DE2436149C3

DE2436149C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorcytosin

Info

Publication number: DE2436149C3
Application number: DE19742436149
Authority: DE
Inventors: Sigmund Dr. Basel Domb; Werner Dr. Muenchenstein Haeusermann
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-09-07
Filing date: 1974-07-26
Publication date: 1979-06-07
Also published as: AT331259B; ATA720874A; JPS5050386A; DE2436149B2; FR2247457A1; FR2247457B1; GB1461184A; CH579057A5; DD114263A5; SU578873A3; DE2436149A1; NL7410730A; BE819606A

Description

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5-Fluorcytosin ist ein bekanntes Antimykoticum, das besonders gegen die Erreger der Kandidiase, Krypto- jo Kokkose und Chromoblastomykose wirksam ist

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorcytosin aus 2-Äth-0*5 5-fluor-4(3 H)-pyrimidinon.

Aus der deutschen Patentschrift 17 45 629 bzw. der britischen Patentschrift 8 77 318 ist die Herstellung von 5-Fluor-cytosin aus der auch beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindung bereits bekannt Bei dieser vorbekannten Arbeitsweise erhält man über die Zwischenverbindungen 5-Fluoruracil, 4n 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin und 2-Chlor-4-amino-5-fluorpyrimidin nur eine Ausbeute von weniger als 50%, bezogen auf das Gewicht der Ausgangsverbindung, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Ausbeute von 67%, bezogen auf das Gewicht 4> der Ausgangsverbindung, erreicht wird. Außerdem verläuft das erfindungsgemäße Verfahren nur über zwei Zwischenprodukte, während die vorbekannte Arbeitsweise die Herstellung von drei Zwischenprodukten und. da hierbei zwei Chloratome pro Molekül 5-Fluorcytosin bei der Synthese eingeführt werden, größere Mengen an Reagentien erfordert. Weiterhin ist aus »Gazz. Chim. Ital. 93 (1963), S. 1268-78« die Umwandlung von 2-Met!ioxy-5-fluor-4(3 H)-pyrimidinon zu 2-Methoxy-4-amino-5-f!uorpyrimidin beschrieben. Die der v> letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechende Hydrolyse dieser Verbindung zu dem 2-Hydroxy-derivat ist in dieser Literaturstelle nicht vorbeschrieben. Aus der Monographie »The Pyrimidines« von D. |. Brown (1962), S. 229 ist bekannt, daß die Hydrolyse Von ^Amine^-dimethylpyrimidin zu 4~Hydroxy-2,6-dimethylpyrimidin ein Erhitzen mit Salzsäure auf 180° C erfordert Demgegenüber ergibt eine Behandlung des bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenverbindung anfallenden 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidins mit Salzsäure oberhalb von U 5° C bereits eine teilweise Hydrolyse der Aminogruppe zu einer Hydroxygruppe. Die Vermeidung einer solchen Nebenreaktion, nämlich der Hydrolyse der Aminoverbindung zu einer Hydroxyverbindung ist im Falle des 5-FIuorcytosins jedoch von besonderer Wichtigkeit, da das Endprodukt möglichst frei von Nebenprodukten sein soll. Es war nun überraschend, daß bei der beim erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Reaktionsfolge hohe Ausbeuten von 95% und höher und ein besonders reines Endprodukt erhalten werden, das insbesondere nur ganz geringe Spuren an 5-Fluoruracil enthält Das Fehlen der zuletzt genannten Verbindung im Endprodukt ist jedoch bei antimykotis> h aktiven Arzneimitteln von besonderer Wichtigkeit

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man das 2-Äthoxy-5-fluor-4(3 H)-pyrimidmon mit einem Überschuß an Fhosphoroxychiorid und Dimethylanilin in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 100° C umsetzt das so erhaltene 2-Äthoxy-4-chlor-pyrimidin mit Ammoniak in Wasser, Alkohol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei 20 bis 80°C und einem Überdruck von mindestens einer Atmosphäre reagieren läßt, das dabei erhaltene 2-Äthoxy-4-amino-5-fluor-pyrimidin mit der 2,5- bis 3fachen Gewichtsmenge konzentrierter wäßriger Salzsäure bei 80 bis 110° C hydrolysiert und das erhaltene Salz in üblicher Weise in die freie Base überführt

Bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 2-Äthoxy-5-fluor-4(3 H)-pyrimidinon mit einem Überschuß von Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 100⁰C umgesetzt Bei einem Überschuß von jeweils etwa 50% an Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin gegenüber den stöchiometrischen Verhältnissen erhält man das 2-Äthoxy-4-chlor-5-fluorpyrimidin in einer Ausbeute von etwa 97%. Gegebenenfalls kann diese Reaktion auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Toluol. Benzol, Hexan. Trichloräthylen oder Methylenchlorid.

Das 2-Äthoxy-4-chlor-5-fIuorpyrimidin wird anschließend mit Ammoniak in Wasser. Alkohol oder einem Überdruck von mindestens einer Atmosphäre umgesetzt. Bevorzugt ist ein Überdruck von 1 bis 2 Atmosphären.

Die Hydrolyse des so erhaltenen 2-Äthoxy-4-amino-5-f¹ lorpyrimidins erfolgt mit der 2,5- bis 3fachen Gewichtsmengt konzentrierter wäßriger Salzsäure bei 80 bis 110°C. Das hierbei erhaltene Salz kann in üblicher Weise in die freie Base überführt werden, gegebenenfalls nach vorhergehender Isolierung aus der Lösung. Die Überführung in die freie Base erfolgt mit einer Lauge wie KOH, NaOH oder vorzugsweise mit Ammoniak.

Die Reaktionsfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens ist aus dem folgenden Schema ersichtlich;

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

In einem Sulfierkolben (1,5 Liter), ausgerüstet mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Calciumchlorid-Rohr und Ölbad mit Thermostat, werden 154 g 2-Äthoxy-5-fluor-4(3H)-pyrimidinon nacheinander mit 180 ml Dimethylanilin und 475 ml Toluol versetzt Dann werden unter Rühren 130 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und der Kolbeninhalt wird mit einem auf 105⁰C thermostatisierten Ölbad erwärmt. Nach ca. 15 Minuten ist eine Temperatur von 98° C erreicht und die Reaktionslösung klar. Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt Nach dem Abkühlen auf 25°C wird die Lösung innert 10 Minuten unter Kühlen in einem Kältebad (CO₂/Aceton) und Rühren bei 28—35°C zu 1100 ml Wasser zugetropft Anschließend wird 45 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt in einen 3-Liter-Scheidetrichter gegossen, die untere, wäßrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 400 ml Toluol e»irahieri. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird dann im Hochvakuum (03— 1 Torr) bei einer Badtemperatur von 80—95°C und einer Kopftemperatur von 50-55°C destilliert Man erhält 162,7 g 2-Äthoxy-4-chIor-5-fluorpyrimidin in Form eines farblosen Destillats, Kp. 173°C;/i?= 1.498.

Das erhaltene Produkt wird im Autoklav in 800 ml Alkohol und 48 ml Wasser gelöst Die Apparatur wird auf ca. 150 Torr evakuiert Dann wird Ammoniak aus einer Bombe ein._; leitet, bis der Druck auf 5 atü gestiegen ist Die Temperatur steigt anfangs auf 35-40⁰C und wird durch Kühlung auf 23° C gebracht Über Nacht wird bei 23°C und 4,5 atü Druck gerührt, am Morgen der Oberdruck vorsichtig abgelassen. Dabei kühlt sich die Reaktionsmischung ab. Sie wird auf 20⁰C erwärmt und bei einer Badtemperatur von 50—60⁰C im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser versetzt und nochmals zur Trockene eingedampft Der weiße, feste Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgeschlämmt die Suspension auf 20⁰C gekühlt, filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wird mit 150 ml hochsiedendem Petroläther angerührt und nochmals abfiltriert. Man erhält so 136,2 g 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidin (91,4%), F. U 3° C.

In einem Sulfierkolben (1 '/2 Liter), ausgerüstet mit Rührer. Thermometer, Rückflußkühler und Ölbad mit Thermostat, werden 136,2 g 2-Äthoxy-4-amino-5-fIuorpyrimidin mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Mischung wird innert 20 Minuten auf 90—95°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird die klare, leicht gelbliche Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 550 ml Wasser gelöst und auf 45° C erwärmt. Bei 40—45° C wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 100 ml 25%igem Ammoniak in 100 ml Wasser so lange zugetropft bis ein pH-Wert von 8,5 erreicht ist. Innert 1 Stunde wird auf 2" C gekühlt, abgenutscht, mit 100 ml Wasser von 2°C angerührt und wieder abgesaugt. Nach Trocknung erhält man 103,1 g rohes 5-Fluorcytosin (Ausbeute 92,1%).

Das Rohprodukt kann folgendermaßen gereinigt werden

103,1 g 5-Fluorcytosin werden in 825 ml Wasser von 90—95° C gelöst. Zu dieser leicht trüben Lösung wird 1 g Diatomeenerde gegeben und das Gemisch nach gutem Durchmischen heiß filtriert Man kühlt das Filtrat unter Rühren auf 2°C ab und nutscht anschließend ab. Nach nochmaligem Anrühren der Kristalle mit 100 ml Wasser von 2° C, Abnutschen und Trocknung erhält man 96,9 g reines 5-Fluorcytosin.

Durch Aufarbeitung der Mutterlauge erhöht sich die Ausbeute an reinem 5-FIuorcytosin noch_ um 3,1 g auf insgesamt 10G₁O g (893% bezogen auf 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidin), F.301 -306°C(Zers.).

Beispiel 2

75 g 2-Äthoxy-5-fIuor-4(3H)-pyrimidinon werden nacheinander mit 86,6 g Dimethylanilin und 100 gToluoI versetzt. Dann werden unter Rühren 109 g Phosphoroxychlorid zugetropft Das Reaktionsgemisch wird auf 93—98°C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatür gerührt Nach dem Abkühlen auf 25" C wird die Lösung unter Kühlen und Rühren bei 28—35°C zu 540 m! Wssser zu^etro^ft Anschließend wird 30 Minuten bei dieser Temperatur weitergeführt, in einen Scheidetrichter transferiert und nachgespült die untere, wäßrige Phase abgetrennt und zuerst mit 40 g, dann mit 20 gToluol extrahiert

Das erhaltene Produkt wird im Autoklav mit 355 ml Alkohol und 50 ml Wasi.gr versetzt Die Apparatur wird auf ca. 150 Torr evakuiert Dann wird geheizt und Ammoniak aus einer Bombe eingeleitet bis die Temperatur auf 70° C und der Druck auf 1,5 atü gestiegen sind. Über Nacht wird bei 70⁰C und 1,5 atü Druck gerührt und am Morgen der Überdruck vorsichtig abgelassen. Die Reaktionsmischung wird bei einer Badtemperatur von 50—60⁰C im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und nochmals zur Trockene eingedampft Anschließend wird der Rückstand in 85 ml Wasser und 60 ml Petroläther aufgeschlämmt, die Suspension auf 20⁰C gekühlt, filtriert md mit Wasser nachgewaschen. Man erhält ca. 60—71 g 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidin. Die Weiterverarbeitung zu 5-Fluorcytosin erfolgt in zu Beispiel 1 analoger Weise.

Beispiel 3

450 g 2-Äthoxy-5-fluor-4(3H)-pyrimidinon werden nacheinander mit 548 ml Dimethylanilin und 600 ml Toluol versetzt. Dann werden unter Rühren 311 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und der Kolbeninhalt wird auf 94—96°C erwärmt Es wird 2 Stunden bei diespr Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wird die Lösung unter Kühlen und Rühren bei 28—35°C zu 3240 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird 45 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt, in einen Scheidetrichter transferiert und nachgespült, die untere, wäßrige Phase abgetrennt und zuerst mit 280 ml, dann mit 145 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird im Autoklav mit 2130 ml Alkohol und 600 mi Wasser versetzt. Die Apparatur wird auf ca. 150 Torr evakuiert. Dann wird geheizt und Ammoniak aus einer Bombe eingeleitet, bis die Temperatur auf 70⁰C und der Druck auf 1,5 atü gestiegen sind. Über Nacht wird bei70°C Und 1,5 atü Druck gerührt, am Morgen der Überdruck vorsichtig abgelassen, die

Reaktionsmischung bei einer Badtemperatur von SO—60⁰C im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 405 ml Wasser versetzt und nochmals zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in 175 ml Wasser und 85 ml Petroläther aufgeschlämmt, die Suspension auf 2C⁰C gekühlt, filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält so ca. 40Cg 2-Äthoxy-4-amino-5-fluorpyrimidin. Die Weiterverarbeitung zu 5-Fluorcytosin erfolgt in zu Beispiel 1 analoger Weise.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-FIuorcytosin aus 2-Äthoxy-5-fluor-4(3 H)-pyrimidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Äthoxy-5-fluor-4(3 H)-pyrimidinon mit einem Überschuß an Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 100°C umsetzt, das so erhaltene 2-Äthoxy^-chlor-S-fluor-pyrimidin mit Ammoniak in Wasser, Alkohol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei 20 bis 80⁰C und einem Oberdruck von mindestens einer Atmosphäre reagieren läßt, das dabei erhaltene 2-Äthoxy-4-amino-5-fluor-pyrimidin mit der 2,5- bis 3fachen Gewichtsmenge konzentrierter wäßriger Salzsäure bei 80 bis 110⁰C hydrolysiert und das erhaltene Salz in üblicher Weise in die freie Base überführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Überführung des Salzes in die freie Base mit Ammoniak durchführt