DE2460938A1 - D-xylofuranose-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
D-xylofuranose-derivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Ch.in.oin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara
Budapest IT, To ut.ca 1-5, Ungarn
D-Xylofuranose-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue D-Xylofuranose-Derivate der allgemeinen
]?orniel:
R2-0-CH
(D
worin R eine aliphatisch^ Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Wasserstoff und
ρ
R eine gegebenenfalls in der Seitenkette durch eine Phenylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet.
ρ
R eine gegebenenfalls in der Seitenkette durch eine Phenylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet.
Es ist bekannt, dass einige, teilweise benzylierte luranose-Derivate
pharmazeutische Wirkungen aufweisen. Pharmazeutisch, wirksam sind zum Beispiel die Alkyl-3,5»6-tri-0-benzyl-glukofuranoside
(Chem. Ber. 8£, 59; CH-PS 391 679; GB-PS 909 278)
und das Aethyl-3,5-0-dibenzyl-D-xylofuranosid (GB-PS 1 196 106).
Diese Verbindungen sowie Verbindungen ähnlicher Struktur werden meist über die 1^-O-Isopropyliden- oder 1,2-0-Cyclohexyliden-Derivate
(HU-PS 160 024) hergestellt.
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Diese Verbindungen, die unter therapeutischem Gesichtspunkt Bedeutung
gewonnen haben, und auch die bei ihrer Synthese die vorletzte Stufe bildenden Verbindungen sind hochsiedende Stoffe öli4
ger Konsistenz. Ihre Herstellung in technischen Mengen ist technologisch schwierig. Das Aethyl-3,5?6-tri-0-benzyl-glukofuranosid
siedet unter 0,05 Torr Druck bei 260 bis 2700O, 1,2-Isopropyliden-3,5,6-tri-0-benzyl-D-glukofuranose
unter 0,01 Torr Druck bei 2600C (HeIv. £1_, 1196 (1968)), Aethyl-3,5-di-O-benzyl-D-xylofuranosid
unter 0,3 Torr Druck bei 205 bis 2070C und 1,2-0-Isopropyliden-J,5-di-0-benzyl-D-xylofuranose
unter 0,3 Torr Druck bei 200 bis 2030C (GB-PS 1 196 106).
Die Ausarbeitung einer neuen Synthese, die zu neuen Verbindungen ähnlicher therapeutischer Wirkung führt und bei der sowohl die
Endprodukte wie auch die Zwischenprodukte kristallin sind, bedeutete
demnach für die Pharmazie und auch ftir die Verfahrenstechnik einen wesentlichen Fortschritt.
Es wurde gefunden, dass - mit Ausnahme eines relativ niedrig siedenden
und auch in technischem Masstabe gut destillierbaren Zwischenproduktes - Zwischenprodukte, bzw. Zwischen- und Endprodukte,
in Kristallform gewonnen werden können, wenn man gemäss dem Forme!schema:
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(Ib)
(II)
! 1 2
worin E und E die weiter oben angegebene Bedeutung haben und
worin E und E die weiter oben angegebene Bedeutung haben und
Br Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen
oder eine Arylgruppe,'
4-E-Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet
und E gemeinsan
dern bilden können.
und E gemeinsan
dern bilden können.
7. /J-
und Ήτ und E gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 4 bis 6 Glie-
D-Xylofuranose-Derivate der allgemeinen Formel II zu den neuen,
über wertvolle biologische Wirkungen verfügenden D-Xylofuranose-Derivaten
der allgemeinen Formel Ia und diese zu den ebenfalls neuen D-Xylofuranose-Derivaten der allgemeinen Formel Ib umsetzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von
D-Xylofuranose-Derivaten der allgemeinen Formel:
E2-0-0H2
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 5-0-Tosyl-D-xylo-
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furanose-Derivat oder ein 3,5-Anhydro-D-xylofuranose-Derivat der
allgemeinen Formel:
' bzw.
s ^ 4
1^ CT E^
(II) (III)
durch Behandeln mit einem Alkohol und dem diesem Alkohol entsprechenden
Watriumalkoholat der allgemeinen Formeln:
E2OH und E2ONa ,
bei Zimmertemperatur in ein 5-0-E -D-xylofuranose-Derivat der
allgemeinen Formel:
(IV)
überführt, das man nach Isolierung mit niederen alophatischen Alkoholen der allgemeinen Formel:
E1OH
in Gegenwart von sauren Katalysatoren zu dem D-Xylofuranose-Derivat
der Formel (Ia) (E = eine aliphatisch^ Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) umsetzt, aus dem mit verdünnten Mineralsäuren
das D-Xylofuranose-Derivat der Formel (Ib) (E = H) hergestellt
werden kann,oder mit verdünnten Mineralsäuren zu einem D-XyIofuranose-Derivat
der Formel (Ib) (E = H) umsetzt.
Die wichtigstens Ausgangsstoffe der erfindungsgemässen Verfahrens und ihre Herstellung sind aus der Literatur bekannt: 1,2-0-Isopropyliden-5-0-to£yl-D-xylofuranose
(J.Biol.Chem. 102, 317
(1933))j 1,2-0-Isopropyliden-3,5-anhydro-D-xylofuranose (J.Biol.
Chem. 102, 338 (1933)); Chem.Abstr. 6£, 97035a (1938)), 1,2-0-Cyclohexyliden-5-O-tOÄyl-D-xylofuranose
(Zs.Obs.CMm. 1968, 38 (7), 1949; Chem.Abstr. 22, 4460t (1969)).
Auch die an sich bekannte Umsetzung der 5-^°syl-D-xylofuranose-Derivate
der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allge-
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meinen Formel III und den teilweise neuen 3,5-Anhydro-D-xylofu-ranose-Derivaten
geht gemäss dem erfindungsgemässen Reaktionsschema glatt und mit guten Ausbeuten vonstatten.
So wurde auf diese Weise aus 1,2-0-Cyclohexyliden-5-0—tosyl-D-xylofuranose
"bei Zimmertemperatur durch Umsetzen mit ITatriummethylat
in Methanol 1,2-0-Cyclohexyliden-3,5-anhydro-D-xylofuranose
hergestellt, die unter etwa 1 Torr Druck "bei 95 his 970C
siedet und in Chloroform ein spezifisches Drehvermögen von +16,9° aufweist. (Der Siedepunkt der in der Literatur schon beschriebenen
1, 2-Isopropyliden-3,-5-anhydro-B-xylofuranose liegt bei 63
bis 650C, 1 Torr, ist also vergleichbar.)
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III oder auch unmittelbar
aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II werden
durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel R OH und
2 ■
R ONa bei Temperaturen um 1000G die D-Xylofuranosid-Derivate der
allgemeinen Formel IV hergestellt, wobei Ausführbarkeit und Ausbeute ebenfalls günstig sind. Das aus drei Komponenten bestehende
Reaktionsgemisch wird auf etwa über 1000C erhitzt. So lassen sich
die 1,2-0-Cyclohexyliden- und die 1,2-0-1sopropyliden-Derivate
der allgemeinen Formel IV bei 100 bis 1300C herstellen. 1,2-0-Cyclohexyliden-5-O-benzyl-D-xylofuranose
kann besonders günstig aus dem entsprechenden 5-0-Tosyl- oder 3,5-Anhydro-Derivat durch
Umsetzen mit Benzylalkohol und Natriumbenzylat bei 120 bis 1300C
erhalten werden. Das als Destillationsrückstand erhaltene ölmge
Produkt kann aus Tetrachlorkohlenstoff oder einem Tetrachlorkohlenstoff enthaltenden Lösungsmittel in Form eines Tetrachlorkohlen
stoff-Adduktes in guter Ausbeute kristallisiert werden. Das
aus 2 Mol 1^-O-Cyclohexyliden-^-O-benzyl-D-xylofuranose und einem
Mol Tetrachlorkohlenstoff bestehende Addukt schmilzt bei 91 bis
930C .
Gut kristallisierende Verbindungen der allgemeinen Formel IV können
ferner hergestellt werden, indem man gemäss der beschriebenen Methode arbeitet,- statt Benzylalkohol aber Benzhydrol verwendet.
Auf diese Weise kann die pharmazeutisch wertvolle 1,2-Cycloh^xyliden-5-O-benzhydro-D-xylofuranose
hergestellt werden, die nach Umkristallisieren aus Benzin bei 120 bis 1210C schmilzt.
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Aus den Verbindungen der allgemeinen !Formel IV können die Alkyl-D-xylofuranoside
der allgemeinen Formel Ib in praktisch quantitativer Ausbeute hergestellt werden, indem man die Ausgangsverbindungen
mit einem niederen alipha-tisehen Alkohol, der einen sauren
Katalysator enthält, in an sich bekannter Weise bei Zimmeroder Siedetemperatur reagieren lässt. So wird das Aethyl-5-O-benzyl-D-xylofuranosid
hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV bei Zimmertemperatur mit
3.5 η salzsaurem absoluten Alkohol umsetzt. Das erhaltene Produkt
ist ein hellgelbes OeI, das in Chloroform ein spezifisches Drehvermögen
von +15,0° zeigt.
Die D-Xylofuranose-Derivate der allgemeinen Formel Ib werden aus
den .φ-Xylofuranose-Derivaten der allgemeinen Formel Ia oder unmittelbar
aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV in katalytische Mengen Säure enthaltenden wässrigen Lösungen oder Suspensionen
bei Temperaturen um 1000G hergestellt. Auf diese Weise
< kann das Aethyl-5-0~benzyl-D-xylofuranosid oder zweckmässig auch
das Tetrachlorkohlenstoff-Addukt der 1,2-0-Cyclohe:xyliden-5-0-benzyl-D-furanose
bei 90 bis 1000G durch Hydrolyse mit 0,1 η wässeriger Salzsäure in praktisch quantitativer Ausbeute zu kristalliner
5-0-Benzyl-D-xylofuranose umgesetzt werden. Das Produkt kristallisiert
gut aus Benzol, schmilzt bei 81 bis 830O und sein
spezifisches Drehvermögen in Wasser beträgt +27,04°.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate bestehend ugs einem Xylofuranose-Derivat der allgemeinen Formel I, üblichen
Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
4.6 g metallisches Natrium werden in 250 ml absolutem Methanol
gelöst. Der auf 150C gekühlten Natriummethylatlösung werden 38,4 g
pulverisierte 1,2-Cyclohyxyliden-5-tosyl-D-xylofuranose zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang geschüttelt und ä'nschliessend bei Zimmertemperatur einen Tag lang stehen gelassen.
Nach Zufügen von 100 ml Wasser wird das Produkt mit Aethylacetat
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2&6Ö938
extrahiert und durch Eindampfen des Extraktes isoliert. Nach Destillation bei etwa 1 Torr Druck werden 17,0g 1,2-Cyclohexyliden~3,5-anhydro-D-xylofuranose
erhalten, die "bei 95 "bis 970C
schmilzt. Spezifisches Drehvermögen in Chloroform +16,9°·
2,59 g metallisches Natrium werden in 56 ml Benzylalkohol gelöst. Zu der Alkoholatlösung wird die Lösung von 11,88 g 1,2-Cyclohexyliden-3,3-anhydro-D-xylofuranose
in 56 ml Benzylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei einer Badtemperatur
von 1300C erwärmt. Anschliessend wird mit 90 ml Benzol vere
dünnt, mit Wasser neutral gewaschen und das Benzol abdestilliert. Der überschüssige Benzylalkohol wird im Vakuum abdestilliert. Der
.ölige Rückstand wird warm in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung über Nacht zum Kristallisieren stehen gelassen.
Man erhält 19T5 g des aus 1,2-Cyclohexyliden-5-0-benzyl-D-xylofuranose
und Tetrachlorkohlenstoff im Verhältnis 2 : 1 gebildeten. Adduktes, das bei 91 bis 930C schmilzt.
:Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet
aber als Ausgangsstoff die äquivalente Menge (21,5 g) 1,2-Cyclohexyliden-5-O-tosyl-xylofuranose.
Auch hier wird die 1,2-Cyclohexyliden-5-O-benzyl-D-xylofuranose
bzw. ihr Tetrachlorkohlenstoff -Addukt in guter Ausbeute erhalten.
2,66 g des Tetrachlorkohlenstoff-Adduktes von 1,2-Cyclohexyliden-5-0-benzyl-D-xyiofuranose
werden unter Eiskühlung in 26 ml 3>5 η
salzsaurem, absolutem Alkohol gelöst. Die Lösung wird über Nacht
stehen gelassen. Anderntags wird unter Eiskühlung mit 4-0 %iger
Natriumhydroxyälösung neutralisiert und dann bei 30 bis 400C und
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform kalt extrahiert. Die Chloroformlösung wird
zuerst mit Natriumhydrogensulfitlösung, dann mit Wasser gewaschen und anschliessend zur Trockene eingedampft. Man erhält 1,8 g
Aethyl-5-O-benzyl-xylofuranosid in Porm eines beinahe farblosen
OeIes.
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14,0 g der rohen, als Destillationsrückstand erhaltenen 1,2-Isopropyliden-5-O-benzyl-D-xylofuranose
(erhalten gemäss Beispiel 2 aus 1,2-Isopropyliden-5,6-arihydro-D-xylofuranose bzw. gemäss Beispiel
3 aus 1,2-Isopropylidem-5-0-tosyl-D-xylofuranose) werden zu
13,0 g Aethyl-5-O-benzyl-D-xylofuEanose umgesetzt.
6,00 g des Tetrachlorkohlenstoff-Adduktes von 1,2-Cyclohexyliden-5-0-benzyl-D-xylttfuranose
werden zusammen mit 300 ml 0,1 η Salzsäure unter ständigem Rühren eine Stunde lang bei 91 bis 920O
gehalten. Die bei der Hydrolyse entstandene klare Lösung wird abgekühlt, mit 2,5 g liatriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann
unter vermindertem Druck bei 450C auf '45 ml eingeengt. Die Lösung
wird mit Kochsalz gesättigt und dann mit Aethylacetat extrah'iert.
Die Aethylacetatlösurig wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand (3,45 g) in 79 ml Benzol warm gelöst. 10 ml
Benzol werden abdestilliert und dadurch das eventuell vorhandene Wasser entfernt. Die benzolische Lösung lässt man unter Rühren
abkühlen und kristallisieren. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 3,20 g 5-0-Benzyl-D-xylofuranose in i'orm schneeweisser
Kristalle. Des Produkt schmilzt bei 81 bis 830P und hat in Wasser
ein spezifisches Drehvermögen von +27,04°.
An Stelle des Tetrachlorkohlenstoff-Adduktes werden 4,0 g Aethyl-5-0-benzyl-D-xylofuranose
eingesetzt. Das Ergebnis ist das gleiche wie in Beispiel 6.
Auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise werden aus 4,20 g roher Isopropyliden-5-O-benzyl-D-xylofuranose 3,0 g kristalline 5-0-Benzyl-D-xyloguranose
erhalten.
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Claims (1)
- Patentanspräche
H) D-Zylofuranose-Derivate der allgemeinen FormelR2-0-0Ho O Λworin E eine aliphatisch^ Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff undeine gegebenenfalls inylgruppe substituierte Benzylgruppeρ
R eine gegebenenfalls in der Seitenkette durch eine Phe-bedeutet.2) Aethyl-5-O-benzyl-D-xylofuranose.5) 5-0-Benzyl-D-xylofuranose.4-) Verfahren zur Herstellung von D-Xylofuranose-Derivaten der allgemeinen Formel:(D ,dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-0-Tosyl-D-xylofuranose-Derivat oder ein 3»5-Anhydro-D-xylofuranose-Derivat der allgemeinen Formel:H0C 0 ,bzw.(H) (HDisserstoff, eine Alkylgruppi
atomen oder eine Arylgruppe,•5
worm R^ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoff η «R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeutet
und5 0 9827/0876- ίο --5 4R^ und R gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 4 bis 6 Gliedern bilden können,durch Behandeln mit einem Alkohol und dem diesen Alkohol entsprechenden Natriumalkoholat der allgemeinen Formeln:R2OH und R2ONa ,bei Zimmertemperatur in ein 5-0-R "-D-xylofuranose-Derivat derallgemeinen Formel:
R2-0-0H2überführt, das man nach Isolierung mit niederen aliphatischen Alkoholen der allgemeinen Formel: ρin Gegenwart von sauren Katalysatoren zu dem D-Xylofuranose-Derivat der Formel (Ia) (R = eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) umsetzt, aus dem mit verdünnten Mineralsäuren das D-Xylofuranose-Derivat der Formel (Ib) (R = H) hergestellt werden kann, oder mit verdünnten Mineralsäuren zu einem D-XyIofuranose-Derivat der Formel (Ib) (R = H) umsetzt.5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen der Formeln (II) und (III) die entsprechenden 1,2-0-Cyclohexyliden- bzw. Ί,2-0-1sopropyliden-D-xylofuranose-Derivate verwendet.6) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5? dadurch gekennzeichnet, dassρ
man als Alkohol R OH Benzylalkohol oder Benzhydrol verwendet.7) Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-0-R -D-xylofuranose-Derivate der Formel (IV) in Form eines Tetrachlorkohlenstoff-Adduktes isoliert.8) Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem 5-Xylofuranose-Derivat gemäss Anspruch 1, üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.509827/0876
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