid in der wäßrigen Phase verbleiben. Durch Waschen der mit Wasser nicht mischbaren Phase, beispielsweise mit 50-bis 80%igem wäßrigem Methanol oder 50- bis 80%igem wäßrigen Dimethylformamid, läßt sich weiteres Triphenylphosphinoxid aus der mit Wasser nicht mischbaren Phase entfernen. Durch Einengen der gereinigten mit
Wasser nicht mischbaren Phase erhält man das Carotinoid durch Kristallisation oder man fällt es durch Behandeln mit Lösungsmitteln, in denen das Carotinoid nicht oder wenig löslich ist, aus.
Beim Arbeiten in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Heptan oder Toluol, kann man das Reaktionsgemisch ähnlich aufarbeiten, indem man das Gemisch mit Wasser und/oder z. B. mit 50- bis 80%igem wäßrigen Methanol oder 50- bis 80%igem wäßrigen Dimethylformamid wäscht, so daß das Carotinoid in der mit Wasser nicht mischbaren Phase verbleibt und anorganische Salze und Triphenylphosphinoxid in die wäßrige Phase übergehen und dann wie oben beschrieben weiter arbeitet.
Gegebenenfalls kann eine Isomerisierung zur gewünschten alltrans-Form des Carotinoids in an sich üblicher Weise durchgeführt werden, falls diese gewünscht oder erforderlich ist. Im Falle von /3-Caroiin kann eine solche Isomerisierung beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen einer fJ-Carotinsuspension in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. in Heptan, durchgeführt werden.
Durch die Erfindung wird ein neues, technisch außerordentlich vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von symmetrischen Carotinoiden geschaffen. Es war keineswegs zu erwarten, daß die empfindlichen ungesättigten Ausgangsverbindungen und Endprodukte in Gegenwart von Peroxiden keine Nebenreaktionen eingehen. Der besondere und überraschende Vorteil liegt u. a. darin, daß das Verfahren in Wasser oder in wasserhaltigen Lösungen durchgeführt werden kann, während beispielsweise für die bekannten Verfahren der Umsetzung von Phosphoniumsalzen nach der Wittig-Reaktion Wasser im allgemeinen schädlich ist. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß das erhaltene symmetrische Carotinoid sehr rein und in feinkristalliner Form sowie in sehr hohen Ausbeuten, bis zu 90%, anfällt, insbesondere wenn man in Wasser arbeitet. Bei einer technischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man sogar die Endmutterlaugen der Vitamin-A-Synthese, die einen hohen Anteil an cis-lsomeren enthalten, als Ausgangsmaterial für das Axerophthylphosphoniumsalz für die Herstellung von 0-Carotin verwenden, Die Möglichkeit, daß die Phosphoniumsalze in wäßriger Lösung zur Reaktion gebracht werden können, schafft eine außerordentlich vorteilhafte Möglichkeit der Entfernung von Nebenprodukten, die bei der Herstellung entstanden sind oder die im Ausgangsprodukt vorhanden waren, indem man die wäßrige oder die wäßrig-alkoholische Lösung oder so Suspension der Phosphoniumsalze mit einem in Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Heptan, extrahiert. Die wäßrige Lösung oder Suspension kann dann im allgemeinen sofort weiter umgesetzt werden,
Dadurch können beispielsweise die Endlaugen der Vitamin·Α-Synthese technisch nutzbar gemacht werden, die sonst nur zum Teil durch langwierige und kostspielige Verfahren zu all-trans-Vltamin A aufgearbeitet werden können.
Die nach dem crflndungsgemaüen Verfahren erhaltenen Carotinoide können als Pharmazeutlkn, als Zusatzstoffe für Futtermittel und als Farbstoffe für Lebensmittel und Kosmetika verwendet werden.
Beispiel I
63 g Axerophthyltrlphenylphosphoniumhydrogcnsulfat werden in 30 ml Isopropanol suspendiert und unter Rühren auf -5 bis - 1O0C abgekühlt. Es werden 20 ml 30gewichtsprozentiges wäßriges Wasserstoffperoxid zugegeben, und danach wird innerhalb einer Stunde 0,3 Mol Ammoniak eingeleitet. Zur Beendigung der Reaktion wird die Mischung drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 200 ml 10%ige Schwefelsäure zugetropft. Das auskristallisierte ß-Carotin wird zusammen mit dem ausgefallenen Ammoniumsulfat und Triphenylphosphinoxid abgesaugt. Es wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird Methanol zugetropft und das auskristallisierte j3-Carotin abge saugt. Ausbeute: 12 g = 45% /J-Carotin vom Schmelzpunkt 1780C.
Beispiel 2
63 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Man läßt auf -5 bis -1O0C abkühlen und gibt 30ml 30gewichtsprozentiges Wasserstoffperoxid zu. Danach wird innerhalb einer Stunde 0,4 Mol Ammoniak eingeleitet. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und mit Methanol das /}-Carotin ausgefällt. Ausbeute: 7,5 g 0-Carotin = 28%.
Beispiel 3
200 ml lsopropanol werden auf -10 bis -150C abgekühlt und anschließend wird 0,4 Mol Ammoniak eingeleitet. Man tropft eine Mischung von 63 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat in 300 ml Isopropanol, 20 ml Wasser und 10 ml 30gewichtsprozentigem Wasserstoffperoxid zu. Nach etwa 30 Minuten werden 200 ml Heptan zugegeben, das überschüssige Ammoniak wird im Vakuum abgezogen, und anschließend wird mit 50 ml l0%iger Schwefelsäure angesäuert und 150 ml Wasser zugegeben. Das in Heptan suspendierte 0-Carotin wird nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase mit Wasser und mit wäßrigem Methanol mehrmals gewaschen. Die Heptanphase wird eingeengt und das 0-Carotin in 50 ml Methanol suspendiert und abgesaugt. Ausbeute: 6,5 g ^-Carotin -24,2%.
Beispiel 4
32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden zu 200 ml Wasser zugegeben. Es wird auf 0 bis +5"C abgekühlt, und nach dem Zusatz von 5 ml 30gewichtsprozentiger wäßriger Wasserstoffperoxid^· sung werden 100 ml IO%igc Natriumcarbonatlösung zugetropft. Danach wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Essigester zugegeben, mit Wasser gewaschen, schwach sauer gestellt und wieder neutral gewaschen. Die anfallende Essigesterlösung wird mit ca. 300 ml Methanol versetzt, und das ausgefallene 0-Carotln wird abgesaugt. Ausbeute: 9,5 g-71%.
Beispiel 5
32 g Axerophlhyllriphcnylphosphoniumhydrogcnsulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, man kühlt auf 0 bis +5* C, fügt 5 ml 30gewlchtsprozentigcs Wasserstoffperoxid zu und tropft anschließend 100 ml IO%lgc Natriumcarbonatlösung langsam zu. Der ausgefallene Niederschlag bestehend aus Triphenylphosphinoxid und fl-Carotin, wird abgesaugt, mehrmals mit warmem Wasser gewaschen und in 200 ml Methanol suspendiert und erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das reine j3-Cnrotin abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 12,8 g; das entspricht 95%, berechnet auf dan
70S 630/608
eingesetzte Phosphoniumsalz.
Ama,:450,478 nm in Hexan.
El =2410 bei 450 nm.
Beispiel 6
Aus Pseudojonon wird durch Umsetzen mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak und nachfolgender Hydrierung der Dreifachbindung 3,7,11-Trimethyl-dodeca-l,4,6,10-tetraen-3-ol gemäß DT-PS 11 15 238 hergestellt. In bekannter Weise wird gemäß DT-PS 10 68 710 daraus mit Triphenylphosphin und Schwefelsäure das Phosphoniumhydrogensulfat hergestellt. Dieses Phosphoniumsalz wird mit /J-Formylcrotylacetat nach DT-PS 1068 710 zum l-Acetoxy-3,7,11,15-tetrameihyl-hexadeca-2,4,6,8,10,14-hexaen umgesetzt. Aus diesem Ester wird gemäß der DT-PS 10 68 709 mit Triphenylphosphin und Schwefelsäure kristallines
3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-2,4,6,8,l 0,14-hexaenyl-1 -triphenylphosphoniumhydrogensulfat hergestellt. Schmelzpunkt 150 bis 155" C.
8 g dieses Triphenylphosphoniumhydrogensulfats werden in 70 ml Wasser gelöst; man gibt 30 ml 30gewichtsprozentiges Wasserstoffperoxid zu und tropft anschließend lOgewichtsprozentige wäßrige NatriumcarbonaUösung unter Rühren zu. Es erfolgt ein Temperaturanstieg bis auf +3O0C. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid und das Lycopin werden abgesaugt und mit warmem Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Äthanol suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt und abgesaugt. Das Kristallisat wird mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,5 g = 42% Lycopin.
Am„,:501,470,44l,294 in Hexan.
Beispiel 7
Aus 32,8 g Vitamin-A-Acetat wird in bekannter Weise gemäß der DT-PS 10 68 709 und der DT-PS 11 55 126 Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat hergestellt. Das erhaltene Phosphoniumsalz wird in 500 ml Wasser gelöst. Anschließend werden 100 ml 30gewichtsprozentige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Dann werden bei 20 bis 250C 200 ml lOgewichtsprozentige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugetropft und bei Raumtemperatur weitere drei Stunden gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit warmem Wasser von 50 bis 6O0C gewaschen, um den Niederschlag salzfrei zu erhalten. Das ^-Carotin und Triphenylphosphinoxid werden in 200 ml Methanol suspendiert und unter Rühren erwlirmt. Nach dem Erkalten wird das reine /!•Carotin abgesaugt. Ausbeute; 16 g »70%, bezogen auf eingesetztes Vitamin A-Acetat. Amt>: 450,478 nm in Hexan. E Γ «2400 bei 450 nm. E) -320 bei 335 nm.
Beispiel 8
33 g Axcrophthyltriphenylphosphonlumhydrogensul· fat werden in 600 ml Wasser gegeben. Bei 5*C werden 2SmI 30gewlchtsprozentlge wUQrlgc Wasserstoffper· oxidlösung zugegeben. Unter Rühren wird eine Losung von 6,7 g Natriumhydroxid in 90 ml Wasser zugetropft. Bs wird 12 Stunden gerührt. Nach dem Absaugen des Niederschlages werden mit Methanol 2,3 g /J-Carotin, das sind 21 % Ausbeute, gewonnen.
v 10
Beispiel 9
29 g 5-[-2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-1 '-yl-1 '-]-3-methylpq:ntadien-2,4-yl-l-triphenylphosphoniumhydro-
gensulfat werden in 200 ml Wasser gelöst und auf 0 bis 50C abgekühlt und mit 30 ml 30gewichtsprozentigem wäßrigem Wasserstoffperoxid versetzt. Dann werden 100 ml lOgewichtsprozentige wäßrige Natriumcarbonatlösung innerhalb einer halben Stunde zugegeben. Es
ίο wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Wasser vom Niederschlag abdekantiert, 200 ml Heptan und 200 ml Methanol werden zugegeben und, nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird die phosphinoxidhaltige Unterphase abgetrennt und nach Zusatz von 50 ml Wasser zweimal mit 100 ml Heptan extrahiert. Die vereinigten Heptanlösungen werden mit einer Mischung aus 60 Volumenteilen Methanol und 40 Volumenteilen Wasser extrahiert. Aus der Heptanlösung erhält man 5 g 1,10-Bis- ^'e'e'ihll
^y
pentaen-1,3,5,7,9. Ausbeute 50%, bezogen auf eingesetztes Phosphoniumsalz.
Amax:374 nmin Hexan.
Fp. 136 bis 141°C in Hexan.
° Beispiel 10
32 g Axerophthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat werden zu 300 ml Wasser zugegeben. Es wird auf 5 bis 10° C abgekühlt und eine Suspension von 22 g
\o Natriumpercarbonat in 300 ml Wasser zugetropft. Nach 12 Stunden Rühren wird aufgearbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben. Ausbeute: 10 g /J-Carotin; das sind 75%, bezogen auf das eingesetzte Phosphoniumsalz.
Ama<:450.
.vs E| -2300 in Hexan.
Beispiel Il
65,6 g Vitamin-A-Acetat werden in 65 ml Heptan gelöst. Diese Lösung wird gemäß DT-PS 11 58 505 zu
einer Lösung von 52,5 g Triphenylphosphin und 7,6 g Chlorwasserstoff in 130 ml Heptan und 170 ml Isopro· panol zugetropft und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Es wird mit 200 ml Wasser versetzt, die Heptanphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit
^s 200 ml Heptan viermal extrahiert. Dann werden weitere 340 ml Wasser zugegeben, auf 5°C abgekühlt und mit 100 ml 30gewichtsprozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Unter Rühren werden in einer halben Stunde 400 ml einer lOgcwichtsprozenügen Natriumcarbonat·
so lösung zugetropft. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid und /5-Carotin werden abgesaugt, mit Methanol, dann mit Wasser von 70· C gewaschen. Das so erhaltene 0-Carotin wird In 200 ml Methanol suspendiert, eine
H viertel Stunde am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und abgesaugt, Ausbeute: 10,4 g, das sind 19%, bezogen auf eingesetztes Vitamin-A-Acetat. Amt«: 450 nm. E1, -2110 in Hexan.
Beispiel 12
62,8 g (0,1 Mol) Axerophthyltriphenylphosphonlumhydfogensulfat werden in 300 ml Isopropanol uul fts - l5eC abgekühlt und mit 18,2 g technischer Cumolhy droperoxid-Lösung, entsprechend 0,09 Mol reinem Cumolhydroperoxid, versetzt. Dann worden bei - l3eC Innerhalb nlner Stunde 0,3 Mol Ammoniak in die
Reaktionsmischung eingeleitet. Nach dem Aufwärmen bis auf 00C wird die Mischung noch eine halbe Stunde bei 300C geirührt und dann mit 100 ml Heptan und 200 ml Wasüer versetzt. Man trennt die wäßrige Unterphase ab und wäscht die Heptanphase, die das j3-Carotin zum größten Teil in suspendierter Form enthält, einmal mit 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml 60%iger Methanol/Wassermischung. Aus der Heptanphase werden restliches Wasser und Methanol azeotrop abdestilliert. Aus der abgekühlten Suspension ι ο werden nach Filtration 15,8 g (65,5%) all-trans-jS-Carotin erhalten.
E1, =2480inCyclohexan.
Am„:455 nm.
IS
Beispiel 13
5,35 (lOmMol) Z-Carbäthoxy^-methyl-W.ö-octatrien-1-yl-triphenylphosphoniumbromid werden in
50 ml Isopropanol aufgerührt und bei - 10°C mit 2,0 g einer technischen Cumolhydroperoxidlösung, entsprechend lOmMol reinem Cumolhydroperoxid, versetzt Man leitet bei — 100C innerhalb von einer halben Stunde 50 mMol Ammoniak ein und läßt dann die Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur aufwärmen. Nachdem man noch eine halbe Stunde bei 30°C rührt, wird die Mischung in 100 ml Toluol aufgenommer und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird noch zweimal mit 60%igem wäßrigem Dimethylforma mid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, ein geengt und schließlich an 100 g Kieselgel mit Essigsäu reäthylester Chromatographien und mit dem gleicher Lösungsmittel eluiert. Aus dem eingeengten Eluat erhäl man 1,08 g(56%)Crocetindiäthylester.
A1W 412,434.462 nm in Chloroform.
El = 2100bei412nm,
Ei =3250 bei 434 nm,
Ei =3090 bei 462 nm.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden aus den Molekülhälften Ober ein Ylid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +600C, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, einem Percarbonat, wie Natriumpercarbonat, einem Perborat, wie Natriumperborat, einem Alkylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid oder 1,4-Diisopropyl-ben-
2oldihydroperoxid und Ammoniak, einem Alkalicarbonat, einem Alkalihydroxid, einem Erdalkalihydroxid, einem Alkalialkoholat oder einem organischen Amin als Base bzw. nur mit einem Alkalipercarbonat, wie Natriumpercarbonat, oder einem Alkaliperborat, wie Natriumperborat, durchgeführt wird,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/daß man als Lösungsmittel Wasser oder ein wasserhaltiges Lösungsmittelgemisch verwendet.
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