DE2448257A1

DE2448257A1 - Cumarinabkoemmlinge, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2448257A1
Application number: DE19742448257
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dipl Chem Dr Boltze; Hans-Dieter Dipl Chem Dr Dell; Haireddin Dr Jacobi; Peter-Rudolf Dipl Chem Seidel
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1974-10-10
Filing date: 1974-10-10
Publication date: 1976-04-22

Description

Cumarinabkömmlinge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cumarinderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Koronardilatatoren.
Es ist bereits bekannt geworden, daß gewisse Cumarinabkömmlinge eine starke koronardilatierende Wirksamkeit aufweisen.
Insbesondere sei hier der PC-/5-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-oXo-2H-1-benzopyran-7-yljoxyessigsäureäthylester (INN = Carbocromen; im weiteren Text als CBC bezeichnet) genannt, welcher seit Jahren therapeutisch als Koronardilatator in der Humanmedizin eingesetzt wird.
Diese bei i.v.-Applikation koronardilatatorisch sehr wirksame Verbindung wird jedoch durch enzymatische Spaltung mittels Esterasen, wie bereits H. Klarwein und R.E. Nitz (Arzneimittelforschung 15 (1965), S.555) beschrieben haben, schnell abgebaut und ist deshalb enteral verabreicht nur wenig wirksam.
Es wurde gefunden, daß die neuen Cumarinabkömmlinge der allgemeinen Formel - in der bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder einfach ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, gerad- oder verzweigtkettige Aralkylgruppen mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in welchen bis zu 3 Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, Arylgruppen, in denen bis zu 2 Wasserstoffatome durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen ausgetauscht sein können, Cyclohexylgruppen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ausgetauscht sein kann, die 2-Tetrahydrofuranmethylgruppe und schließlich R1 und R2 zusammen mit den von ihnen substituierten Stickstoffatomen Heterocyclen mit 5 bis 7 Finggliedern, in denen neben dem Stickstoffatom eine weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten sein kann und in welchen bis zu 2 Wasserstoffatome durch Methyl- oder Hydroxygruppen ausgetauscht sein können und, sofern der Heterocyclus Piperazin bedeutet, das zweite Stickstoffatom durch den Phenylrest, Benzhydrylrest oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlen- -stoffatomen substituiert sein kann, wobei in letzterer ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ausgetauscht sein kann, 3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, Wasserstoff oder Methylgruppen in 6- oder 8-Stellung, R5 und R6 niedere gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in denen 1 bis 3 Wasserstoffatome durch Hydroxygruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, und schließlich R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern, in welchem ein Ringglied ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom bedeuten kann, wobei im Falle eines Stickstoffatoms dieses durch niedere Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sein kann, nicht wie CBC enzymatisch im Organismus leicht gespalten werden. Beispielhaft wurden Resorptions- und Blutspiegelwerte der erfindungsgemäßen Verbindung N-z3-(2-Morpholinoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-y]7morpholinocarbothioamid (I, NR1R2 bzw. NR5R6 = Morpholino, R3 und R4 : H; im weiteren Text als MMO bezeichnet) nach oraler Verabreichung am Hund untersucht. Nach Applikation von 5 mg/kg wurden maximale Blutspiegelwerte von 8,6 bis 12,4 g tMO/5 ml Blut während der ersten bis fünften Stunde ermittelt. Nach 8 Stunden war unverändertes MMO im Blut noch nachweisbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine starke koronardilatierende Wirksamkeit, wie Versuche an pharmakologischen Testmodellen zeigen. Bei intravenöser Applikation von 2 mg/kg Körpergewicht am narkotisierten Hund bei geschlossenem Thorax wurde eine wesentliche Steigerung des Koronardurchflusses festgestellt, wobei der Effekt mehr als eine Stunde anhielt. Zugleich verminderte sich die "arteriocoronarvenöse Sauerstoffdifferenz" (ADV) als Zeichen eines Sauerstoffmehrangebots an den Herzmuskel.
In der Tabelle 2 ist die Wirksamkeit einiger beispielhaft herausgegriffener Verbindungen verzeichnet. Folgende Angaben wurden zusammengefaßt: Spalte 1: Struktur der Verbindung; Spalte 2: die Veränderung des arteriellen Blutdrucks im linken Ventrikel (sind zwei Zeichen vorhanden, so bedeutet das erste die Veränderung des systolischen, das zweite die Veränderung des diastolischen Blutdrucks); Spalte 3: die Veränderung des Blutflusses aus dem Koronarsinus; Spalte 4: die Veränderung der Sauerstoffsättigung des Koronarsinusblutes; Spalte 5: die Veränderung der Herzfrequenz.

Die Bedeutung der in Tabelle 2 verwendeten Zeithen ist in der Tabelle 1 erläutert: Tabelle 1

Anstieg / Abfall Spalte 2 Spalte 3 Spalte 4 Spalte 5

Blutdruck Blutfluß O2-Sätti- Herzfrequenz

in Torr Koronar- gung Schläge/Min.

sinus in% in %

0 - 10 0 - 10 0 - 10 0 - 10

(+) (-) 10 - 20 10 - 20 10 - 20 10 - 20

+ - 20 - 50 20 - 50 20 - 30 20 - 50

++ -- 50 -100 # 50 - 100 3° - 50 50 - 80

über 100 über 100 über 50 über 80

Tabelle 2 (verabreicht wurden 2 mg/kg intravenös am narkotisierten Hund)

R 1 P 2 3

R1 1 R 2 3 4 5

R2 R, 3

MMO (-> +++ , ++.+

MMO ,,,,~~,,,~~,,,~,~~, 1 mg/kg (-)/(+) +++

CK3 -N O (t)/ +++ ++

/-7

H H -N O +++ ++

.

(c112=cH-ch2)2N- H -N O + + ++

,,,,,,,,~,,, 77

O N- H -NLS O ++ +++ (-)

3 Nff

H -I5mN-CH

M/ 3 +4:+' +++

H H -N ( C4H9 ) 2 +++. +++

S

77

Q N- H N ++. +++

C'H

.3

MSVlO 20 mg/kg ~ I +++ j . ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . +++

1 -

Wie am Beispiel von MMO erkennbar ist (letztes Beispiel in Tabelle 2), sind zumindest einige der erfindungsge!r.-ä'ßen Verbindungen auch i.d. wirksam. Darüberhinaus konnte im Fall von MMO nachgewiesen werden, daß die Wirkung nach i.d. Verabreichung langanhaltend ist. Eine Stunde nach Applikation war die Zunahme des Koronaxdurchflusses noch nicht wieder auf 50 % der maximalen Zunahme abgefallen.

Neben den obengenannten Wirkqualitäten zeigte eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen sedierende Effekte. Die in Tabelle 3 angeführten DE50-Werte wurden nach oraler Applikation an der Maus im Palle der Analgesie am bekannten hot-plate-Modell, im Falle der Sedierung am Modell der Balance-Stange ermittelt. Das Zeichen bedeutet eine DE50=>200 mg/kg Körpergewicht.

(Tabelle 3 auf der folgenden Seite) T a b e l l e 3

A'nalgesie Sedation

Pl I R2 R3 in mg/kg in mg/kg

LH3-CH(CM3)CH272=N- 11 ~~

LcII. cs(CH. O Q) 66R

"'--"' ) -" 109

-- .,-,----,---- --,,------

(C2H5)2 4 H . -N 0 9° 94

(C,=CHLC,),=- H 0 80 86

tCH2=CH-CH2)2 . H N <O 80 86

9 CH3 H ~e C O 34 12

CH3

(C H )-N- 6-CH3 ~ \~~/° 79 76

6-CH, "=P 92 78

(CH2=CH-.CH2)2=N- H 3 41 64

Zum Vergleich: Amitriptylin 50 46

Dextropropoxyphenhydrochlorid 28,5 21,3

Nortriptylin 100- 36

Phenobårb taI - 16

pnobarbita£ - 16

Diese Verbindung zeigte auch am Modell des Elektroschocks einen antikonvulsiven Effekt mit einer DE50 von 55 mg/kg.

Darüber hinaus zeigten eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiphlogistische Wirksamkeit, welche gleich stark oder auch stärker war als die des üblicherweise zum Vergleich herangezogenen Phenylbutazons. Die Ergebnisse der Prüfung, gemessen an de Beeinflussung des Pfotenödems nach Kaolinapplikation bei der Ratte sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefaßt. Die Testsubstanzen wurden den Versuchstieren eine Stunde vor Auslösung eines durch Kaolin verursachten Pfotenödems in Traganthsuspension per Schlundsonde verabreicht.
In Tabelle 4 entsprechen die Angaben den Dosen, die zu einer Hemmung der Pfotenödementwicklung führten, die halb so groß war wie nach oraler Anwendung von 50 mg Phenylbutazon pro kg Körpergewicht.

( Tabelle 4 auf folgender Seite ) T a b e l l e 4

Dosis

R R2 R3 1 mg/lcg

77

(C215)2-?4- H = -N 0 50

----------- .~~~~ ~~~~~ ----------- f

(CH2=CH-CH2) 2=N- H ~ru0 100

[ X0 H -N 9 5o

~~~~~~~~~~~ ~.~

H3C-C-NH- 6-CH Am 100

3 1 6-CM -N 0

CH. 3 ½J

~~~~t,~~~~~ ~~~ ~~. ~~~~ ~~~~~~ ~ ~~~~ .~~~~~~ ~~ ~~~~~~~~~~~~~= ~ ~~

(CH2=CH-CH2)2=.Nw H -N X 100

(CM2=CM-CM2)2=Nt- M ~ ~ ~ ~ ~ ~~ ~~ ~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~ 100

< N~ H -> X 5o

H d ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 9 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ,o 50

II ~/N- H -N=(C4Hg-n) 100

~~.~~~~~~~~~~~(~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

CH7H- 3 100

C1 9 -C 2-C-NH- H 100

CM3

In Tabelle 5 sind die Dosen angeführt, welche zu einer gleichstarken Hemmung der Pfotenödementwicklung führten wie nach Applikation von 50 mg Phenylbutazon/kg Körpergewicht T a b e 1 1 e 5

R t Dosis. in mg/kg

..

100

~~~~~~~~~~~~~~~~~~. ~~(~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

H3C-NH- i2,5

CH3

,CH3

25

(n-C61113)2=N- 25

~~~~~~~~~~~~~~~~~~. .~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

H3CO-Q; NH- 25

~~~~~~~~~~~~~~~~~~ .~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

50

CH3

CM3

100

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist verhältnismäßig gering. Für MMO wurde an der Maus bei intravenöser Applikation eine DL50 von 203,3 mg/kg, bei oraler Verabreichung eine solche von 1887 mg/kg gefunden.

Die erfindungsgrer, ßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1-6 die obenangegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4 6 die angegebene Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 4-6 die angegebene Bedeutung haben, und anschließende Addition von Aminen der allgemeinen Formel in welcher B1 und R2 die angeführte Bedeutung haben.
Weiterhin können die erfndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Chlorthioameisensäurephenylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4-6 die angeführte Bedeutung haben, und anschließende Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formei IV erhalten werden.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R 6 die obenangeführte Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel und anschließende Kondensation mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Stoffe der al.lgemeinen Formel II und VI sind überwiegend unbekannt. Sie können hergestellt werden durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R3 und R4 die angeführte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, mit Aminen dc allgemeinén Formel in welcher R5 und R6 die angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation wird in der Hitze in Gegenwart eines vorzugsweise höhersiedenden inerten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und VI können aber auch aus einer entsprechend substituierten 7-Ureidoverbindung durch Hydrolyse hergestellt werden.
Die Hydrolyse kann in alkalischem, aber bevorzugt auch saurem Medium erfolgen. Als besonders geeignet erwiesen sich verdünne Mineralsäuren, Eisessig/Schwefelsäure bzw. Eisessig/ Salzsäure.
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel können solche Verwendung finden, in denen das Amin löslich ist und die nicht mit Thiophosgen reagieren. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Chloroform.
Daneben ist auch die Verwendung verdünnter Säuren wie Salzsäure und SchwefelsSiure als I,ösungsmittel möglich. Die Reaktionstemperaturen liegen be Raumtemperatur oder darunter. Erhöhte Temperaturen führen zu geringeren Ausbeuten. Zweckmäßigerweise wird mit einem Überschuß an Thiophosgen gearbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind zum Teil instabil. In diesen Fällen werden sie ohne Isolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion gebracht.
Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel III stabil sind, hat sich ihre Isolierung und Reinigung als zwe.c2mäßig erwiesen, da reinere Endprodukte entstehen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IV verläuft bei Raumtemperaturen zumeist exotherm, sodaß die Verwendung von Verdünnungsmitteln und eventuell auch Außenkühlung geboten sind. Als Verdünnungsmittel können organische inerte Lösungsmittel verwendet werden. Als besonders begünstigt haben sich Chloroform und Dimethylformamid erwiesen. Bei der Durchführung der Reaktion hat sich die Verwendung eines Überschusses von IV gegenüber III als besonders günstig erwiesen. Zweckmäßigerweise werden wenigstens 2 Mol IV pro Mol III verwendet.
Sollen die Endprodukte der allgemeinen Formel I über die Zwischenstufe der allgemeinen Formel V hergestellt werden, so werden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Chlorthioameisensäurephenylester zur Reaktion bracht. Dieser Arylester ist insofern anderen möglichen Alkylestern vorzuziehen, als er sich später bei der Umsetzung mit Aminen besonders leicht abspalten läßt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von inerten organischen Verdünnungsmitteln und in Gegenwart von Säurefängern zur Neutralisation des freiwerdenden Chlorwasserstoffes. Als Säurefänger können anorganische und organische Basen, insbesondere tertiäre Amine Verwendung finden. Besonders bevorzugt ist in diesem Fal Pyridin. Die Reaktion wi.rd zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Bei Einsatz von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher R3 nicht Wasserstoff ist, entstehen heizer Thiophosgenisierung zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, welche wegen ihrer schwierigen Handhabung zweckmäßigerweise sofort ohne Isolierung mit Amin der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und wegen des Freiwerdens von Chlorwasserstoff in Gegenwart von Säurefängern. Bevorzugt wird der Einsatz des zu reagierenden Amins der allgemeinen Formel IV als Säurefänger, wodurch ein der schuß von wenigstens 1 Mol IV pro Mol VII erforderlich ist.
Selbstverständlich ist auch hier der Einsatz anderer Säurefänger möglich, z.B. wenn das einzusetzende Amin der allgemeinen Formel IV sehr wertvoll ist.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Sirupe oder Suspensionen. Sie können mit galenischen Hilfsstoffen verarbeitet werden wie feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgiermitteln, Dispergierungsmitteln, Sprengmitteln, Klebmitteln, GleitmitteXn und Geschmacksstoffen.
Besonders bevorzugt sid hier Formulierungen für orale und intravenöse Darreichung. Der Wirkstoffgehalt einer oralen Darreichungsform liegt hier zwischen 100 und 300 mg pro Einheit. Für Injektionen wird ein Wirkstoffgehalt beispielsweise zwischen 50 und 150 mg empfohlen.
(Beschreibung der Versuche auf den folgenden Seiten) Beschreibung der Versuche: B e i s p i. e l 1 (Methode A) N-3- (2-Di-n-butylaminoathyl ) --methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-ylmorpholinocarbothioamid 3,3 g (= 0,01 Mol) 7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-l-benzopyran werden in 120 ml 0,1 normaler Salzsäure gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,5 g (= 0,013 Mol) Thiophosgen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung je zweimal mit 2 normaler Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformphase und Einengen auf ca. 100 ml werden unter Kühlung und Rühren 2,6 g (= 0,03 Mol) Morpholin, gelöst in 10 ml Chloroform, zugetropft. Anschließend wird eine Stunde gerührt, sodann das Chloroform abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Chlorofom-Isopropanol rekristallisiert. Es werden 3,3 g (= 71,7 % der Theorie) N-[3-(2-Di-nbutylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]morphoino= carbothioamid vorn Schmelzpunkt 163,5-164,5° C erhalten.
Für C25H37N3O3S berechnet: C 66,31 %, H 8,12 %, N 9,15 %, S 6,98 %; gefunden: C 65,81 ,, ES 8,12 %, N 9,07 %,. S 6,90 %.
B e i s p i e 1 2 (Methode B) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]= piperidinocarbothioamid a) Si-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yljiso= thiocyanat 25 g (= 0,087 Mol) 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-l-benzopyran werden in 400 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, filtriert und unter kräftigem Rühren mit 12,5 g (= 0,109 Mol) Thiophosgen versetzt. Nach Zusatz von 200 ml Chloroform wird das Gemisch mit 35 g Natriumhydrogen= carbonat auf pH 5 eingestellt und 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit weiteren 10 g Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt und mit 1,5 1 Chloroform extrahiert. Nach zweimaliger Wäsche mit Wasser wird das Chloroform im Vakuum bei 3 mm Hg eingedampft, der Rückstand in wenig Chloroform über eine Kieselgel-Säule mit absolutem Aceton als Laufmittel gereinigt und das Eluat abgedampft. Man erhält 21,25 g (= 74,3 % der Theorie) [4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzo pyran-7-yljisothiocyanat vom Schmelzpunkt 133-134,5° C.
b) 6,6 g (= 0,02 Mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 50 ml absolutem Chloroform gelöst und langsam unter Kühlung mit 17 g (= 0,2 Mol) Piperidin versetzt. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Petroläther eingetragen, der entstehende Niederschlag abfiltriert, in siedendem Dichlormethan aufgenommen und die Verbindung durch Zusatz von Petroläther wieder gefällt. Man erhält 7,1 g (= 85,6. % der Theorie) an N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]piperidinocarbothioamid mit einem Schmelzpunkt von 213-215°C.
Für C22H29N3O3S berechnet: C 63,59 %, H 7,04 %, N 10,11 %, S 7,72 %; gefunden: C 63,30 %, H 7,02 %, N 9,96 %, S 7,54 %.
B e i s p i e 1 3 (Methode C) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]= morpholinocarbothioamid a) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl] bis(phenoxythiocarb)imid 2,9 g (= 0,01 Mol) 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran werden in 250 ml absolutem Chloroform weitgehendst gels und mit 3,15 g (= 0,04 Mol) Pyridin versetzt.
Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 5,5 ml (= 0,0 Mol) Chlorthioameisensäurephenylester innerhalb von 5 Minuten eingetropft. Nach zweistündigem Kochen wird die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, dann abgedsmpft, ddr Rückstand in ein Gemisch aus Eisessig-Chloroform aufgenommen und mit Petroläther bis zur bleibenden Trübung versetzt. Nach Aufbewahren in der Kälte erhält man 3,8 g (= 67,8 % der Theorie) N-EL$-Methvl-3- (2-morpholinoäthyl )-2-oxo-1-benzopyran-7-yljbis= (phenoxythiocarb)imid vom Schmelzpunkt 192,5-193t C.
b) 5,6 g (= 0,01 Mol) vorstehender Verbindung werden in der Wärme in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 3,5 g (= 0,04 Mol) Morpholin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen und die Lösung an Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Man erhält 4 g (= 96 % der Theorie) an N--Methyl-3-(2-morpholinoäthyl ) -2-oxo-1-benzopyran-7-yljmorpholinocarbo= thioamid vom Schmelzpunkt 225-226° C (unter. leichter Zersetzung).
Für C21H27N3O4S berechnet: C 60,41 %, H 6,52 %, N 10,06 %, S 7,68 %; gefunden: C 60,26 %, H 6,52 %, N 9,86 %, S 7,59 %.
B e i s P i e 1 4 (Methode D) N-t4-Methyl-3- (2-morpholinoäthyl) -2-oYo-1-benzopyran-7-yJ= pyrrolidinocarbothioamid 6 g (= 0,02 Mol) 4-Methyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-be.nzopyran werden in 250 ml absolutem Chloroform gelöst und mit einer Lösung aus 4,6 g (= 0,04 Mol) Thiophosgen in 20 ml Chloroform versetzt. Nach zwölfstündigem Stehen wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rü!ckstand, bestehend aus -rohem N-Methyl-N-[4-methyl-3-(2-morpholinäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-ylchlorameisensäurethioamid, wird in 100 ml Chloroform aufgenommen, mit 14,2 g (; 0,2 Mol) Pyrrolidin versetzt und zwölf Stunden gerührt. Mach dem Auswaschen mit 2 normaler Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser wird die Lösung eingeengt und an Kieselgel (Laufmittel Benzol-Athanol 9:1) gereinigt. Man erhält 6,9 g (= 83,3 % der Theorie) an N-f4-Methyl- 3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]pyrrolidinocarbothioamid vom Schmelzpunkt 1740 C.
Für C22H29N3O3S berechnet: C 63,57 /2 H 7,05 %, N 10,11 %, S 7,72 %; gefunden: C 63,80 %, H 7,09 %, N 9,74 %, S 7,64 %.

Analog den vorstehenden Beispielen wurden die auf den folgenden Seiten beschriebenen Verbindungen hergestellt. Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach den vorstehend beschreibenen Methoden A, B, C und D hergestellt wurden.

Fp. Analyse in %

R1 R2 R3 R4 in °C berechnet (b) u. gefunden (g) Summenformel

C H N S

5 #N- H 6-CH3 -N#O B 195 b: 64,2 7,3 9,6 7,5

g: 63,9 7,4 9,6 7,4 C23H31N3O3S

6 O#N- CH3 H -N#O D 116-118 b: 61,23 6,77 9,74 7,43

g: 61,09 6,71 9,48 7,37 C22H29N3O4S

C2H5

#

7 C2H5-N- CH3 H -N#O D 103-105 b: 63,28 7,48 10,06 7,68

g: 63,66 7,26 9,74 7,87 C22H31N3O3S

CH3

#

8 H3C-CH-CH2 CH3 H -N#O D 138-148 b: 65,93 8,30 8,87 6,77

# g: 66,09 7,94 8,56 6,54 C26H39N3O3S

H3C-CH-CH2-N-

#

CH3

C2H5

#

9 H5C2-N- H H -N#O B 179-180 b: 62,50 7,24 10,41 7,95

g: 62,74 7,48 10,16 7,86 C21H29N3O3S

Fp. Analyse in %

R1 R2 R3 R4 in °C berechnet (b) u. gefunden (g) Summenformel

C H N S

CH3

#

10 H3C-CH-CH2 H H -N#O B 169-171 b: 65,33 8,11 9,14 6,98

# g: 65,08 8,07 8,82 7,12 C25H37N3O3S

H3C-CH-CH2-N-

#

CH3

11 #N- CH3 H -N#O D 102-105 b: 64,78 7,50 9,48 7,22

CH3 g: 65,12 7,41 9,10 7,19 C24H33N3O3S

12 #N- H H -N#O B 191-194 b: 64,31 7,27 9,78 7,46

g: 64,46 7,28 9,50 7,48 C23H31N3O3S

13 H3C-N#N- H H -N#O B 220-221 b: 61,36 7,02 13,01 7,45

g: 61,20 7,05 13,62 7,39 C22H30N4O3S

14 #-N#N- H H -N#O B 219-222 b: 65,87 6,55 11,37 6,51

g: 66,07 6,57 11,42 6,52 C27H32N4O3S

15 H3C-#-NH- H H -N#O B 213-214 b: 64,98 7,50 9,47 7,23

g: 64,93 7,44 9,15 7,25 C24H33N3O3S

HO-CH2-CH2

#

16 NO-CH2-CH2-N- H H -N#O B 175-176,5 (Zers.) C21H29N3O3S

Fp. Analyse in %

R1 R2 R3 R4 in °C berechnet (b) u. gefunden (g) Summenformel

C H N S

17 H2N- H H -N#O B 205 (Zers.) b: 55,87 6,34 11,50 8,77

g: 55,77 6,45 11,81 8,80 C17H21N3O3S

CH3

#

18 H3C-C-NH- H H -N#O B 198-199 C21H29N3O3S

#

CH3

H2C=CH-CH2

#

19 H3C=CH-CH2-N- H H -N#O B 124-125 b: 64,6 6,8 9,8 7,5

g: 64,3 7,1 9,7 7,4 C23H29N3O3S

20 #-NH- H H -N#O D 194-195 b: 65,22 5,95 9,92 7,57

g: 65,00 5,9 10,04 8,0 C23H25N3O3S

21 H3C-NH- H H -N#O B 206-207 b: 59,82 6,46 11,63 8,87

g: 59,2 6,40 11,50 9,00 C18H23N3O3S

22 H3C-N- H H -N#O B 204 b: 60,78 6,71 11,19 8,54

# g: 60,80 6,80 11,20 8,50 C19H25N3O3S

CH3

23 #-N- H H -N#O B 205-207 b: 64,98 7,50 9,48 7,23

# g: 64,92 7,42 8,99 7,21 C24H33N3O3S

CH3

24 #N- H H -N#O B 229-229,5 b: 62,82 6,78 10,47 7,99

g: 62,70 6,50 10,20 7,90 C21H27N3O3S

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

# b: 65,88 6,22 9,58 7,33 C24H27N3O3S

25 H3C-#-NH- H H -N O B 199

# g: 65,40 6,20 9,60 7,60

CH3

# # b: 64,58 7,92 9,43 7,20

26 CH-(CH2)3-CH-NH- H H -N O B #146 C24H35N3O3S

# # # g: 64,35 7,60 9,30 7,42

CH3 CH3

H3C-(CH2)5 # 103,5 - b: 67,53 8,79 8,14 6,21

27 #N- H H -N O B 104,5 C29H45N3O3S

H3C-(CH2)5 # g: 67,30 8,70 7,80 5,80

# b: 63,55 6,00 9,26

28 H3C-O-#-NH H H -N O B 213-215 C24H27N3O4S

# g: 63,80 5,90 9,10

#H # b: 68,07 8,08 8,21 6,27

29 #N- H H -N O B 133-134 C29H41N3O3S

#H # g: 67,20 7,80 8,10 6,50

# # b: 61,22 6,77 9,74 7,43

30 O N- H H -N O B 206-207 C22H29N3O4S

# # g: 60,70 6,90 9,90 7,60

CH3

# # b: 61,10 6,80 9,70 7,40

31 O N- H 8-CH3 -N O B 221

# # g: 61,30 6,90 9,70 7,60 C22H29N3O4S

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

# # b: 61,10 6,80 9,70 7,40

32 O N- H 6-CH3 -N O B 235 C22H29N3O4S

# # g: 65,40 6,20 9,60 7,60

#

33 #N- H H -N O B 216 C24H33N3O3S

#

34 #N- H H -N O B 186 C24H33N3O3S

#

# b: 63,20 7,60 9,80 7,70

35 H5C2-N- H H -N O B 186 C22H31N3O3S

# # g: 64,70 7,40 9,20 7,00

C2H5

# b: 65,00 7,30 9,50 7,20

36 H3C-#N- H H -N O B 198 C24H33N3O3S

# g: 64,70 7,40 9,20 7,00

# # b: 60,80 7,20 11,70 6,80

37 HO-(CH2)2-N N- H H -N O B 207 C24H34N4O4S

# # g: 60,90 7,40 11,80 7,10

#

38 #N- H 8-CH3 -N O B 178 C23H31N3O3S

#

# b: 62,90 7,50 10,05 7,60

39 H3C-(CH2)3-NH- H 6-CH3 -N O B 154 C22H31N3O3S

# g: 62,70 7,50 10,30 7,50

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

CH3

# # b: 62,90 7,50 10,10 7,70

40 H3C-C-NH- H 6-CH3 -N O B 172 C22H31N3O3S

# # g: 62,60 7,80 10,00 7,70

CH3

# b: 58,40 6,70 9,30 7,10

41 HO-CH2-CH2-N- H 6,CH3 -N O B 158 C22H31N3O5S

# # g: 58,10 6,90 9,10 6,90

CH2

#

HO-CH2

OH

# # b: 63,50 8,10 8,50 6,50

42 H3C-C-(CH2)3-CH-NH- H 8-CH3 -N O B 191 C26H39N3O7S

# # # g: 63,70 8,00 8,40 6,60

CH3 CH3

# # # b: 70,10 6,80 9,30 5,30

43 #CH-N N- H 8-CH3 -N O B 122 C35H40N4O3S

# # # g: 69,90 7,00 9,00 5,20

OH

# # b: 63,40 8,00 8,50 6,50

44 H3C-C-(CH2)3-CH-NH- H 6-CH3 -N O B 65-97 C26H39N3O4S

# # # g: 63,10 8,10 8,20 6,40

CH3 CH3

CH3

#

# CH2-CH-CH3 b: 65,34 8,11 9,14 6,98

45 O N- H H # B 170-172 C25H37N3O3S

# -N-CH2-CH-CH3 g: 65,30 8,30 9,70 6,80

#

CH3

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

CH3

#

CH2-CH-CH3 b: 68,74 8,75 8,98 6,79

46 #N- H H # B 151-152 C27H41N3O2S

-N-CH2-CH-CH3 g: 68,70 9,20 9,40 6,40

#

CH3

#

CH2-CH-CH3 b: 69,65 7,90 10,47 6,00

47 #-N#N- H H # B 245-247 C31H42N4O2S

-N-CH2-CH-CH3 g: 70,00 7,90 10,40 5,70

#

CH3

48 H3C-(CH2)3-NH- H H -N# B 204 b: 65,80 7,78 10,47 7,98

g: 65,90 7,80 10,40 7,90 C22H31N3O3S

CH3

#

CH2-CH-CH3 b: 65,93 8,30 8,87 6,77

49 HO-#N- H H # B 119 C26H39N3O3S

-N-CH2-CH-CH3 g: 65,70 8,00 8,40 6,60

#

CH3

# b: 64,31 7,27 9,78 7,46

50 O N- H H -N# B 211-212 C23H31N3O3S

# g: 64,70 7,40 9,80 7,40

CH3

# b: 65,61 7,71 9,18 7,01

51 O N- H H -N# B 187-189 C25H35N3O3S

# g: 65,40 7,70 8,90 7,00

CH3

52 H3C-CH2-CH-NH- H H -N# B 195-197 b: 66,47 8,00 10,11 7,22

# g: 66,50 8,00 10,00 7,70 C23H33N3O2S

CH3

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

H2C=CH-CH2

#

53 H2C=CH-CH2-N- H H -N# B 121-123 b: 67,73 7,34 9,87 7,53

g: 67,80 7,40 9,50 7,40 C24H31N3O2S

# b: 72,38 6,94 9,64 5,52

54 #CH-N#N- H H -N# B 219-221 C35H40N4O2S

# g: 71,50 6,90 9,40 5,10

# b: 69,80 7,50 10,70 6,20

55 #N- H 6-CH3 -N N-# B 188 C30H38N4O2S

# g: 69,90 7,80 10,40 6,50

CH3

#

# CH2-CH-CH3 b: 65,70 8,30 8,80 6,80 C26H39N3O3S

56 O N- H 6-CH3 # B 192-194

# -N-CH2-CH-CH3 g: 65,40 8,50 8,70 6,90

#

CH3

#

CH2-CH-CH3 b: 68,40 8,65 9,20 6,90

57 #N- H 6-CH3 # B 196-197 C26H39N3O2S

-N-CH2-CH-CH3 g: 68,50 9,00 9,30 6,90

#

CH3

#

H2C=CH-CH2-N- CH2-CH-CH3 b: 69,60 8,50 8,70 6,60

58 # H 6-CH3 # B 128 C28H41N3O2S

H2C=CH-CH2 -N-CH2-CH-CH3 g: 69,70 8,70 8,80 6,60

#

CH3

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

# b: 64,70 7,50 9,50 7,20

59 O N- H 6-CH3 -N# B 227-229 C24H33N3O3S

# g: 64,40 7,60 9,60 7,10

H3C-CH2 b: 66,60 8,20 9,70 7,40

60 # H 6-CH3 -N# B 178-179 C24H35N3O2S

H3C-CH2 g: 66,50 8,40 9,90 7,30

# # b: 61,36 7,02 12,01 7,45

61 O N- H H -N N-CH3 A 224-226 C22H30N4O3S

# # g: 61,61 6,85 12,82 7,36

# b: 63,57 7,03 10,11 7,72

62 O N- H H -N# B 213-216 C22H29N3O3S

# g: 63,86 6,89 10,24 7,44

# CH2-# b: 70,55 6,30 7,96 6,08

63 O N-CH-CH2-N- H H -N# B 177,5-178 C31H31N3O3S

# CH2-# g: 70,92 6,44 7,72 5,61

OH

# CH2-# b: 71,75 7,41 7,17 5,47

64 H3C-C-(CH2)3-CH-NH- H H -N# B # 76-81 C35H43N3O3S

# # CH2-# g: 71,48 7,06 6,96 5,33

CH3 CH3

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

HO-CH2-CH2 b: 63,50 6,71 10,98 6,28

65 #N- H H -N#N-# A 194-198 C27H34N4O4S

HO-CH2-CH2 (Zers.) g: 63,06 6,40 11,20 5,93

(CH2)3-CH3 b: 68,74 8,76 8,91 6,80

66 #N- H H -N# A 123-124 C27H41N3O2S

(CH2)3-CH3 g: 68,84 8,64 9,07 6,57

# b: 66,37 6,76 11,06 6,33

67 HO-#N H H -N N-# A 198-199 C28H43N4O3S

# g: 66,26 6,47 10,87 6,03

b: 67,09 8,21 9,78 7,46

68 H3C-(CH2)3-NH- H H -N-# A 185,0-186 C24H35N3O2S

# g: 67,04 7,37 9,80 7,25

CH3

# b: 64,98 7,50 9,47 7,23

69 O N- H H -N-# A 207-207,5 C24H33N3O3S

# # g: 64,96 7,43 8,97 7,23

CH3

-N-CH2-# b: 70,95 6,51 7,76 5,23

70 #O#CH2-NH- H H # B 171-172 C32H35N3O3S

CH2-# g: 71,11 6,42 7,69 5,74

# b: 65,80 7,60 9,20 7,00

71 #O#CH2-NH- H 6-CH3 -N# B 171-173 C25H35N3O3S

# g: 65,60 7,90 9,00 6,90

Analyse in %

Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S

CH3

# b: 65,93 8,30 8,87 6,77

72 #O#CH2-NH H H -N-CH2-CH-CH3 B 153-154 C26H39N3O3S

# g: 65,80 8,40 8,80 6,80

CH2-CH-CH3

#

CH3

# b: 60,32 5,28 9,18 7,00

73 Cl-#-NH- H H -N O B 199-201 C23H24ClN3O3S

# g: 60,10 5,00 9,00 7,10

#-CH2 b: 73,44 6,91 7,79 5,94

74 #N- H H -N# B 149 C33H37N3O2S

#-CH2 g: 72,90 7,10 7,80 5,70

# # b: 65,81 6,56 11,37 6,50

75 O N- H H -N N-# B 220-221 C27H32N4O3S

# # g: 65,60 6,78 11,14 6,31

CH3

# # b: 65,33 8,11 9,14 6,98

76 CH-(CH2)3-CH-NH- H H -N O B 152-153 C25H37N3O3S

# # # g: 65,14 8,28 8,86 6,82

CH3 CH3

CH3

# # b: 63,13 7,84 8,83 6,74

77 HO-C-(CH2)3-CH-NH- H H -N O B 154-155 C25H37N3O4S

# # # g: 62,48 7,59 8,91 6,65

CH3 CH3

Analyse in %

Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in °C C H N S

CH3

78 #-CH2-CH2-CH b: 68,66 6,88 6,67 5,09

N H H # B 114-115 C36H43N3O5S

HO-#-CH-CH-CH3 g: 67,66 6,81 6,89 4,74

OH

CH3 b: 63,08 6,27 8,17 6,24

79 Cl-#-CH2-C-NH- H H # B 180,5-181 C27H32ClN3O3

CH3 g: 63,02 5,92 7,94 6,13

OH b: 62,10 6,04 8,69 6,63

80 HO-#-CH-CH2-NH- H H # B 198 zers. C25H29N3O5S

g: 62,27 6,07 8,50 6,31

81 HO b: 62,10 6,04 8,69 6,63

HO-#-CH2-CH2-NH- H H # B 207-208 C25H29N3O5S

g: 61,67 6,07 8,50 6,31

OH CH3 b: 65,43 6,71 8,48 6,47

82 #-CH-CH-N- H H # B 165-167 C27H33N3O4S

CH3 g: 65,30 6,63 8,42 6,50

OH b: 62,76 6,28 8,45 6,44

83 HO-#-CH-CH2-N- H H # B 214-215 C26H31N3O5S

CH3 g: 62,83 6,33 8,44 6,54

Analyse in %

Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in °C C H N S

OH

84 HO-#-CH-CH2-N- b: 64,54 6,91 7,79 5,94

CH2-CH2-CH2 H H # B 144,5-145 C29H37N3O5S

CH3 g: 64,72 6,83 7,94 5,92

OH b: 62,80 6,30 8,40 6,40

85 HO-#-CH-CH2-NH- H 8-CH3 # B 185 C26H31N3O5S

g: 62,50 6,30 8,40 6,50

OH b: 65,43 6,71 8,48 6,47

86 HO-#-CH-CH2-NH- H H # B 181 zers. C27H33N3O4S

HO g: 65,40 7,00 8,50 6,60

87 OH b: 62,40 6,40 8,40 6,40

#-CH2-CH2-NH- H 6-CH3 # B 228 C26H31N3O5S

HO g: 62,50 6,30 8,40 6,20

#-CH2 b: 73,44 6,41 7,79 5,94

88 N H H # B 149 C33H37N3O2S

#-CH2 g: 72,90 7,10 7,80 5,70

CH3 b: 70,41 7,39 8,80 6,71

89 #-CH2-C-NN- H H # B 177-178 C28H35N3O2S

CH3 g: 70,10 7,40 8,70 6,60

Analyse in %

Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in °C C H N S

CH3 CH3 b: 71,36 8,31 8,05 6,15

90 #-CH2-C-NH- H H CH2-CH-CH3 B 171 C31H43N3O2S

CH3 -N

CH2-CH-CH3 g: 71,10 8,40 8,20 5,80

CH3

CH3 b: 67,60 7,30 8,40 8,30

91 #-CH2-C-NH- H 6-CH3 # B 143 C28H35N3O3S

CH3 g: 67,30 7,60 8,30 6,00

CH3 b: 68,30 7,10 8,50 6,50

92 #-CH2-C-NH H 8-CH3 # B 126 C28H35N3O3S

CH3 g: 68,30 7,10 8,40 6,40

b: 60,32 5,28 9,18 7,00

93 Cl-#-NH- H H # B 199-201 C23H24ClN3O3S

g: 60,10 5,00 9,00 7,10

b: 65,81 6,56 11,37 6,50

94 # H H #-# B 3218-221 C27H32N4O3S

g: 65,60 6,78 11,14 6,31

b: 65,80 7,60 9,20 7,00

95 #-CH2-NH- H 6-CH3 # B 171-173 C25H35N3O3S

g: 65,60 7,90 9,00 6,90

Analyse in %

Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in °C C H N S

CH2-# b: 70,95 6,51 7,76 5,93

96 #-CH2-NH- H H -N B 170-172 C32H35N3O3S

CH2-# g: 71,11 6,42 7,69 5,74

CH3 b: 65,93 8,30 8,87 6,77

97 #-CH2-NH- H H CH2-CH-CH3 B C32H35N3O3S

-N 153-154

CH2-CH-CH3 g: 65,80 8,40 8,80 6,80

CH3

CH3 b: 63,13 7,84 8,83 6,74

98 HO-C-(CH2)3-CH-NH- H H # B 154-155 C25H37N3O4S

CH3 CH3 g: 62,48 7,59 8,91 6,65

CH3 b: 65,33 8,11 9,14 6,98

99 CH-(CH2)3-CH-NH- H H # B 152-153 C25H37N3O3S

CH3 CH3 g: 65,14 8,28 8,86 6,82

CH3 b: 67,61 6,93 8,76 6,57

100 #-CH2-C-NH- H H # B 187 C27H33N3O3S

CH3 g: 67,80 6,91 8,80 6,57

b: 66,49 6,47 9,31 7,10

101 #-CH2-CH2-NH- H H # B 211-212 C25H29N3O3S

g: 66,36 6,35 9,00 6,87

Analyse in %

Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in °C C H N S

CH3 (CH2)3-CH3 b: 71,35 8,30 8,05 6,16

102 #-CH2-C-NH- H H -N B 98-105 C31H43N3O2S

CH3 (CH2)3-CH3 g: 71,10 8,39 7,95 5,80

CH3 b: 71,25 7,77 8,31 6,34

103 #-CH2-C-NH- H H -N-# B 169-170,5 C30H39N3O2S

CH3 CH3 g: 70,88 7,43 8,19 6,34

b: 69,90 7,40 8,80 6,70

104 #-CH2-CH2-NH- H 6-CH3 # B 126 C28H35N3O2S

g: 69,60 7,10 8,40 6,40

HO OH

105 HO-#-CH-CH2 B b: 65,53 5,94 6,35 4,85

N- H H # 161-2 zers C35H39N3O8S

CH-CH3 g: 62,72 5,95 6,10 4,82

##-CH2

OH CH3 b: 63,38 6,50 8,21 6,27

106 HO-#-CH-CH-N- H H # B 144-145 C27H33N3O5S

CH3 g: 63,35 7,21 8,01 5,67

b: 64,21 6,25 8,99 6,86

107 HO-#-CH2-CH2 H H # B 219 zers. C25H29N3O4S

H- g: 64,72 6,28 8,73 6,77

Analyse in %

Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel

R1 R2 R3 R4 in °C C H N S

HO OH b: 62,10 6,04 8,69 6,63

108 #-CH-CH2-NH- H H # B 212 zers C28H34N4O3S

g: 62,36 6,00 8,72 6,44

109 #-CH-CH2-N- b: 63,38 6,50 8,21 6,25

HO CH2 H H # B 120-122 C27H33N3O5S

CH3 g: 62,39 6,67 7,94 6,00

b: 66,37 6,76 11,06 6,33

110 HO-#- H H #-# B 196-199 C28H34N4O3S

g: 66,26 6,47 10,87 6,03

CH3 b: 65,43 6,71 8,48 6,47

111 HO-#-CH2-CH-N- H H # B 235 zers C27H33N3O4S

CH3 g: 65,42 6,81 8,61 6,37

Dars tr%l lunp; der Ausgangeverbindungen A. 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzofuran 8,o3 g (= 0,02 Mol) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]-4-morpholinocarboxamid werden in 100 ml 6-normaler Salzsäure fünf Stunden lang gelocht. Die Resktionslösung wird anschließend abgekühlt, mit 20 %iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Sodann wird die Ciiloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol rekristallisiert.
Das in etwa 60 der Ausbeute gebildete 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzofuran schmilzt bei 227-229°C.
Analog wurden hergestellt: 7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4,6-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 191-192° C; Ausbeute 62 % der Theorie.
7-Amino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 210-211° C; Ausbeute 60 % der Theorie.
7-Amino-4,6-dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 244-245° C; Ausbeute 72 % der Theorie.
7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 156-157 C; Ausbeute 30 7 der Theorie.
B. 7-Amino-4,6-dimethyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl] 2-oxo-1-benzopyran 35 g (= 0,139 tAlol) 7-Amino-3-(2-chloräthyl)-4,6-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran und 216 g (= 1,33 Mol) l-Phenylpiperazin werden in 140 ml Chlorbenzol auf 130-140° C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und aus Chlorbenzol rekristallisiert. Man erhält 48 g (= 92 % der Theorie) 7-Amino-4,6-dimethyl-3-[2 (4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-2-oxo-1-benzopyran mit dem Schmelzpunkt 248-251° C.
Analog wurden hergestellt: 7-Amino-4-methyl-3-/72-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj-2-oxo benzopyran; Fp. 2O92100 C; Ausbeute 78 % der Theorie.
7-Amino-4-methyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-2-oxol-benzopyran; Fp. 248-249° C; Ausbeute 47 % der Theorie.
7-Amino-3-(2-dibenzylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 178-179° C; Ausbeute 53 % der Theorie.
7-Amino-4-methyl-3-(2-perhydroazepinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 2410 C; Ausbeute 98 % der Theorie.
7-Amino-4-methyl-3-(2-perhydroazepinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran: Fp. 186-188° C; Ausbeute 30 % Der Theorie.
7-Amino-4,8-dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 181 C; Ausbeute 64 7 der Theorie.
7-Amino-3-(2-diisobutyllaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzofuran; Fp. 135° C; Ausbeute 43,5 % der Theorie.
4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-methylamino-2-oxo-1-benzopyran entsteht in 82 %iger Ausbeute aus dem entsprechenden p-Tosyl= amid in Eisessig-Salzsäure. Fp. 181-181,5° C.

Claims

patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder einfach ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, gerad- oder verzweigtkettige Aralkylgruppen mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in welchen bis zu 3 Wasserstoifatome durch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, Arylgruppen, in denen bis zu 2 Wasserstoffatome durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen ausge -tauscht sein können, Cyclohexylgruppen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ausgetauscht sein kann, die 2-Tetrahydrofuranmethylgruppe und schließlich R1 und R2 zusammen mit den von ihnen substituierten Stickstoffatomen Heterocyclen mit 5 bis 7 Ringgliedern, in denen neben dem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten sein kann und in welchem bis zu 2 Wasserstoffatome durch Methyl- oder Hydroxygruppen ausgetauscht sein können und, sofern der Heterocyclus Piperazin bedeutet, das zweite Stickstoffatom durch den Phenylrest, Benzhydrylrest oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei in letzterer ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ausgetauscht sein kann, R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder Methylgruppen in 6- oder 8-Stellung, R5 und R6 niedere gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in denen 1 bis 3 Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, und schließlich R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern, in welchem ein Ringglied ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom bedeuten kann, wobei im Falle eines Stickstoffatoms dieses durch niedere Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sein kann.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R1 6 die angeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannten Methoden a) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4-6 die obenangeführte Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4~6 die obenangeführte Bedeutung haben, umgesetzt werden und anschließend Amine der allgemeinen Formel in welchen R1 und R2 die obenangeführte Bedeutung haben, addiert werden oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Chlorthioameisensäurephenylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R 6 die obenangeführte Bedeutung haben, umgesetzt und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion gebracht werden oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R3-6 eie obenangeführte Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R3~6 die obenerwähnte Bedeutung haben, umgesetzt und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV kondensiert werden.

3. Koronardilatatorisch wirksame pharmakologische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, zusammen mit flüssigen oder festen Hilfs- und Trägerstoffen.