DE2440213C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-n-capronsäuren - Google Patents

Description

20

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-n-capronsäure oder von 6-substituierten 2-Chlor-n-capronsäuren. Diese Verbindungen dienen insbesondere als Zwischenprodukte für die Erzeugung der Aminosäure Lysin.

Es ist bekannt, aus gesättigten aliphatischen Carbonsäuren durch Einwirkung von Chlor oder von Chlor jo abgebenden Substanzen, wie Thionylchlorid, die entsprechenden 2-Chlorcarbonsäuren herzustellen. Die Umsetzungen erfolgen bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter der Einwirkung von Licht und gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren. Als Katalysatoren dienen j-, vornehmlich Schwefel, Phosphor, Jod, Eisenchlorid, organische Peroxide oder Halogenide, insbesondere Chloride, des Schwefels und Phosphors, gegebenenfalls auch Gemische dieser Substanzen. Bei den Umsetzungen entstehen in erheblichem Umfang außer den 2-Ch!orcarbonsäuren andere Verbindungen, wie Di- und Trichlorcarbonsäuren. und bei Carbonsäuren mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen ergeben sich Gemische Isomerer Chlorcarhonsäuren. So beträgt bei der Chlorierung der Capronsäure mit 1,6 Äquivalenten Thionylchlorid und 1 « Äquivalent Chlor bei 100^ C oder in Gegenwart von katalytischen Mengen Schwefel und Phosphorpentachlorid mit 1,5 Äquivalenten Chlor bei 140° C die Ausbeute an 2-Chlorcapronsäure weniger als 50% (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 5,3, Seite 623 w bis 631, insbesondere Seite 626 bis 627).

Es Ist auch bekannt, die Carbonsäuren, und zwar Carbonsäuren mit langer Kette, in kleinen Mengen durch Behandeln mit siedendem Thionylchlorid unter der Einwirkung von Licht zu chlorleren, in die Säurechloride zu ϊ5 überführen und dann aus den Säurechloriden Ester zu erzeugen (J. Org. Chem. 38 11973), 3919 bis 3921). Das Verfahren Ist sehr aufwendig und hat für eine Chlorierung in technischem Maßstab keine Bedeutung.

Es ist ferner bekannt, 6-Chlorcapronsäure In wäßrigem t>o alkalischem Medium, das heißt mittels Hypochlorid, unter Einwirkung von Licht bei Temperaturen von -40 bis +60 C 7u chlorieren. Damit die Umsetzung möglichst selektiv zur 2,6-Dlchlorcapronsäure verläuft, begnügt man sich mit Umsätzen von weniger als 50% to (Dh-AS 12 34201).

I:s wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-n-canronsäure oder 6-substituierten 2-Chlor-n-capronsäursn aus n-Capronsäure oder 6-substiiuierten n-Capronsäuren durch Chlorierung in Gegenwart von Schwefel- und Phosphorhalogeniden bei erhöhten Temperaturen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dali man je Mo! CapronsäLre bis zu etwa 1,2 Mol Chlor und als Katalysator 0,01 bis 0,10 Mol mindestens einer Verbindung aus der Gruppe Schwefelchloride, Schwefelbromide. Phosphorchloride und Phosphorbrom ide einsetzt .

Überraschenderweise werden nach diesem Verfahren wesentlich höhere Ausbeuten an den gewünschten 2-Chlorcapronsäuren erzielt als nach den bekannten Verfahren.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden insbesondere n-Capronsäuren chloriert, die der allgemeinen Formel R-(CH₂K-COOH entsprechen, in der R Wasserstoff, Acylamino-, wie Acetylamino- und Benzoylamino-, Phthalimido-, p-Toluolsulfonamide, die Gruppe -NH-CO-NHtCH.l^COOH oder die Gruppe -NH-CS-NIHCIIj)^-COOH oder vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet.

Die n-Capronsäuren können in Mischung mit organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden. Als Lösungsmittel werden organische Flüssigkeiten verwendet, die sich unter den Umsetzungsbedingungen weitgehend inert verhalten. Es sind insbesondere chlorierte aüphatischc und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Trichlormelhan, Tetrachlormcthan, Perchloräthylen, Trichloräthan, Monochlorbenzol und Dichlorbenzol. Vorteilhaft ist es im allgemeinen, die Capronsäuren durch Lösungsmittel nur mäßig zu verdünnen, und zwar nicht mehr als etwa 1,5 Liter, insbesondere nicht mehr als 0,5 Liter, Lösungsmittel je Mol Capronsäure anzuwenden. Art und Menge des Lösungsmittels richten sich gegebenenfalls In gewissem Umfang nach der Art der Capronsüure. Vorzugswelse werden die Capronsäuren unverdünnt eingesetzt.

Die Chlorierung erfolgt bei Temperaturen etwa zwischen 110 und 130" C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 115 und 125° C. Vorteilhaft ist eine Innige Durchmischung während der Chlorierung.

Wenngleich der Druck beliebig gewählt werden kann, ist es im allgemeinen zweckmäßig, Normaldruck oder allenfalls geringfügig erhöhten Druck anzuwenden. Der Druck richtet sich gegebenenfalls nach der Flüchtigkeit der im Umsetzungsgemisch vorliegenden Substanzen.

Für die Chlorierung wird nach der Stöchiometrle eine der Capronsäure äquimolare Menge Chlor benötigt, und es werden zweckmäßigerweise nicht wesentlich abweichende Mengen eingesetzt. Im allgemeinen werden je Mol Capronsäure bis zu etwa 1,2 Mol Chlor, vorteilhafterweise 0,9 bis 1,1 Mol Chlor, angewendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung beendet, wenn je Mol Capronsäure 0,98 bis 1,05 Mol Chlor umgesetzt sind.

bine bevorzugte Arbeltsweise ist, das Chlor dem Umsetzungsgemisch gasförmig, insbesondere In gleichmäßigem Strom, zuzuführen, und zwar nur in dem Maße, in dem es von dem Umsetzungsgemisch aufgenommen wird. In welcher Geschwindigkeit das Chlor zugeführt werden kann, richtet sich In gewissem Umfang nach der Art der Capronsäure und den übrigen Umsetzungsbedingungen, wie beispielsweise nach der Temperatur, nach der Kaialysatormenge und gegebenenfalls nach der Art und der Menge des Lösungsmittels. Zweckmäßl-' gerweise wird stündlich etwa V₄ bis '.'.· der benötigten Gesamtmenge zugesetzt, die Gesamtmenge folglich im Verlauf von etwa 2 bis 4 Stunden. Im allgemeinen Färbt sich dann nach Zufuhr ziemlich genau äqulmolarer Men-

gen Chlor der (iasruum über dem Umsetzungsgemisch deutlich gelbgrijn. Hierdurch kann der Endpunkt der Chlorierung erkannt werden.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von mindestens einer Verbindung aus der Gruppe Schwefelchloride, Schwefelbromide, Phosphorchloride und Phosphorbromide. Derartige Verbindungen sind beispielsweise Dischwefeldichlorid. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder deren Gemische werden bevorzugt. Im allgemeinen ist es zweckmäUig, insgesamt 0,01 bis 0,10 Mol, vorzugsweise 0,02 bis 0,08 Mol, der Schwefel- und Phosphorverbindungen je Mol Capronsäure anzuwenden.

In den Fällen, in denen eine 6-substituierie Capronsäure umgesetzt wird, in der im Substiiuentcn zusätzlich eine Halogenierung eintreten ka:in, wie beispielsweise bei den durch Acylamino-, p-Toluolsulfonamido-, -NH-CO-NH-(Ch₂K-COOH oder

-NH-CS-NH(CIIj)S-COOH 6-subslituierien Capronsäuren, ist es im allgemeinen notwendig, zusätzlich je Mol der Capronsäure 1,01 bis 1,10 Mol, vorzugsweise 1,02 bis 1,08 Mol, der Schwefel- und Phosphorhalogenide einzusetzen. Zweckmäliigerweise werden in diesen Fällen die Capronsäuren bei den erhöhten Temperaturen zunächst mit den Schwefel- und Phosphorhalogenidcn versetzt, und es wird erst dann das Chlor zugeführt.

Vorteilhaft ist, alle Substanzen in wasserfreier Form einzusetzen. Ein etwaiger Wassergehalt, beispielsweise der Capronsäure, soll zweckmäßigerweise so begrenzt sein, dall das Wasser höchstens 50%, vorzugsweise höchstens 20%, der Gesamtmenge der als Katalysator eingesetzten Schwefel- und Phosphorhalogenide äquivalent ist.

Die anfallenden Umsetzungsgemische können In vielen Fällen, beispielsweise für die Verarbeitung der 2-Chlorcapronsäure zu Lysin, unmittelbar weiterverwendet werden, insbesondere wenn clic Chlorierung in Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgt ist. Zur Gewinnung der reinen 2-Chlorcapronsäuren werden die Umsetzungsgemische in bekannter Weise aufgearbeitet. Beispielsweise werden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, die Katalysatorsubstanzen durch Zugabe von Wasser hydrolysiert und die 2-Chlorcapronsäuren von den Nebenprodukten, etwaigen nicht umgesetzten Anteilen der Capronsäuren und den Lösungsmitteln durch Destillation unter vermindertem Druck, durch Kristallisation und insbesondere durch Extraktion, beispielsweise mit, gegebenenfalls chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, abgetrennt. Vorteilhaft kann es sein, die 2-Chlorcapronsäure zunächst mit niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol-2, zu verestern, dann diese Ester durch Destillation oder Extraktion abzutrennen und anschließend die Ester zu hydrolysleren.

Die 2-Chlorcapronsäuren oder auch Ihre Ester können in bekannter Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit Ammoniak abgebenden Substanzen, wie Hexamethylentetramin, Lösungen von Ammoniak in Ammoniumnitrat oder in Ammoniumthlocyanat, oder mit Phthalimid, Phthalimld-Natrium, Phthalimid-Kalium, Benzolsulfonamld, p-Toluolsulfonamld und Thioharnstoff und gegebenenfalls eine Hydrolyse In das D.L-Lysin übergeführt werden. Beispielsweise wird die 2,6-Dichlorcarpronsäure mit Phthalimid zum 2,6-Phthalimido-Derivat der Capronsäure und dieses durch Hydrolyse zum D,L-Lysln oder die 2-Chlor-6-benzoylaminocapronsäure mit Ammoniak zum 6-N-Benzoyllysin und dieses durch Hydrolyse zum D,L-Lysln umgesetzt.

Beispiel 1

In einem mit einer Rührvorrichtung versehenen Reaktionsgefäß, das gegen Feuchtigkeitszutritt geschützt war. wurden 116 g (1.00 Mol) n-Capronsäure und 19 g (0.07 Mol) Phosphortribromid vorgelegt. Die Mischung wurde auf 130= C erwärm.!. Während die Mischung unter Rühren auf dieser Temperatur gehaltin wurde, wurde von unten in das Gefäß in gleichmäßigem Strom Chlorgas eingeleitet, das mittels konzentrierter Schwefelsäure getrocknet war. Der Chlorstrom wurde so bemessen, daß innerhalb von 60 Minuten etwa 0,25 Mol Chlor zugeführt wurden. Als sich nach 235 Minuten der Gasraum über dem Umsetzungsgemisch gelbgrün färbte, wurde die Chlorzufuhr unterbrochen. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Probe des Umsetzungsgemisches e/gab bei Untersuchung durch NMR-Spektroskopie mit 97%iger Reinheit ein Gemisch aus 90% 2-Chlor-n-capronsäure und 10% 2-Chlor-n-capronsäurehalogenid.

Beispiel 2

In einem Reaklionsgefäß gemäß Beispiel 1 wurden big (l,C0 Mol) 6-Chlor-n-capronsäure vorgelegt. Die Säure wurde durch Erwärmen auf 35° C geschmolzen und dann unter Rühren tropfenweise mit 6,0 g (0,05 Mol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wurde auf 120^c C erwärmt, i:nd es wurde, wähend die Mischung auf dieser Temperatur gehalten wurde, trockenes Chlorgas eingeleitet. Der Gasstrom wurde so bemessen, daß innerhalb von 60 Minuten 0,32 Mol Chlor zugeführt wurden. Als sich nach 187 Minuten der Gasraum über dem Umsetzungsgemisch gelbgrün färbte, wurde die Chlorzufuhr unterbrochen. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperaturabgekühlt, zur Hydrolyse des Thionylchlorids mit 50 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 100 ml Benzol unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 181g 2,6-Dlchlor-n-capronsäure gewonnen, entsprechend einer Ausbeule von 98%, bezogen auf eingesetzte 6-Chlor-n-capronsäure. Die Dichlorcapronsäure hatte einen Siedepunkt von 115 bis 120'C bei 0,4 mbar und einen Brechungsindex nfi von 1,4777. Sie erwies sich bei der Elementaranalyse und bei NMR-spektroskoplscher Untersuchung als rein.

Beispiel 3

In einem Reaktionsgefäß gemäß Beispiel 1 wurden 235 g 6-Benzoylamlrio-p-capronsäure (1,00 Mol) vom Schmelzpunkt 77° C vorgelegt. Die Säure wurde durch Erwärmen auf 80" C geschmolzen und dann unter Rühren tropfenweise mit 151 g (1,10 Mol) Phosphortrichlorid versetzt. Die Mischung wurde auf 115⁰C erwärmt, und es wurde, während die Mischung auf dieser Temperatur gehalten wurde, trockenes Chlorgas eingeleitet. Der Gasstrom wurde so bemessen, daß stündlich 0,33 Mol Chlor zugeführt wurden. Als sich nach 3 Stunden der Gasraum über dem Umsetzungsgemisch gelbgrün färbte, wurde die Chlorzufuhr unterbrochen. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Hydrolyse des Phosphortrichlorids mit 50 ml Wasser versetzt, dann mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit je 200 ml Wasser extrahiert. Aus der verbliebenen organischen Phase wurde mittels 150 ml Benzol unter vermindertem Druck das Wasser abgetrieben. Aus dem Rückstand kristallisierten 248 g 2-Chlor-6-benzoylamino-ncapronsäure. Die Säure erwies sich bei der Elementaranalyse und bei NMR-spektroskopischer Unte;suchune

als 98^.Ug. Das entspricht einer Ausbeute von 92v bezo- gehalten und dann unter vermindertem Druck frak-

gen auf eingesetzte 6-Benzoylamino-n-capronsäure. tioniert destilliert. Es wurden 233 g 2 •Chlor-6-hroni-n-ca-

_ . |4 pronsäure-methylesier gewonnen. Der Ester erwies sich

^eisple bei der Elemeniaranalyse und NMR-spcktroskopischcr

Es wurde wie nach Beispiel 2 verfahren, jedoch wur- -, Untersuchung als mindestens 98"..ig. Die Ausbeute cnt-

dcn 195 g (1,00 Mol) 6-Brom-n-capronsäure eingesetzt. sprach demnach 96v bezogen auf eingesetzte 6-Broni-n-

Dem Umsetzungsgemisch wurden nach dem Abkühlen capronsäure. Der Ester wurde in üblicher Weise durch

auf Raumtemperatur 100 ml Methanol zugesetzt. Die Erhitzen mit Bromwasserstoff auf Siedetemperatur zur 2-

Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang aul 80° C Chlor-o-brom-n-capronsäure hydrolysiert.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Ch!or-n-capronsäure oder 6-substiiu.erien 2-Chlor-n-capronsäuren "> aus n-Capronsäure oder 6-substituienen n-Capronsäuren durch Chlorierung in Gegenwart von Schwefel- und Phosphorhalogeniden bei erhöhten Temperaturen, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Capronsäure bis zu etwa 1,2 Mol Chlor und als Katalysa- m tor 0,01 bis 0.10 Mol mindestens einer Verbindung aus der Gruppe Schwefelchloride, Schwefelbromide, Phosphorchloride und Phosphorbromide einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Capronsäure 0,9 bis 1,1 Mol Γι Chlor einsetzt.