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DE2431331C2 - Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2431331C2
DE2431331C2 DE2431331A DE2431331A DE2431331C2 DE 2431331 C2 DE2431331 C2 DE 2431331C2 DE 2431331 A DE2431331 A DE 2431331A DE 2431331 A DE2431331 A DE 2431331A DE 2431331 C2 DE2431331 C2 DE 2431331C2
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DE
Germany
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trh
crystals
water
tartrate
parts
Prior art date
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DE2431331A
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English (en)
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DE2431331A1 (de
Inventor
Masahiko Takarazuka Hyogo Fujino
Chitoshi Nagaokakyo Kyoto Hatanaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

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Description

Die Erfindung betrifft die genannten kristallinen L- Pyroglutamyl-L-histidyl- L-prolinamid-MoleküIverbindungen un4 somit das Tartrat des Thyrotropin freisetzenden Hormons, das im folgenden bisweilen kurz als »TRH« bezeichnet wird.
TRH wurde bisher zwar nach verschiedenen Verfahren hergestellt, aber die Endprodukte sind in jedem Falle amorphe Pulver, die lösungsmittelfreie und/oder gefriergetrocknete Produkte; bisher waren keine kristallinen Produkte erhältlich. Diese nicht kristallinen oder amorphen Pulver haben im allgemeinen eine niedrige Reinheit, wobei die Reinheit zwischen einzelnen Produktionschargen sehr verschieden sein kann, und sind hygro-'topisch und unbeständig. Daher wurden vergebliche Versuche unternommen. Kristalle herzustellen, weil man hoffte, auf aiese Weise hochreine, homogene und nicht hygroskopische Produkte zu erhalten.
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, TRH-Tartrat-Kristalle zur Verfugung zu stellen, die sehr beständig gegen Feuchtigkeit sind. Ein weiteres Zeil der Erfindung besteht in der Entwicklung eines industriell ausführbaren Verfahrens zur Herstellung solcher TRH-Tartrat-Kristalle.
DieTRH-Tartrat-Kristalle gemäß vorliegender Erf;ndung werden erhalten, indem man TRH-Tartrat in Form von Kristallen aus einer Lösung abscheidet, die TRH, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril als Lösungsmittel enthält, das in die Kristalle als Kristallösungsmittel eingebaut werden soll.
Das TRH kann in jeder beliebigen Form für die Erfindung verwendet werden, z. B. als freie Verbindung oder als entsprechendes Acetat oder Hydrochlorid, und kann von beliebigem Reinheitsgrad sein.
Wenn man beispielsweise das obenerwähnte Acetat oder Hydrochlorid verwendet, kann es vor der Verwendung gewünschtenfalls mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes, z. B. eines basischen Anionenaustauscherharzes, wie Amberlite® IRA-400, Amberlite® IRA-410, Amberlite® IR-4B, Dowex®l, Dowex®2, Dowex® 3, in die freie Base übergeführt werden.
L-Weinsäure kann nicht nur in freier Form, sondern Buch in Form von Salzen, z. B. Calciumsalzen, Kaliumsalzen, Natriumsalzen und anderen Salzen, Verwendet werden. Wenn das TRH in Form von Salzen mit Säuren Verwendet wird, ist es vorteilhaft, auch die L-Weinsäure in Form der obenerwähnten Salze zu verwenden-
Zwar spielt es für die Zwecke der Erfindung keine besondere Rolle, in welcher Menge man die L-Weinsäure verwendet, aber man verwendet nicht weniger als ca.
0,5 Mol L-Weinsäure, vorzugsweise 0,8 bis 1,4MoI L-Weinsäure, pro MoI TRH.
Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Acetonitril. Zur Abscheidung von Kristallen von TRH-Tartrat aus einer Lösung von TRH und L-Weinsäure in einem Lösungsmittelgemisch, daß das in die Kristalle als fCnstallösungsmittel einzubauende Lösungsmittel enthält, können mit Erfolg an sich bekannte Kristallisationsverfahren angewandt werden. Zum Beispiel kann man ein Lösungsmittel, das mit der genannten Lösung mischbar ist, aber TRH-Tartrat überhaupt nicht oder nicht merklich löst, z. B. Äthanol, n-PropanoI, Isopropanol, Aceton, Dioxan, zu der oben erwähnten Lösung geben, um die Löslichkeit von TRH-Tartrat in dem
ι« Lösungsmittelgemisch herabzusetzen, oder man kann eine gesättigte Lösung abkühlen, damit das gelöste Material auskristallisiert, wobei man die verschiedene Löslichkeit des gelösten Materials bei verschiedenen Temperaturen ausnützt, oder man kann das Lösungsmittel aus der genannten Lösung abdestillieren. Die Kristalle, die sich aus der Lösung abscheiden, können mittels an sich bekannter Verfahren gewonnen werden, z. B. durch Filtration oder Zentrifugieren.
Die auf diese Weise erhaltenen TRH-Tartrat-Kristal-Ie haben eine hervorragende Homogenität, wobei jeder Kristall, der eine Molekülverbindung aus äquimolaren Mengen TRH una Weinsäure darstellt, außerdem eine äquimolare Menge des Kristallösungsmittels enthält
Ferner kann das Kristallösungsmittel in den Kristallen durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt werden, indem man TRH-Tartrat-Kristaile, die ein bestimmtes Lösungsmittel als Kristallösungsmittel enthalten, mit einem anderen Lösungsmittel in Berührung bringt. Das bedeutet, daß TRH-Tartrat-Kristalle, die Kristallwasser als Kristallösungsmittel enthalten und im folgenden bisweilen als TRH-Tartrat-Wasser bezeichnet werden, in TRH-Tartrat-Kristalle übergeführt werden können, die Methanol oder Acetonitril als Kristallösungsmittel enthalten und im folgenden biswt.,bn als TRH-Tartrat-Methanol bzw. TRH-Tartrat-Acetonitril bezeichnet werden, worauf diese letztgenannten Kristalle gewonnen werden können. Umgekehrt kann TRH-Tartrat-Methanol oder TRH-Tartrat-Acetonitril in TRH-Tartrat-Kristalle übergeführt werden, die ein anderes Kristallösungsmittel enthalten, worauf diese Kristalle gewonnen werden können.
Beispielsweise können TRH-Tartrat-MethanoI-Kristalle leicht erhalten werden, indem man TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen mehr als die 3fache, vorzugsweise die 5fache bis 15fache Gewichtsmenge Methanol zusetzt und die resultierenden umgewandelten Kristalle nach den obigen Gewinnungsverfahren gewinnt. In ähnlicher Weise können TRH-Tartrat-Methanol-Kristalle in TRH-Tartrat-Wasser-Kristalle übergeführt und die letzteren gewonnen werden. Somit können TRH-Tartrat-Wasser-Kristalle erhalten werden, indem man TRHTartrat-Methanol-Kristallen nicht weniger als die 0,05fache, vorzugsweise die 0,1 fache bis 5fache Gewichtsmenge Wasser zusetzt und die umgewandelten Kristalle nach den obigen Gewinnungsverfahren gewinnt
Die so erhaltenen Kristalle sind sehr rein und während langer Zeit sehr beständig gegen Feuchtigkeit TRH-Tartrat-Wasser ist für Menschen oder Tiere weniger toxisch als TRH und als Arzneimittel für die gleichen Zwecke wie dieses verwendbar, z, B. als Antidepfessor oder als Mittel zur Diagnose der Hypophysenfunktion. Die Dosierung, die Herstellung
und die Verabreichungsverfahren sind entsprechend wie bei TRH selbst Ferner kann leicht ein reines TRH-Präparat erhalten werden, indem man aus einer Lösung von TRH-Tartrat-Kristallen mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes TRH abscheidet Daher kann die Kristallisation von TRH-Tartrat vorteilhaft für die Reinigung von TRH angewandt werden.
F i g. 1 zeigt eine Pholographie von TRH-Tartrat-Wasser-KxirUlIen gemäß vorliegender Erfindung, die mit einem Mikroskop 124fach vergrößert sind.
Fig.2 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Wasser, bestimmt nach dem Pulververfahren; die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
2,74 Angström (mittel)
3,18 Angström (mittel)
339 Angström (schwach)
3,56 Angström (mittel)
3,60 Angström (mittel)
3,87 Angstrom (mitte!)
4,17 Angström (mittel)
437 Angström (stark)
5,09 Angström (mittel)
5,63 Angström (mittel)
6,06 Angström (mittel)
6,41 Angström (stark)
7,43 Angström (schwach)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrum von TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen in D2O bestimmt; die signifikanten <5- Werte betragen:
8,70 (s, 1, Im-2H-His), 7,43 (s, 1, lm-4H-His), 5,10 (t, 1, « H-His), 4,60 (s, 2, <x- und ß-CH-Tart), 4,54-4,34 (m, 2, λ Η-Pro und α H-pGlu), 3,82-3,62 (m. 2 <5,<5'-CH2-Pro), 3,32 (q, 2.0,j?'-CH2-His). 2,60-192 (m, 8, ß,ß' + y,/-CH2-pGlu und ß,ß' + /,/-CH2-Pro).
Fig.3 -ieigt eine Photographie von TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen gemäß vorliegender Erfindung, die mit einem Mikroskop 10Ofach vergrößert rind.
Fig.4 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Methanol. bestimmt mittels des Pulververfahrens; die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
(X H-Pro und α H-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2, (5,0'-CH2Pr), 3,4 (s, 3, CH3OH)13,32 (q, 2, /3,/3'-CH2-HlS), 2,60-1,92 (m, 8, ß,ß' + w'-CHrpGluundp,)?' + y.y'-CHrPro).
10
15
20
25
30
2,82 Angström (schwach)
2,96 Angström (scwwach)
3,45 Angström (mittel)
3,6b Angström (mittel)
3,79 Angström (schwach)
3,90 Angström (schwach)
4,17 Angström (mittel)
435 Angström (mittel)
4,42 Angström (stark)
4,48 Angström (mittel)
5,10 Angström (mittel)
6,07 Angström (mittel)
6,42 Angström (stark)
50
Ferneir würde das magnetische Kernresönänzspektrum von TRH-Tartrat-Methanol-Kristallen in D2O bestimmt; die signifikanten <5-Werte betragen:
8,70 (S1 1, Im-2H^His), 7,43 (s, 1, lm-4H^His), 5,10 (t 1( λ H-His), 4,60 (s, 2, «- und ^CH-Tart), 4,54-4,34 (m, 2, F i g. 5 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von TRH-Tartrat-Acetonitril, bestimmt nach dem Pulververfahren; die signifikanten Gitterebenenabstände betragen:
2,83 Angström (schwach)
3,04 Angström (schwach)
3,24 Angström (mittel)
3,47 Angström (mittel)
3,59 Angström (mittel)
3,62 Angström (mittel)
3,93 Angström (schwach)
4,19 Angström (mittel)
4,40 Angström (mittel)
4,46 Angström (stark)
5,13 Angström (mittel)
6,1! Angström (schwach)
6,51 Angström (mittel)
Ferner wurde das magnetische Kernresonanzspektrurp von TRH-Tartrat-Acetonitril-Kristallen in D2O bestimmt; die signifikanten δ- Werte betragen:
8,70 (s, 1, Im-2H-His,>, 7,43 (s, 1, Im-4H-His), 5,10 (t, 1, « H-His), 4,60 (s, 2, α- und ß-CH-Tm), 4,54-4,34 (m, 2, κ Η-Pro und α H-pGlu), 3,82-3,62 (m, 2, <5,<5'-CH2-Pro), 3,32 (q, 2, 0,j3'-CHrHis). 2,60-1,92 (m, 8, ß,ß'- + y,y'-CH2-pGlu und ß.ß' + y,/-CH2-Pro), 2,1 (s. 3, CH3CN).
Die Beispiele erläutern die Erfindung, wobei Teile Gewichtsteile sind, wenn nicht anderes angegeben ist, und Teile sich zu Volumenteilen verhalten wie g zu ml.
Beispiel 1
19 Teile TRH-Monohydrat und 7,5 Teile L-Weinsäure •,/erden in 50 Vol-Teilen Wasser gelöst Während die Lösung auf 700C erwärmt wird, setzt man Acethanol in einzelnen Portionen zu. Unmittelbar nachdem eine geringe Trübung beobachtet wird, wird die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur herabgesetzt; man läßt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung auf 100C abgekühlt und 2 Tage stehen gelassen, damit die Kristallisation zu Ende verläuft. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heißem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 5O0C 1 Stunde lang und bei 8O0C 5 Stunden getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 18 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 1300C.
[λ] " -49,90° (c = 1,05 in Wasser)
Elementaranalyse für Ck1H22O
60 Berechnet:
Gefunden:
C 45,28; H 5,70;
C 45,21; H 5,70;
C4H6O6 ■ Η,Ο:
N 15,84.
N 15,81.
Beispiel 2
3,8 Teile pulveriges TRH und 1,5 Teile L-Weinsäure werden unter Erhitzen in 30 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt worden ist, werden einige nach Beispiel 1 erhaltene Kristallstücke als Impfkristalle zugegeben, worauf das Wasser in einen Exsikkator gelinde verdampft wird;
dabei wird der gesamte Rückstand in Form von Kristallen erhalten.
Nach Zugabe einer verhältnismäßig geringen Menge kaltem Äthanol werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 4,6 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 1306C.
Elememaranalyse für Ci6H22O4N6 · CiH6Oi, · HjO:
[α] '■- -49,90° (c ■■
1,05 in Wasser).
Beispiel 3
Berechnet:
Gefunden:
C 46,32 H 5.92:
C 46.19; H 551:
Beispiel 4
N 15,44.
N 15,29.
3,6 Teile trockenes TRH-Pulver und 1,5 Teile L-Weinsäure werden unter Erhitzen in 60 Vol.-Teilen Methanol gelöst.
Insgesamt 40 Vol.-Teile Acetonitril werden in kleinen Portionen zu der obigen Lösung gegeben, worauf man das Gemisch bei Raumtemperautr 3 Tage und dann in einem Kühlschrank 2 Tage stehen läßt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck 8 Stunden lang bei 50°C getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 3,8 Teile TRH-Tartrat-MethanoI als Kristalle vom Schmelzpunkt 137 bis 140"G
[cc]" -5025" (c = 1.015in Wasser).
Elememaranalyse für CK1H22O4Nt, ·
• CH1OH:
Berechnet:
Gefunden:
C 4632; H 532;
C 4621; H 530;
Beispiel 5
N 15.44.
N 1531-
19.0 Teile TRH · H2O und 73 Teile L-Weinsäure werden in 50 VoL-Teilen Wasser gelöst, worauf man 700 VoL-Teile Aceton zugibt. Das resultierende Öl wird mit einem Glasstab gerieben, und die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heißem Acethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 243 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 129° C
[α] -49,45° (c = 1,0 in Wasser).
Berechnet:
Gefunden:
C 45.49;
C 45,04;
II 5.70:
H 5,56;
N 15.84.
N 15,88.
13 Teile rohes TRH, das annähernd 10% Verunreinigungen enthält, und 0,75 Teile L-Weinsäure werden unter Erhitzen in 25 Vol.-Teilen Methanol gelöst, worauf man die Lösung bei Raumtemperatur 7 Tage stehen läßt Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck 5 St'Jnds" i2r?rt bei 50°C "sirccknst. JD»s beschriebene Verfahren liefert 1,8 Teile Kristalle einer Molekülverbindung von TRH-Tartrat, die ein Molekül Methanol enthält, in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C.
[λ] -46,97° (c = 1,01 in Wasser).
Elementaranalyse für CKH22O4N,, · C4H6Oe, · CH1OH:
Beispiel 6
19,0 Teile TRH · H2O und 7,5 Teile L-Weinsäure werden in 25 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 400 Vol.-Teilen Dioxan versetzt und das resultierende öl durch Reiben mit einem Glasstab kristallisiert.
Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit heißem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das beschriebene Verfahren liefert 22,4 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 126 bis 128°C.
Elementaranalyse für Ci6H22O4N6 ■ C4H6O6 · 112O:
Berechnet:
Gefunden:
C 45.28;
C 45,00;
H 5,70;
H 5,82;
N 15,84.
N 15,62.
Beispiel 7
3,99 Ti l'e TRH-Hydrochlorid und 2,62 Teile Calcium-L-tartrat-tetrahydrat (CaQH4O6 · 4 H2O) werden in 6 VoL-Teilen 1,7-normaler Salzsäure gelöst, worauf man 20VoI-TeHe Äthanol zugibt. Dice Lösung wird mit TRH-Tartrat-Wasser-Kristallen angeimpft und allmählich mit weiterem Äthanol versetzt, bis insgesamt 40 Vol.-Teile Äthanol zugesetzt worden sind. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und wie in Beispiel 1 behandelt Das beschriebene Verfahren liefert 3,81 Teile TRH-Tartrat-Wasser als Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 130° C.
[<x] 'S -49,90° (c = 1,05 in Wasser).
40
55
Beispiel 8
19 Teile TRH-Monohydrat und 73 Teile L-Weinsäure werden in 80 VoL-Teilen Essigsäure gelöst; während die Lösung auf 50° C erwärmt wird, werden 240 Vol.-Teile Acetonitril in einzelnen Portionen zugesetzt Die Temperatur wird allmählich auf Raumtemperatur gesenkt, worauf man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen läßt Die resultierender Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Das Verfahren liefert 25,7 Teile TRH-Tartrat-Acetonitril als Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 148° C
? -47,1° (c = 1,0 in Wasser).
Elementaranalyse für Q6H22O4N6 - QH6O6 - CH3CN:
60
Berechnet:
Gefunden:
C 47,74; H 5,65;
C 47,79; H 5,77;
N 17.7Z
N 1738.
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril in jeweils äquimolaren Mengen bestehende Molekülverbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die jeweilige Molekülverbindung aus einer Lösung, die L-Pyroglutamyl-L-hystidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril enthält, in an sich bekannter Weise in Form von Kristallen abscheidet.
DE2431331A 1973-07-02 1974-06-29 Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2431331C2 (de)

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DE2431331A1 DE2431331A1 (de) 1975-05-22
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DE2431331A Expired DE2431331C2 (de) 1973-07-02 1974-06-29 Aus L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, L-Weinsäure und Wasser, Methanol oder Acetonitril bestehende Molekülverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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HK (1) HK980A (de)
MY (1) MY8000232A (de)
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