DE2433837A1

DE2433837A1 - Amidinoharnstoff-verbindungen

Info

Publication number: DE2433837A1
Application number: DE2433837A
Authority: DE
Inventors: Julius Diamond; Jerome J Zalipsky
Original assignee: William H Rorer Inc
Current assignee: William H Rorer Inc
Priority date: 1973-07-16
Filing date: 1974-07-15
Publication date: 1975-01-30
Also published as: DE2433837B2; DE2629756C2; DE2629756A1; DE2433837C3

Description

Amidinoharnstoff-Verbindungen

Die Erfindung betrifft eine Klasse neuer chemischer Verbindungen, die aus einem Harnstoffgerüst bestehen, das in 1-Stellung mit einer Amidinogruppe und in 3-Stellung mit einem substituierten Phenylring substituiert ist, wodurch 1-Amidino-3-substituierte Phenylharnstoffe gebildet werden. Die Erfindung betrifft ebenfalls die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze sowie die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendung .

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

•^R2 O NH

Il

-C-NH-C-NH₂

in der bedeuten: R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe; R₂ eine Niedrigalkylgruppe; R₆ Halogen, eine Niedrigalkoxy-

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-2- 2433337

gruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine halogensubstituierte Niedrigalkylgruppe, eine Nitro- oder Niedrigalkylsulfonylgruppe; durch Säureaddition kommt man zu den entsprechenden nichttoxischen Salzen dieser Verbindungen. Unter Niedrigalkylgruppe werden gradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Unter dem Begriff Niedrigalkoxygruppen werden Alkoxygruppen verstanden, die 1 bis 6 Kohlenstoff a tome, gradkettig oder verzweigt, enthalten. Bei erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen entsprechen gemäß Formel I R Wasserstoff oder Niedrigalkylgruppe; R„ Niedrigalkylgruppe; Rg Halogen, Niedrigalkoxygruppe oder Niedrigalkylgruppe. Bei besonders bevorzugten erflndungsgemäßen Verbindungen entspricht R Wasserstoff, der Methyl- oder Äthylgruppe; R„ der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgrüppe; und R, Chlor, Brom, Fluor, der Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgrüppe. Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen, bei denen in der allgemeinen Formel 1 R Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₂ die Methyl- oder Äthylgruppe und Rg die Chlori Brom, Methoxygruppe, Methyl- oder Äthylgruppe sind.

Den Pharmakologen ist bekannt, daß die nicht toxischen Salze durch Säureaddition an pharmakologisch aktive Aminverbindungen zu keiner Beeinträchtigung der Aktivität der freien Base führt. Die Salze sind jedoch häufig wegen ihrer Löslichkeit geeigneter.

409885/U8 8

Die erfindungsgemäßen Amine können leicht in ihre, nichttaxischen Salze durch Säureaddition in herkömmlicher Weise umgewandelt werden. Bei den erfindungsgemäßen nichttoxischen Salzen ist die Säurekomponente in der vorgesehenen Dosierung pharmakologisch verträglich; zu solchen Salzen zählen' die anorganischer Säuren, organischer Säuren, höherer Fettsäuren, Säuren hohen Molekulargewichtes wie beispielsweise: Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzosulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Phthalsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Abietinsäure usw. Besonders geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind:

i-Ämidino-3- (2-methyl-6-chlorphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-methyl-6-bromphenyl)-harnstoff i-Amidino-3- (2-methyl-6-fluorphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-methyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-methyl-6-äthoxyphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2,6-dimethylphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3- (2-methyl-6-propylphenyl) -harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-i-propylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-butylphenyl)-harnstoff . i-Amidino-3- (2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff

409885/U8 8 , . ·

T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-bromphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-äthyl-6-fluorphenyl) -harnstoff T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-äthoxyphenyl) -harnstoff T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-methylphenyl) -harnstoff T-Ämidino-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff T—Amidino-3- (2-äthyl-6-propylphenyl) -harnstoff 1—Ämidino-3- (2-äthyl-6-i-propylphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-äthyl-6-butylphenylJ -harnstoff 1-Ämidino-3-(2-propyl-6-chlorphenyl)-harnstoff T-Ämidino-3-(2-butyl-6-chlorphenyl)-harnstoff T-Ämidino-3-(2,6-dipropylpheny1)-harnstoff 1—Amidino-3-methy 1-3- (2-methyl-6-chlorphenyl) -harnstoff T-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-bromphenyl) -harnstoff T-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-f luorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-roethoxyphenyl) -harnstoff T-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-äthoxyphenyl) -harnstoff T-Amidino-3-methyl-3- (2,6-dime thy !phenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-äthylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-propylpheny 1) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-i-propy !phenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-butylpheny 1) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-äthyl-6-ehlorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-äthyl-6-bromphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methy 1-3- (2-äthyl-6-fluorphenyl) -harnstoff

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1'-Amidino~3-methyl-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff

-S-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff -S-(2-propyl-6-chlorphenyl)-harnstoff T-Amidino-S-methyl-S-(2-i-propyl-6-chlorphenyl)-harnstoff t-Amidino-S-methyl-S- (2-butyl-6-chlorphenyl)-harnstoff T-Ämidino-3-äthyl-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff

-S-(2-methyl-6-bromphenyl)-harnstoff -S-(2-methy1-6-fluorphenyl)-harnstoff -S-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff i-Amidino-ß-äthyl-S-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff T-Amidino-S-äthyl-S-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff T-Amidino-S-äthyl-S-(2-methyl-6-propylphenyl)-harnstoff

-S-(2-methyl-6-i-propylphenyl)-harnstoff -S-(2-methyl-6-butylphenyl)-harnstoff

-S-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-propy1-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff

A09885/US8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die folgende allgemeine Weise hergestellt werden. Die Kondensation eines substituierten Phenylisocyanats (in üblicher Weise aus Anilin und Phosgen herstellt) mit Guanidin führt zu einem 1-substituierten Phenyl-3-amidinoharnstoff. Die Reaktion wird in einem polaren Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln wie Alkohol, Tetrahydrofuran usw. durchgeführt. Es ist einfach, die Reaktion durchzuführen, indem das Isocyanat im Reaktionsmedium hergestellt und dann das Guanidin in situ durch Hydrolyse von Guanidxncarbonat mit einer Base zu bilden, so daß die Kondensation des Isocyanats stattfindet, wenn das Guanidin gebildet wird; hierbei entsteht die Amidinoharnstoffverbindung.

NH2 + COCL₂

(NH₂CNH₂J₂ H₂CO₃ + KOH » NH₂CNH₂

^R2 ' O NH

I) 8 NH-C-NH-C-NH₂

Diese Verbindungen können ebenfalls durch Abbau des entsprechenden Biguanidins hergestellt werden. Wird ein 1-substituiertes Pheny!biguanid bei erhöhten Temperaturen in Säure

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hydrolysiert, wird ein i-Substituierterphenyl-3-amidinoharnstoff gebildet. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Salzsäure durchgeführt; Reaktionzeit und Reaktionstemperatur hängen natürlich von dem jeweiligen Biguanid und der Konzentration der anwesenden Säure ab. Im allgemeinen sind bei höheren Säurekonzentrationen höhere Temperaturen oder lange Reaktionszeiten nicht notwendig.

NH NH

Il H

NH-C-NH-C-NH₂

0% HCl

Il

NH

NH-C-NH-C-NH-

Soll R substituiert sein, muß man von einem Anilin mit N-Alkylsubstitution ausgehen. Die Umsetzung mit Phosgen führt zu Anilinsäurechlorid, das dann mit dem Guanidin zum Amidinoharnstoff umgesetzt wird.

COCl₂

(NH₂-C-NH₂J₂ H₂CO₃

0 NH '

N-C-NH-C-NH, R

409885/U88

Die Ausgangsaniline sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. So kann beispielsweise die Chlorierung oder Bromierung eines Acetanilids oder von Anilin in Essigsäure oder in Gegenwart geringer Mengen an Jod gelöst in einem interen Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid durchgeführt werden. Dann wird eine Lösung von Chlor oder Brom bei Temperaturen nahe 0 C zugefügt. Die Jodierung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Jodmonochlorid (ClI) durchgeführt werden. Die Alkylierung kann an einem Acetanilid ausgeführt werden, indem man ein Alkylhalogenid und Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen zu den gewünschten alkylsubstituierten Produkten setzt. Nitrierung kann unter Verwendung von rauchender Salpetersäure bei etwa O⁰C durchgeführt werden. Eine Nitroverbindung kann zum entsprechenden Amin hydriert werden, das dann diazotiert und in alkoholischem Medium zur Bildung der Alkoxyverbindung erhitzt werden kann.

Eine Aminoverbindung kann ebenfalls zu dem Diazoniumfluoroborat diazotiert werden, das dann thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird. Diazotierung und anschließende Sandmeyer-Reaktion kann zur Brom-, Chlor- oder Jodverbindung führen.

409885/1.488

Wird eine Aminoverbindung diazotiert, anschließend mit Kaliumäthylxanthat umgesetzt und dann hydrolysiert, erhält man die Mercaptoverbindung. Diese wiederum kann zur Alkylthiogruppe alkyliert werden, die dann zu dem entsprechenden Alkylsulfonylsub s ti tuen ten oxydiert werden kann.

Zur Herstellung einer Trifluormethylverbindung kann eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver bei etwa 150 C in Dimethylformamid umgesetzt werden (Tetrahedron Letters: 47, 4095 (1959))..

Ebenso kann eine Halogenverbindung mit kupfrigem Methansulfinat in Chinolin bei etwa 150⁰C zur Methylsulfonylverbindung umgesetzt werden. Die Reaktionen und Substitutionen können natürlich auch, je nach Wahl der Substituenten und der zu synthetisierenden Produkte, in anderen Syntheseschritten durchgeführt werden. So ist es beispielsweise möglich, Phenylamidinoharnstoff in beschriebener Weise zu halogenieren oder zu nitrieren.

Das Biguanidausgangsprodukt ist entweder bekannt oder kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden; die Herstellung ist ebenfalls auf folgende allgemeine Weise möglich: Die Kondensation von Cyanoguanid und einem Anilin in Gegenwart von ■ äquimolaren Mengen an Mineralsäure führt zu dem entsprechenden Phenylbiguanid.

4Ö9885/1488

N NH Il I

NH₂ + C-NH-C-NH₂

•HX .

2 NH NH if I! NH-C-NH-C-NH

2 *

Diese Reaktion wird vorzugsweise mit dem Anilinsälz in einem polaren Medium oder direkt bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Das entsprechend substituierte Produkt kann in beschriebener Weise hergestellt werden, wenn die Umsetzungen ebenfalls am Biguanid durchgeführt wurden. Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

i-Amidino-3-(2,6-dimethy!phenyl)-harnstoff Zu 12,1 g (0,1 Mol) 2,67Dimethylanilin in 300 ml wasserfreiem Benzol wurden 325 ml von 12,5 %igen Phosgen in Benzol (O,395 Mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt; dann wird Benzol unter vermindertem Druck zur Entfernung des Phosgens abgezogen und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Das 2,6-Dimethylphenylisocyanat wird dann in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise einer

409885/U88

heterogenen Mischung aus 11,2 g Kaliumhydroxid und 18 g Guanidincarbonat in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird dann 8 Stunden gerührt und mit 35 ml konzentrierter Salzsäure versetzt; dann werden 40 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung unter Kühlen in einem Kaltwasserbad zugefügt. Die Mischung wird dann in 1500 ml Wasser eingegeben; dann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, der dann getrocknet und zur Trockne abgezogen wird; hierdurch wird 1—Amidino-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff erhalten.

Die Salzsäurelösung wird hergestellt, indem man die freie Base in Methanol löst und eine methanolische Salzsäurelösung zur Bildung des Salzes zufügt. Dann wird die Mischung eingeengt, mit Äther versetzt und das 1-Amidino-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoffhydrochlorid abgefiltert.

Wird 2,6-Dimethylaniiin durch das Anilin gemäß Tabelle I, unten, ersetzt, dann werden die entsprechenden Produkte gemäß Tabelle II, unten, hergestellt.

0 9 8 8 5/U8 8

Tabelle I

2-Methyl-6-chloranilin Z-Methyl-6-fluoranilin Z-Methyl-6-bromanilin Z-Methyl-6-jodanilin Z-Methyl-6-methoxyanilin Z-Methyl-6-äthoxyanilin 2-Methyl-6-äthylanilin 2-Methyl-6-propylanilin 2-Methyl-6-i-propylanilin Z-Methyl-6-butylanilin 2-Methy1-6-pentylani1in 2-Methyl-6-hexylanilin 2-Methyl-6-trifluormethylanilin 2-Methyl-6-nitroanilin 2-Methyl-6-methylsulfonylanilin 2-Methyl-6-äthylsulfonylanilin 2-Äthyl-6-chloranilin 2-Äthyl-6-fluoranilin 2-Xthyl-6-bromanilin 2-Xthyl-6-methoxyanilin 2-Äthyl-6-äthoxyanilin 2,6-Diäthylanilin 2-Äthyl-6-propylanilin

-409885/1,4

Z-Äthyl-6-i-propylanilin 2-Äthyl-6-butylanilin Z-Äthyl-6-trifluormethylanilin 2-Äthyl-6-nitroanilin Z-Äthyl-6-methylsulfonylanilin Z-Propyl-6-chloranilin Z-Propyl-6-fluoranilin Z-Propyl-6-bromanilin 2-Propyl-6-methoxyanilin 2-Propyl-6-äthoxyanilin 2,6-Dipropylanilin 2-Propyl-6-i-propylanilin 2-Propyl-6-butylanilin 2-Propyl-6-trifluormethylanilin 2-Propyl-6^nitroanilin 2-Propyl-6-methylsulfonylanilin 2-i-Propyl-6-chloranilin 2-i-Propyl-6-fluoranilin 2-i-Propyl-6-bromanilin , 2-i-Propyl-6-methoxyanilin 2-Butyl-6-chloranilin 2-Butyl-6-fluoranilin 2-Butyl-6-bromanilin 2-Butyl-6-methoxyanilin

409885/U88

Tabelle II

i-Amidino-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-fluorphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-bromphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-jodphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff 1 -Araidino-3- (2-inethyl-6-äthy lphenyl) -harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-propylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-i-propylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-butylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-pentylphenyl)-harnstoff 1 -Amidino-3-(2-methy1-6-hexylpheny1)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methy1-6-trifluormethylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-nitropheny!-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-äthylsulfonylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-bromphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Ämidino-3-(2-äthyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-propylphenyl)-harnstoff

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Τ—Ämidino-3- ^-athyl-e-i-propylphenyl)-harnstoff T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-butylphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-äthyl-6-trif luormethy lpheny 1) -harnstoff T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-nitrophenyl) -harnstoff T-Ämidino-3- (2-äthyl-6-methylsulfonylphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-propyl-6-chlorphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-propyl-6-fluorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2-propyl-6-bromphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-propyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-propyl-6-äthoxyphenyl) -harnstoff T-Ämidino-3- (2,6-dipropylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2-propyl-6-i-propylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2-propyl-6-butylphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-propyl-6-trifluormethylphenyl) -harnstoff T-Amidino-3- (2-propyl-6-nitrophenyl) -harnstoff 1 -Amidino-3- (2-propyl-6-methylsulfonylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2-i-propyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2-i-propyl-6-fluorphenyl) -harnstoff i-Amidino-3- (2-i-propyl-6-bromphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3- (2-i-propyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3- (2-butyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-(2-butyl-6-f luorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-butyl-6-bromphenyl)-harnstoff 1 -Amidino- 3- (2-butyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff

Beispiel 2

1-Amidino-3- (2-chlor-6-methylphenyl) -3-methy!harnstoff 325 ml von 12,5 % Phosgen in Benzol (0,40 Mol) werden zu 15,5 g (0,1 Mol) 2-Chlor-6,N-dimethylanilin in 300 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und das Benzol unter vermindertem Druck zur gleichzeitigen Entfernung von überschüssigem Phosgen entfernt, wobei 2-Chlor-6,N-dimethylanilinsäurechlorid zurückbleibt. Dieses wird dann in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer heterogenen Mischung von 11,2 g Kaliumhydroxid und 18g Guanidincarbonat in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird etwa 10 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung in einem Säurebad basisch behandelt. Die Mischung wird dann auf 150 ml Wasser gegossen und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wird dann mit Äther extrahiert, der dann getrocknet und zur Trockne eingeengt wird, wobei 1-Amidino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3-methylharnstoff erhalten wird.

Das Hydrochloridsalz wird hergestellt, indem die freie Base in Methanol gelöst wird und indem methanolische Salzsäure zur Bildung des Salzes zugegeben wird. Die Zugabe von Äther beschleunigt das Absetzen des Salzes, das abgefiltert wird und als 1-Amidino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3-methylharnstoffhydrochlorid identifiziert wird.

"409885/148 8

Wird im obigen Beispiel 2-Chlor-6_/N-diinethylanilin durch die Aniline gemäß Tabelle I, unten, ersetzt, entstehen die entsprechenden Produkte gemäß Tabelle II, unten.

Tabelle I

2,N-Dimethyl-6-fluoranilin 2,N-Dimethyl-6-bromanilin 2,N-Dimethy1-6-methoxyanilin 2,N-Dimethyl-6-äthoxyanilin 2,6,N-Trimethylanilin 2,N-Dimethyl-6-äthylanilin 2,N-Dimethyl-6-propylanilin 2,N-Dimethyl-6-i-propylanilin 2,N-Dimethyl-6-butylanilin 2,N-Dimethyl-6-trifluormethylanilin 2,N-Dimethyl-6-nitroanilin 2,N-Dimethy1-6-methylsulfonylanilin N-Methyl-2-äthyl-6-chloranilin N-Methyl-2-äthyl-6-fluoranilin N-Methyl-2-äthyl-6-methoxyanilin N-Methyl-2-propyl-6-chloranilin N-Methyl-2-propyl-6-fluoranilin N-Methyl-2-i-propyl-6-chloranilin N-Methyl-2-i-propyl-6-fluoranilin

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N-Methyl-2-butyl-6-chloranilin N-Methyl-2-butyl-6-fluoranilin N-Sthyl-2-methyl-6-chloranilin N-Äthyl-2-methyl-6-fluoranilin N-&thyl-2-methyl-6-bromanilin N-&thyl-2-methyl-6-methoxyanilin N-Äthyl-2,6-dimethylanilin N-Propyl-2,6-dimethylanilin N-Propyl-2-methyl-6-fluoranilin N-Propyl-2-methy1-6-chloranilin

Tabelle II

1-Amidino-3-(2-methyl-6-fluorphenyl)-3-methylharnstoff i-Aittidino-3- (2-methyl-6.-bromphenyl) -3-methylharnstof f i-Amidino-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-3-methylharnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-3-methylharnstoff i-Amidino-3-(2,6-dimethylphenyl)-3-methylharnstoff T-Amidino-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-3-methylharnstoff T-Amidino-3-(2-methyl-6-propylphenyl)-3-methylharnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-i-propy!phenyl)-3-methylharnstoff 1-Ämidino-3-(2-methyl-6-butylphenyl)-3-methylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-trifluormethylphenyl)-3-methylharnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-nitrophenyl)-3-methylharnstoff

A09885/U88

T-Amidino-3-(2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-3-methylharnstoff T-Amidino-3-(2-äthyl-6-chlorphenyl)-3-methylharnstoff i-Amidino-3- (2-äthyl-6-fluorphenyl) -3-methylharnstof f T-Amidino-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-3-methylharnstoff T-Amidino-3-(2,6-diäthylpheny1)-3-methylharnstoff T-Amidino-3-(2-propyl-6-chlorphenyl)-3-methylharnstoff T-Amidino-3-(2-propyl-6-fluorphenyl)-3-methylharnstoff 1-Amidino-3-(2-i-propyl-6-chlorphenyl)-3-methylharnstoff 1-Amidino-3-(2-i-propyl-6-fluorphenyl)-3-methylharnstoff 1-Ämidino-3-(2-butyl-6-chlorphenyl)-3-methylharnstoff 1-Amidino-3-(2-butyl-6-fluorphenyl)-3-methylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-fluorphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-bromphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-propylphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-i-propylphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-butylphenyl)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2,6-dimethylpheny1)-3-äthylharnstoff 1-Amidino-3-(2,6-dimethylphenyl)-3-propylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-fluorphenyl)-3-propylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-3-propylharnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-3-propylharnstoff

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Beispiel 3 T-Amidino-3-(2-chlor-6-methy!phenyl)-harnstoff

ZO g 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-biguanid werden zu 200 ml TQ %iger Salzsäure zugegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann heiß filtriert und mit Eis abgekühlt. Das sich abtrennende Produkt wird dann abgefiltert und aus Isopropanol/Wasser zu 1-Amidino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-harnstoff-hydrochlorid umkristallisiert.

Die freie Base wird hergestellt, indem man das Salz in 200 ml Wasser löst und bis zur alkalischen Reaktion 10 %ige Natriumhydroxidlösung zugibt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Chloroform extrahiert/ das getrocknet und zur Trockne eingeengt wird, wobei man 1-Amidino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-harnstoff erhält.

Werden die Biguanidine der folgenden Tabelle I anstelle des 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-biguanid verwendet, werden die entsprechenden Produkte .gemäß der Tabelle II erhalten.

Tabelle I

1-(2-Methyl-6-bromphenyl)-biguanid
1-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-biguanid 1-(2-Methyl-6-fluorphenyl)-biguanid

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T-(2-Methyl-6-methoxyphenyl)-biguanid 1=(2~Methyl-6-äthoxyphenyl)-biguanid

1-(2„6-Dimethy!phenyl)-biguanid

1-(2-Methyl-6-äthylphenyl)-biguanid 1-(2-Methyl-6-propy!phenyl)-biguanid T-(2~Methyl-6-i-propylphenyl)-biguanid 1~ {2-Methyl-6-butylp.henyl) -biguanid I- (2-äthyl-6--chlpxphenyl) -biguanid 1-C2"Äthyl~6-bromphenyl)-biguanid 1 - (2~JLthy 1-6-f luorphenyl) -biguanid 1 - (2"Jithyl-6-ine:thosyph.enyl) -biguanid 1 - ■{ 2~Äthyl-6-äfchoxyphenyl) -biguanM

-1 - i 2\, 6 -Diä thylpheny 1) -biguanid

1 - (S-Athyl-S-propylpheriyl) -biguanid 1-ί2~&thy!-6-i-propylphenyl)-biguanid 1-(2~Äthyl-6-buty!phenyl)-biguanid .1*- ■(2-Propyl--6-.chlorphenyl) --'big-uanid 1 --(^'-i-Propyl—S'-chlprphenyl) -biguanid T- ■( 2-Butyl~6-ehlorpheny^:l) -biguanid

1— {2,6-DiprQpylpheiryl) -biguanid

1 -Methyl-1 - (Z-methyl-S-ohlorphertyl) -biguanid 1 -Methyl=-1 - (2-methyl-6-brQmphenyl) -biguanid 1-Methyl-1-(2-methyl-6~f luorphenylH

1 -Methyl-1 - (;2--

1 -Methyl-1.-- (2-methyl-6-äthoxyp^he?iyJ) -

1 -Methyl-1 - (2,6-diine thy !phenyl) -biguanid T-Methyl-1- (2-Hiethy 1™6-äthy!phenyl) -biguanid T-Methy1-1 = (2-snjsthyl—6-propylphenyl) -biguanid T-Methyl-1 - (2-fflethyi"6~i=propylpltenyl) -biguanid T-Methyl-1 - C 2-aethy 1-6 ~bu ty !phenyl) -blguaaid i-Methyl-1- (2-Sthyl--S-chlprphenyl) -biguanid t-Methyl-1"= C2-äthyl=6--broaiphenyl) -biguanid T-iiethyl-1-- C2-äthy 1-6 -f luorpheny 1) -bi.guanid T-Msthyl=1"- C2-"äfchyl-6^m$t;-hoxyphenyl) -biguani-J 1-Methyl-1- (2, S-diäthyl-phenyl) -biguanid 1 -Methyl-1 — { 2 -pr'opy 1 -5 " elι lor phs-n⁷/ X) -ί> ig-uan i A. 1-Methyl-1 - C2-i-propyl-€"chlorpaanf 1)--foigwan-id t-Methyl-1- (S-butyl-'S-chlorpheEvl) 1-^thy!-1~ C2-Eietiiyl-5-ciilor phenyl) ^bi 1-Äthyl-1-{2-methyl-6-br©mphenyi)-bifuanid t-fithyl-1-C2-methyl-6-fluorpheny!) -feiguanid 1 -üthyl-1 - C 2 -methyl -6 -me thoxypheny 1) ^b iguani I 1-Äthyl-1-(2,6-diHiethylpheiiyl)-biguanid t-Äthyl-1-Ca-methyl-e-äthylphenyl)-biguanid 1-Äthyl-1 - (2-metliyl-6-propylphenyl) -biguaiiicl 1 -Äthyl-1 - (2-isethyl-6 'i-propy Ipheny 1) -big uanid 1-Jithyl-i- f 2^methyl-6-butylphenyl) ^b

Tabelle II

i-Amidino-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff V-Amidino-3- (2-methyl-6-broiiiphenyl) -harnstoff V-Amidino-3-(2-methyl-6-fluorphenyl)-harnstoff T-Amidino-3-(2-methyl-6-raethoxyphenyl)-harnstoff T-Ämidino-3-(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff i-Amidino-3- (2 ,6-diinethy lphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyI-6-propylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-methyl-6-i-propylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-methyl-6-butylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-bromphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-fluorphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-a*thyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-methylphenyl)-harnstoff 1-AmidinO-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff i-Amidino-3-(2-äthyl-6-propylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-i-propylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-butylphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-prOpyl-6-chrorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2-butyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-(2/6-dipropylphenyl)-harnstoff

40.9 88-5/1488

f-Ämidino-S-methyl-S- (2-methy1-6—chlorphenyl) -harnstoff 1 -Amidino- 3-methyl- 3- (2^methyl-6-bromphenyl) -harnstoff 1-Amidino—3-methyl-3- (2-methy1-6-fluorphenyl) -harnstoff T-Ämidino-S-methyl-S- (2-methy 1-6-raethoxyphenyl) -harnstoff T-Amidino-S-methyl-S- (2-methyl-6-äthoxyphenyl) -harnstoff T—Amidino- 3-methyl- 3- (2, 6-dimethy !phenyl) -harnstoff T—Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-äthylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6-propylphenyl) -harnstoff T-Amidino-3-methyl-3- (2-methy1-6-i-propylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-methyl-6>buty!phenyl) -harnstoff T-Amidino-S-methyl-S- (2-äthyl-6-chlorphenyl) -harnstoff T-Amidino-3-methyl-3- (2-äthyl-6-bromphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-äthyl-6-fluorphenyl) -harnstoff 1 -Amidino-S-methyl-S- (2-äthyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff 1 -Amidino-3-methy 1-3- (2,6-diäthylphenyl)-harnstoff i-Amidino-S-methyl-S- (2-propyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-i-propyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-methyl-3- (2-butyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-äthyl-3- (2-methyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-äthy 1-3- (2-methyl-6-bromphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-äthy 1-3- (2-methy 1-6-fluorphenyl) -harnstoff i-Amidino-S-äthyl-S- (2-methyl-6-methoxyphenyl) -harnstoff

-S- (2,6-dimethylphenyl) -harnstoff -S- (2-methyl-6-äthylphenyl) -harnstoff 1-Amidino-3-äthy 1-3- (2-methy 1-6-propylphenyl) -harnstoff

4 09885/1488

-S- (2-methyl-i-propy!phenyl)-harnstoff 1-Amidino-3-äthy 1-3- (2-methyl-6-butylphenyl) -harnstoff 1-Amidino~3-propyl-3- (2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff

-B- (2 ,6-dimethy!phenyl) -harnstoff

Es wurde gefunden, daß Arzneimittel mit Gehalt an mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen besonders bei der Behandlung von hypertonischen Störungen, Hyperacidität im Magendarmtrakt, Magengeschwüren, gastrointestinalen Spasmen geeignet sind; die therapeutisch wirksame Menge liegt zwischen 0,5 mg und 5.00 mg je Dosierung.

In der folgenden Tabelle werden einige der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen mit ihren Schmelzpunkten zusammengestellt:

4CÖ98 85/1488

Verbindungen Schmelzpunkt

i-Amidino-3-(2,6-dimethylphenyl)-harns toff-hydrochlor id

l-Amidino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-harnstoff-hydrochlorid

1-Amidino-3-(2-äthyl-6-methylphenyl)-harnstoff

1-Amidino-3-(2,6-diäthylpheny1)-harnstoff

154°C

178 bis 179 C 189 bis 19CTC 192 bis 193^UC

-S-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff-hydrochlorid

i-Amidino-3-(2-methoxy-6-methylphenyl) harnstoff

220 bis 223^VC

193°C

409885/1488

Claims

Ansprüche

Verbindung der allgemeinen Formel

NH

-C-NH-C-NH₂

R Wasserstoff oder Niedrigalkylgruppe; R₂ Niedrigalkylgruppe; R_fi Halogen, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Nitro- oder Niedrigalkylsulfonylgruppe; sowie die durch Säureaddition zugänglichen nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindung gemäß allgemeiner Formel Anspruch 1, in der

R Wasserstoff oder ein Niedrigalkylgruppe, R„ eine Niedrigalkylgruppe und R, Halogen, eine Niedrigalkoxy- oder Niedrigalkylgruppe sind.
3. Verbindung gemäß allgemeiner Formel in Anspruch 1 und Anspruch 2, wobei R Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₂ eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe und R, Chlor, Brom, Fluor, eine Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sind.

409 8 85/U8B-
4. Verbindung gemäß allgemeiner Formel Anspruch.1 und Anspruch 2 und 3, wobei R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R_? eine Methyl- oder Äthylgruppe und R, Chlor, Brom, eine Methoxy-, Methyl- oder Äthylgruppe sind.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4, wobei R Wasserstoff ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4, wobei R eine Methylgruppe ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R„ eine Methylgruppe ist. ■

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R, Chlor ist, nämlich 1-Amidino-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff.

9. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R_ß Brom ist, nämlich 1-Amidino-3-(2-methyl-6-bromphenyl)-harnstoff.

ΙΟ. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R, eine Methoxygruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-(2-methyl-6-methylphenyl)-harnstoff.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 7, wobei R_g eine Methylgruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid.

409 8 85/1488

T2. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R_ß eine Äthylgruppe

ist, nämlich 1-Amidinc—3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harn-■ stoff.

13-'. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R₂ eine Äthylgruppe ist.

14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei R_ß Chlor ist, nämlich 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff.

TS.. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei R_g Brom ist, nämlich 1~Amidino-3- (2-äthyl-6-bromphenyl) -harnstoff.

16. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei R_g eine Methoxygruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff.

17. Verbingung gemäß Anspruch 13, wobei R_g eine Äthylgruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff.

18. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R₂ eine Methylgruppe ist.

409885/U88

19. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R₄. Chlor ist, nämlich

1-Amidino-3-methy1-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff.

20. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R_g Brom ist, nämlich

L-3- (2-methyl-6-bromphenyl)-harnstoff.

21. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R_g eine Methoxygruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-methyl-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff.

22. Verbindungen gemäß Anspruch 18, wobei Rg eine Methylgruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-methyl-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid.

23. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R_ß eine Äthylgruppe ist, nämlich 1-Amidino-3-methyl-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff.

24. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R₂ eine Äthylgruppe ist. ·

25. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei Rg Chlor ist, nämlich 1-Araidino-3-methyl-3-(2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff.

409885/1488

2.6. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei R_g Brom ist, nämlich

-S-(2-äthyl-6-bromphenyl)-harnstoff.

27.. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei R, eine Methoxygruppe ist,, nämlich i-Amidino-S-methyl-S-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff.

28. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei R, eine Äthylgruppe ist, nämlich i-Amidino-S-methyl-S-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff.

29. T-Amidino-3-(2-chlorte-methylphenyl)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid.

30. iTAmidino-3-(^-äthyl-e-methylphenyl)-harnstoff.

31. i-Amidino-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-harnstoff.

32. Mittel zur Behandlung von gastrointestinalen Spasmen, gastroxntestxnaler Hyperacidität oder Ulceration und/ oder hypertensiver Störungen mit Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1.bis 28.

ue: rev/: kö

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