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Neue Carbazol-Derivate Die Erfindung betrifft neue Carbazol-Derivate
der allgemeinen Formel I
worin R7 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe,
eine Cyanogruppe, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe,
deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch
unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbetenklichen Aminen
bedeutet, bis R4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen
oder niedere Alkoxygruppen darstellen, mit der Maßgabe, daß R2 die Positionen 3
oder 4 einnehmen kann,
und R6 gemeinsan den Rest eines fünf- oder
sechsgliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und ein Wasserstoffatom oder einen
1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
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Die neuen Carbazol-Derivate sind Strukturanaloge derjenigen Carbazol-Derivate,
die in der unveröffentlichten Deutschen Patentanmeldung P 23 37 1542 beschrieben
sind. Sie sind ebenso wie diese pharzakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere
bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.
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Die neuen Carbazol-Derivate können unterschiedliche Substituenten
R1 bis R7 besitzen, ohne bei topischer Anwendung ihre antiinflammatorische Wirksamkeit
zu verlieren.
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Als Substituenten R1 kommen neben Hydroxymethylgruppen, Tetrazolylgruppen,
Cyanogruppen, Oxininocarbonylgruppen und Aminocarbonylgruppen insbesondere auch
Carboxylgruppen, deren Salze
mit physiologischen Basen, deren Ester
mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen und deren Amide mit physiologisch unbedenklichen
Aminen in Betracht. Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe R1 seien
beispielsweise die Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das
Calziumsalz genannt.
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Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe
verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische,
gesättigte oder ungesättigte Eohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch
ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen,
Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole,
Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkenole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole,
Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole
und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohb nstoffatomen im Alkylrest.
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Alkohole, die sich zur Veresterung der in 1- Position befindlichen
Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise sodhe, die einen Methyl-, Carboxmethyl-,
2thyl-, 2-IIydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-,
2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Tsopropyl-, 3-Hydroxypropyl-
Propinyl-,
3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert. -Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-,
Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-,
Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-,
Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder
Dodecylrest besitzen Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die in 1-
Position ständige Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine,
Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolanine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Alkyl-
oder Alkanolrest oder fünf-oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete
Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Xthylamin, das Isopropylamin,
das Äthanolamin, das Dimethylanin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin,
das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
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Ferner kann der Substituent R1 auch eine Alkanoyloxymethylgruppe sein,
dessen Alkanoylgruppe vorzugsweise 1 - 8 Kohlenstoffatome besitzt. Als geeignete
Alkanoylreste seien beispielsweise genannt: der Formylrest, der Acetylrest, der
Propionylrest, der Butyrylrest und der Hexanoylrest.
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Als niedere Alkylgruppen R2 bis R6 können vorzugsweise Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe,
die Isopropylgruppe, die Butylgruppe oder die tert.-Butylgruppe verwendet werden.
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Unter einem Halogenatom R2 bis R6 soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor-
oder Bromatom verstanden werden.
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Unter einem gemeinsam von den Substituenten R5 und R6 gebildeten Rest
eines fünf - oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes soll der Rest eines Cyclopentens,Cyficlohexens
oder Benzols verstanden werden.
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Geeignete 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende R7 Kohlenrzasserstoffreste
sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die gennLnschtenfalls
durch drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppen oder durch Phenylgruppen substituiert
sein können; Als Kihlenwasserstoffreste 27 seien beispielsweise genannt: der Methylrest,
der ethylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Hexylrest,
der 3-Cyclopropylpropylrest, der Cyclopentylmethylrest oder der Benzylrest.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet
ists daß man Tetra.hydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel II oder III
worin R1 bis R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in an sich bekannter
Weise dehydriert, gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminobruppe
alkyliert, freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift,
und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester,
Amide, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolygruppen
überführt.
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Die Dehydrierung der Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formen
II und III erfolgt nach an sich bokannton Methoden.
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So ist es beispielsweise möglich, die Verbingungen der Formeln II
oder III mit Edelmetallkatalysatoren der Platingruppe zu dehydrieren. Als Edelmetallkatalysatoren
eignen sich beispielsweise Platinoxydkatalysatoren oder insbesondere auch Palladium-Kohle-Katalysatoren.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem hochsiedenden aromatischen
Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Cumol, Anisol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol-
oder Chlorto]uol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels
mitbestimmt und beträgt etwa 100 - 2000C, vorzugsweise 130 - 180°C. Enthalten die
Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II oder III Halogenatome, so
können diese abgespalten werden, wenn man zur Reaktion ein halogenfreies Lösungemittel
verwendet; führt man die Reaktion in einem halogenhaltigen Lösungsmittel (die das
gleiche Halogenatom enthalten wie die zu dehydriercnde Verbindung) durch, dann kann
man die Abspaltung der Ilalogenatome vermeiden.
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Als weitere Oxydationsmittel für das Verfahren sind Chinone, wie p-Bcnzochinon,
Chloranil, Tetrachlor-o-benzochinon, Dichlordicyan-bcnzochinon usw. oder anorganische
Oxydationsmittel wie Bleidioxyd, Mangandioxyd, Schwefel usw. geeignet. Als Lösungsmittel
kommen hochsiedende Lösungsmittel wie Xylol, Cumol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw.
infrage. Die Reaktionstemperatur betlägt ].00 - 2000C, vorzugsweise 130 - 160°C.
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Die sich gewtinschtenfalls anschließende Alkylierung einer in 9 Stellung
vorhandenen sekundären Aminogruppen erfolgt ebenfalls nach den bekannten Methoden,
die man üblicherweise zur N-Alkylierung von Indol-Derivaten verwendet.
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So kann man beispielsweise das Stickstoffatom des Carbazol-oder Metallamiden
Ringes durch Umsetzung mit Metallhydriden- wie Natriumhydrid oder Natriumamid -
metallieren und auf die so erhaltenen reaktiven Verbindungen die Halogenide (Chloride,
Bromide oder Jodide) des letztlich gewünschten Kohlenwasserstoffrestes einwirken
lassen. Pur diese Reaktion, die bei einer Reaktionstemperatur von etwa OOC bis 12000
durchgeführt wird, werden vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
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Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Veresterung der
freien Hydroxymethylgruppe erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden.
Als mögliche Veresterungsmethode sei beispielsweise die Veresterung der Hydroxyverbindungen
mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart aromatischer N-Heterocyclen
wie Pyridin, Collidin oder Ijutidin oder in Gegenwart wässriger Lösungen von basischen
Alkalimetallverbindungen wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxy.d oder Kaliumhydroxyd genannt.
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Die gewunschtenfalls nachfolgende Verseifung der Ester erfolgt nach
an sich bekannten Arbeitsmethoden.
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Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder
wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
p-2oluolsulfonsäure oder von basis chen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat,
Ealiuncarbonat, Naiiiumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbdtsmetlioden.
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So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan
umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare
Methode ist die Umse-tzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol
oder Dicyclohexylcarbodiimid.
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Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von
Fupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen Eine weitere Methode
besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen
in die entsprechenden Säurealkykester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in
Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure,
Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern
der Alkohole umsetzen.
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Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder
gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren
wie Pyridin, Collidin, BuSidin oder 4-I?imethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
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Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung
der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren
mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat,
Batriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat
oder Kaliumhydroxid.
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Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart
saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen.
Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, llrifluoressigsaure, beispielsweise.
Alkäli-, Erdålkali- oder Aluminiumalkoholate.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Amibdildung oder Hydroxamsäurebildung
aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls
nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren
unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
umsetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarb onylverbindung en.
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Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren ent.-sprechenden
Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch
Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Amide
oder Hydroxamsäuren zu überführen.
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-Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Umwandlung reaktionsfähiger
Carbonsäure-Derviate in Nitrile erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden,
so zum Beispiel in der Weise, daß man auf die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen
unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyc
lohexylcarbodiimid , Carbonyldlimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder
Phosphoroxychlorid einwirken läßt.
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Um aus reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren die entsprechenden
Hydroxymethylverbindungen herzustellen, bedient man sich ebenfalls der bekannten
Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Carbonsäureester in einem aprotischen
halogenfreien Lösungsmittel, etwa in Äthern.( wie Diäthyläther, Diisopropyläther,
Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther)mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid oder Diäthylaluminiumhydrid zu den entsprechenden Hydroxgmethylverbindungen
reduzieren.
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Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls
der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in
polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden,
wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
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Es wurde bereits erwähnt, daß die neuen Carbazol-Derivate pharmakologisch
wirksame Substanzen sind, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine
starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.
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Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate bei
lokaler Applikation kann nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin,
1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen
Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten
einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck
15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis
160 g aufgepreßt.
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Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich.
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Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus
ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der
Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Naß für das gebildete
Ödem.
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Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem
Unterschied, daß die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.
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Die antiinflammatorische Wirksamkeit wird bestimmt, indem man die
durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der behandelten Gruppe durch die durchschnittliche
Differenz der Ohrgewichte der Kontrollgruppe teilt.
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Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der Carbazol-Derivate
im Vergleich zu den bekannten antiinflammatorisch wirksamen Substanzen I und II
Konzentra-
antiinfl.
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tion Wirksamkeit Nr Substanz mg/ml in % I N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-
3,75 0% anthranilsäure 7,5 o % 15,0 20 % II Hydrocortisonacetat 7,5 19 % 15,0 41
% III Benzo[a]-carbazol-l- 3,75 22 % carbonsäure 7,5 46 %
Der Tabelle
kann man entnehmen, daß die neuen Carbazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen
bekannten N-Phenylanthranilsäure-Derivaten durch eine überlegene antiinflammatorische
Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate
ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch
wirksamer Kortikoide.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also nichtsteroidale Verbindungen
dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
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Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide
besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemischt Wirkung. Diese
Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch
die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in de Blutbahn gelangen,
wo
sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
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Bei den topisch wirksamen Carbazol-Derivaten der vorliegenden Erfindung
besteht dieser Nachteil nicht.
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Darüber hinaus haben die Carbazol-Derivate den Vorteil, daß sie eine
geringe Toxizität besitzen und eine gewisse antibakherielle und antifungale Wirksankeit
entfalten, welche bei der topischen Behandlung von Entzündungen durchaus arwünscht
ist.
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der
galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Be-Allergien, handlung
von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie,
Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis,
Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Haut erkrankungen.
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform
wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster
überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von
der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,005 % bis 5 % verwendet.
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekannt
oder sie können in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema
worin R2 bis R die oben genannte Bedeutung besitzen 7 und R9 eine
niedere Alkylgruppe bedeutet, leicht herstellen, indem man die Komponenten beispielsweise
unter Inertgas in Gegenwart von Lewis Säuren . wie Zinkchlorid und gewünschtenfalls
unter Zusatz eines niederen Alkohols wie Äthanol oder einer niederen Carbonsällre
wie Essigsäure als L Lösungsmittel auf 50°C bis 2000C erhitzt.
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Bei den so erhaltenen Estern können unter den bereits beschriebenen
Bedingungen gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe
alkyliert, freie Hydroxylgruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift
und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester
Amide, Oximinocarbonylgruppen, Cyanogruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen
überfuhrt werden.
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Grundsätzlich kann man diese Kondensation auch unter Verwendung anderer
a-Halogencyclohexanon Derivate, so zum Beispiel von a-Chlor- oder a-Jod-cyclohexanon-Derivaten
durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion ohne Verwendung von Lewis Säuren
durchzuführen oder andere Katalysatoren wie Bortrifluorid, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff
zu verwenden.
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Führt man die Reaktion unter Verwendung substituierter Aniline durch,
so wird das substituierte Anilin zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise mit
2,2 bis 2,5 molarem Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol
und Butanol oder Äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan usw., eingesetzt Beim Arbeiten
ohne Lösungsmittel kann der tiberschuß der Anilinkomponente als Lösungsmittel dienen.
In beiden Fällen kann ein Katalysator wie z.B. Zinkchlorid zugesetzt werden.
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Die Reaktion wird vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre , z.B.
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Stickstoff- oder Edelgasatmosphäre, ausgeführt.
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Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt
und beträgt 80 - 2000C, vorzugsweise - vor allem beim Arbeiten ohne Lösungsmittel
oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten -140 bis 150°C.
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Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise
bei 100 mm Hg.
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Verwendet man als Ausgangssubstanzen substituierte Phenylhydrazine
(IV), so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 1500C
und kann mit oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung der von der Fischer-Indol-Synthese
her bekannten Katalysatoren wie z.B. Zinkchlorid, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid usw.
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durchgefiLhrt werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Essigsäure,
Eisessig und Alkohole. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem
Zinkchlorid oder in Polyphosphorsäure und Phosphorsäure erfolgen.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1 a) 24,9 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-äthylester
werden mit35g a-Naphthylamin und 5 g Zinkohlorid vermischt und unter Rühren 7 Stunden
lang auf 140°C erhitzt, wobei man der Reaktionsmischung nach 2 Stunden 0,5 g Zinkchlorid
zusetzt.
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Nach dem Erkalten verdünnt man die Mischung mit Tetrachlorkohlenstoff,
filtriert, wäscht die organische Phase, engt sie in Vakuum ein und reinigt den Rückstand
durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclohexan-Benzol als Eluenz und erhält
den Benzo[a]-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester.
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b) 2,0 g Benzo[a]-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester
werden in 20 ml Xylol gelöst, mit 2 g lO,Sigem PalLadium-Rohle -Kat alysat or versetzt
und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung filtriert
man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand
aus Isopropylalkohol um und erhält in yO0Äiger Ausbeute e den Benzo[a]-carbazol-l-carbonsäure-äthylester
vom Schmelzpunkt 93°C.
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Beispiel 2 1,2 g Benzo[a]-carbazol-1-carbonsäure-äthylester werden
mit 2 ml Äthanol und einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt
und 4 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Mischung
in Wasser, filtriert, säuert das Filtrat tropfenweise mit Salzsäure an, kristallisiert
das abgeschiedene Rohprodukt aus Methanol-Dioxan um und erhält in 80%iger Ausbeute
die Benz[a]-carbazoll-carbonsäure vom Schmelzpunkt 343°C.
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Beispiel 3 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,05 % Benzo[a]-carbazol-1-carbonsäure-äthylester
2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8µ (Allercur =
eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazol) 6,00
% Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther)
0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812>> 3,50 96 Stearylalkohol
1,50 96 Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,35 96 entsalztes Wasser
Beispiel
4 1,000 g mikronisierter Benzo[a]-carbazol-l-carbonsäure-äthylester (mittlere Korngröße:
kleiner als 7yU) und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt.
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Je 40 mg der Mischung werden in Steckkapseln abgefüllt. Das Inhalationsmittel
kann nach Öffnen der Kapsel durch Einatmen, vorzugsweise durch Schnupfen, appliziert
werden, oder man verwendet zur Applikation des Inhalationsmittels einen nen Spinhaler
(R).