DE2460042A1 - Pharmazeutisches mittel mit vasoregulatorischer wirkung auf die cerebrale blutzirkulation - Google Patents

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17. Dezember 1974

Gastaigne S.A. Paris / Frankreich

Pharmazeutisches Mittel mit vasoregulatorischer Wirkung auf die

cerebral© Blutzirkulation

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Pharmazeutisches Mittel mit vasoregulatorischer Wirkung auf die

cerebrale Blutzirkulation

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit vasoregulatorischer Wirkung auf die cerebrale Blutzirkulation, das Vincamin als aktive Komponente enthält.

Das Vincamin, das von E. S. ZABOLOTNAJA im Jahre 1950 entdeckt wurde, ist das Hauptalkaloid der Immergrünblätter vinca minor (Apocynaceen),

Seine Bruttoformel ^P1^26^^2 ^en^^sP^ri^cn'^fc der folgenden, in der Polgeaeit aufgeklärten Formel

CH₃-O-C

Seine Synthese wird von Kuehne in "J. Am. Chem. Soc", 86, 2946 (1964) beschrieben.

Zahlreiche Veröffentlichungen beschreiben die vielseitigen und wertvollen physiologischen Eigenschaften dieses Alkaloids als vasodilatatorischer Stoff und Sauerstofflieferant für den Cerebralbereich mit schwacher Hypotensions- und sedativer Wirkung.

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Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann anstelle der Vincaminbase deren nicht-toxischen Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren oder/und deren quatemäre Ammoniumderivate enthalten.

Acetyl-salicylsäure (bekannt unter der Bezeichnung "Aspirin") und deren nicht-toxischen Salze sind bereits seit langem bekannt wegen ihrer anaigetischen, antiinflammatorisehen und anti thermischen Eigenschaften. Vor einigen Jahren wurde gefunden, daß die Acetyl-salicylsäure eine wichtige Rolle in den Mechanismen der Hämostase und in der Pathogenese der Thrombosen spielt.

In diesen Mechanismen nehmen die Blutplättchen eine entscheidende Stellung ein und entsprechende Untersuchungen haben gezeigt, daß die Aggregation der Blutplättchen das Ergebnis einer Kette von Reaktionen ist. Zahlreiche Substanzen sind zum Eingriff befähigt, um diese Mechanismenfolge zu unterbrechen. Diese Substanzen, die die Blutplättchenaggregation hemmen, sind auch mit einer für Patienten, die an thrombo-embolischen Krankheiten leiden, wertvollen antithrombotischen Aktivität ausgestattet.

Bei allen Erscheinungsformen der cerebralen Kreislaufinsuffizienz erhöht die alleinige Verwendung von Vincamin beträchtlich die Cerebralblutversorgung und ermöglicht eine verbesserte Verwertung des Blutsauerstoffs in diesen Bezirken.

Die Acetyl-salicylsäure, die die 'Aggregation der Blutplättchen hemmt und somit die Bildung von Blutplättchenaggregaten, die zu Embolien führen, wirkt vorteilhaft auf die Restaurierung von cerebralem ischämischem Gewebe.

Versuche zeigten, daß in Gegenwart von Acetyl-salicylsäure die Wirkung des Vincamine auf den cerebralen Blutdurehfluß erhöht wird und daß eine Kombination aus Vincamin oder einem seiner Derivate und Acetyl-salicylsäure eine hämodynamische Wirkung entfaltet,

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die qualitativ und quantitativ deutlich erhöht ist.

Diese Wirkung ergibt sich aus pharmakologischen Versuchen, über die zusammen mit toxikologischen Versuchen im folgenden berichtet wird.

I Toxikologische Versuche

Die Untersuchungen erstreckten sich auf

a) die akute Toxizität des Vincamine, der Acetyl-salicylsäure und der erfindungsgemäßen Kombination dieser beiden Verbindungstypen

b) die chronische Toxizität

c) die verzögerte Toxizität und

d) die lokale und allgemeine Verträglichkeit

Die Untersuchungen zeigten, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel unter den Versuchsbedingungen vollständig verträglich war sowohl bei oraler als auch bei parenteraler oder rektaler Verabreichung, ohne daß irgend eine lokale oder allgemeine Reaktion hervorgerufen wurde.

Die Toxizität des erfindungsgemäßen Mittels erwies sich als gleich groß wie diejenige seiner Komponenten und die Untersuchungen ließen keinerlei Potenzierungsphänomen erkennen.

II Pharmakologische Untersuchungen

Diese Untersuchungen erstreckten sich auf die inhibierende Wirkung der Blutplättchenaggregation und auf die vasodilatatorische Wirkung.

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A) Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation

Blutplättchenreiches Rattenserum, das normalerweise trüb ist, wurde durch Zugabe von Adenosindiphosphat geklärt, das eine Aggregation der Blutplättchen hervorruft. Bei Wiederholung dieses Versuchs mit einem Serum, das einem Tier entnommen wurde, dem das erfindungsgemäße Mittel mit einem Gehalt an 30 mg/kg Vincamin und 175 rag/kg Acetyl-salicylsäure verabreicht worden war, erfolgte keine Aggregation der Blutplättchen und das Serum blieb trüb. Die Bestimmung der optischen Dichte mit Hilfe eines Spektrophotometers ermöglichte es somit, die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation für das zu testende pharmazeutische Mittel zu messen.

Die Ergebnisse zeigten, daß die Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels die Versuchstiere vor der experimentellen Blutplättchenaggregation in wichtigem und in jedem Falle nützlichem Ausmaß schützte.

B) Vasodilatatorische Wirkung

Die Untersuchungen wurden am Hund durchgeführt. Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombination aus 30 mg/kg Vincamin und 175 mg/kg Acetyl-salicylsäure sowie ferner von 30 mg Vincamin allein ließ die eindeutige Potenzierung, die durch das erfindungsgemäße Mittel hervorgerufen wird, klar erkennen; eine rheographische Untersuchung zeigte, daß der Blutdurchfluß durch die Vertebralarterie, die den Hauptversorgungsweg des Gehirns darstellt, erhöht ist um durchschnittlich 35 f° bei denjenigen Tieren, denen Vincamin allein verabreicht wurde und um 51 % bei denjenigen Versuchstieren, denen Vincamin und Acetyl-salicylsäure, d. h. also die erfindungsgemäß verwendete Kombination, verabfolgt wurde. Diese Erhöhung des Blutdurchflusses durch die Vertebralarterie wird begleitet von einer Steigerung des Blutdrucks in der inneren Maxillavene um 41 f» im ersteren Fall (Vincamin allein) und um 66 $> im

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zweiten Pall (Vincamin + Acetyl-salicylsäure).

Die angegebenen pharmakologisehen Untersuchungen zeigen klar den Vorteil der Kombination von Vincamin und Acetyl-salicylsäure gemäß der Erfindung. So wird die vasodilatatorische Wirkung des Vincamins auf den cerebralen Blutkreislauf in bemerkenswerter Weise gesteigert in Gegenwart von Acetyl-salicylsäure durch deren inhibierende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation, was eine verbesserte Blutzirkulation, insbesondere im Bereich des cerebralen Blutkreislaufs, ermöglicht.

Aufgrund dieser bemerkenswerten Wirkung auf die Blutplättchenaggregation und auf den cerebralen Blutdurchsatz ist die erfindungsgemäße Kombination in der Human- und Veterinärmedizin in vorteilhafter Weise verwendbar.

Die aktiven Komponenten werden in der Regel gebunden an ein therapeutisch verabreichbares Trägermittel. Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann daher in vorteilhafter Weise in Form von Tabletten, komprimierten Tabletten (Dragees) oder Kapseln bzw. Pillen zur oralen Verabreichung formuliert sein.

Sie können ferner zur rektalen Verabreichung verschrieben werden, in Form von Suppositorien, und zur parenteralen Verabreichung.

In der Regel beträgt das Gewichtsverhältnis von Vincamin zu Aspirin 0,01 bis 0,1, zweckmäßigerweise 0,025 bis 0,075. Demzufolge enthält daher jede Einheitsdosierung vorteilhafterweise 0,005 bis 0,050 g Vincamin und 0,050 bis 0,500 Acetyl-salicylsäure, wobei die verabreichbaren Dosen pro 24 Stunden zwischen 0,005 bis 0,150 g Vincamin und 0,050 bis 1,5 g Acetyl-salicylsäure variieren können.

Die folgenden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Mittels sollen die Erfindung näher erläutern.

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-f-

1 - Tabletten

Vincamin 0,020 g

Acetylsalicylsäure 0,500 g

Reisstärke 0,005 g

Lactose . 0,010 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Talk 0,003 g Orangengelb-S. (jaune orange S.) Spuren

2 - überzogene Tabletten

Vincamin

Acetyl-salicylsäure Kern Magnesiumstearat Maisstärke Dicalciumphosphat 0,015 g 0,300 g 0,010 g 0,005 g 0,010 g

Hülle

Gummilack

Gelatine

Gummi arab i cum

Kristallzucker

Calciumsulfat

Talk

Titanoxid

Carnaubawachs

Bienenweißwachs

Zucker

q.s.p.

0,002 g 0,010 g 0,005 g 0,010 g 0,005 g 0,002 g 0,002 g 0,001 g 0,002 g 1 überz. Tablette

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	Vincamin	-W-	0,010	g
	Acetylsalicylsäure		0,200	S
3	Talk · '	- Pillen	0,020	S
Magnesiumstearat		0,010	S

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4 - Suppositorien

Vincamin 0,015 g

Acetylsalicylsäure 0,200 g

semisynthetische Triglyceride q.s.p. 1 Suppositorium

Wegen seiner cerebral-vasodilatatorischen Eigenschaften und Hemmung der Blutplättchenaggregation erhöht das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel den Blutdurchfluß und vermindert das Risiko von Todesfällen und Zustandsverschlechterungen bei Patienten, die an thrombo-embolischen Krankheiten leiden.

Das erfindungsgemäße Mittel ist daher zur Vorbeugung und Heilung in allen den Fällen angezeigt, wo die cerebrale Säuerst off Versorgung verbessert werden soll, z. B. bei Affekten der cerebralen Blutgefäße, Cerebralsklerose, Insuffizienz der cere bralen Blut zirkulation, Ce"rebrosklerose des Alters, hypertensiven Retinopathien und ödematösen Maculopathien.

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Claims (6)

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel mit vasor.^gul-atOrischer Wirkung auf die cerebrale Blutzirkulation, das Vincamin als aktive Komponente enthält, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acetylsalicylsäure.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vincamin in Form der Vincaminbase, eines seiner nicht-toxischen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, eines seiner quaternären Ammoniumderivate oder eines Gemisches derselben vorliegt. .

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetyl salicyl säure in Form der freien Säure, eines ihrer, nichttoxischen Salze oder eines Gemisches derselben vorliegt.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Vincamin zu Acetylsalicylsäure 0,01 bis 0,1, insbesondere 0,025 bis 0,075 beträgt.

5. Mittel nach Anspruchs in Form von Einheitsdosierungen, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierung 0,005 bis 0,050 g Vincamin und 0,050 bis 0,500 g Acetylsalicylsäure enthält.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten oder Pillen bzw. Kapseln vorliegt.

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