DE2427938A1 - Ionenpolymere und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

• Patentanwälte: Dr Ing. Walter Abitz

_Dr. Dieter F. Morf 10. JUNI !374

Dr. Hans-A. Brauns - 15 540 Y

8 München 86, Pisnzentuantr. 21

MERCK & CO., INC.
Railway, New Jersey, V.St.A.

Ionenpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polymere sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Im besonderen betrifft -die Erfindung von Oxazolinen und Dihydroοxazinen abgeleitete Polymere mit einem sowohl von Verzweigung als auch von Vernetzung freien, linearen Grundgerüst, welches entweder tertiäre oder quaternisierte, über Äthylen- oder Trimethylengruppen aneinander gebundene Stickstoffatome aufweist.

Diese Polymeren werden mit Vorteil als antimikrobielle Mittel, Flockungsmittel, elektrisch leitfähige Mittel für Papierbeschichtungsverfahren, Antistatika, Chelatbildner und Gallensäurenbindemittel sowie für ähnliche Zwecke eingesetzt, für welche sich ihr hohes Ladungs-Gewichts-Verhältnis und die Zugänglichkeit ihres Stickstoffs günstig auswirken.

Die Polymeren eignen sich insbesondere als nicht-absorbierbare Castrointestinal-Gallensäurenbindemittel, da durch eine solche

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Bindung bekanntlich, der Blutserum-Cholesterinspiegel herabgesetzt wird. Alle' verfügbaren Erkenntnisse sprechen dafür, daß das Auftreten von höherem als normalem Blutserum-Cholesterinspiegel bei Menschen (insbesondere bei den sogenannten "Frederickson-Patienten Typ II") mit AtheroSklerose und anderen hypercholesterinämischen Krankheitserscheinungen verbunden ist. AtheroSklerose ist an den Auswirkungen der Blockierung des Kreislaufsystems erkennbar, welche zu koronaren, zerebrovaskulären und einigen Formen von peripher-vaskulären Krankheitsbildern führt. In vielen Ländern stellt AtheroSklerose die häufigste Todesursache dar.

Im Rahmen der Bemühungen zur Eindämmung von AtheroSklerose bildet der erhöhte Blutserum-Cholesterinspiegel das Angriffsziel der verschiedensten Maßnahmen. Beispiele dafür sind die eingeschränkte Nahrungsaufnahme und die Einnahme von Spezialdiät, die Inhibierung der Cholesterinsynthese, die Beschleunigung des Abbaustoffwechsels (Katabolismus), die Verhütung der Absorption im Magen-Darmtrakt sowie die Bindung der Gallensäuren im Magen-Darmtrakt. Die letztere Methode wird stark bevorzugt, da sie weder einen chirurgischen Eingriff noch plötzliche und schwerwiegende Änderungen bezüglich der Eßgewohnheiten oder des Lebensrhythmus der Patienten erfordern.

Die genaue Art und Weise, nach welcher die Bindung der Gallensäuren im Magen—Darmtrakt eine Senkung des Blutserum-Cholesterinspiegels bewirkt, ist jedoch nicht aufgeklärt; vermutlich führen Rückwii¹-kungsmechanismen im Rahmen des Bestrebens zur Wiederherstellung des Gallensäurenspiegels zu Cholesterinoxidation-Gegenreaktionen, durch welche Serumcholesterin verbraucht wird. Die vorgenannte Methode als solche ist jedoch ungeachtet der ihren Mechanismus betreffenden Ungewissheit anerkannt. Es besteht aber Bedarf an einem zweckmäßigen, wirksamen, nicht-toxischen und leicht verträglichen Bindemittel.

Es wurden bisher bereits verschiedene Gallensäuren-Bindemittel angewendet. Beispiele dafür sind Eisensalze, welche mit Gallensäuren unlösliche Fällungen bilden, organische Basen, die ähnlich wirken, sowie Polymere mit Befähigung zur Salzbildung. Absorbierbare Fäl-

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'3-

lungen stellen jedoch akute und chronische toxische Gefahrenmomente dar. Die Verwendung von nicht-absorbierbaren Polymeren zur Lösung derartiger Toxizitätsprobleme schuf keine brauchbare Alternative, da die bisher· angewendete mittlere wirksame Erwachsenen- -Tagesdosis von solchen Polymeren bis zu 40 g beträgt. Die mengenmäßige Größe einer solchen Dosis kann insbesondere im Falle eines wasserunlöslichen, vernetzten Harzes zu einer teilweisen Blockierung des Magen-Darmtrakts und zu einem unangenehmen Völlegefühl führen. Ferner läßt sich ein etwaiger nicht einwandfreier Geruch und Geschmack einer so hohen Dosis nur schwer verdecken.

Gelartige Zusammensetzungen, die einen geringeren Vernetzungsgrad aufweisen und (im Sinne der nachstehenden Definition) verzweigt sind, quellen bei Wasseraufnahme deutlich und fuhren, obwohl sie relativ geringfügige Reibungsreize bewirken, häufig zu Druckbeschwerden.

Die bisher als. Gallensäurenbindemittel vorgeschlagenen wasserlösliehen Polymeren bedingen sehr hohe Lösungsviskositäten und zeigen in der Mundhöhle eine ausgeprägte adstringierende Wirkung. Außerdem bilden sie eine große Substanzmenge für den Verzehr, da sie in trockener Form das gleiche Gewicht V/asser zurückhalten. Am schwersten wiegt, daß sie im Magen-Darmtrakt dem Abbau unterliegen.

Die Behandlung nach der vorgenannten Methode hat somit nur begrenzten Nutzen erbracht, während andererseits die mit Hypercholesterinämie zusammenhängenden Krankheitsfälle extrem häufig und in einem ständigen alarmierenden Vormarsch begriffen sind.

Für die mangelnde Fähigkeit der bisher als Mittel gegen Hypercholesterinämie vorgeschlagenen Harze, bei der Gallensäurenaufnahme den Wirkungsgrad der Chloridbindung zu erreichen, gibt es mehrere Erklärungen. Nach einer Ansicht können kleinere anorganische Anionen leicht die Bindungsstellen erreichen. Um ein wirksameres Harz zu erhalten, sollte man daher für größere Abstände zwischen den Bindungssteilen im Hinblick auf Säuren mit hoher

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Molekülgröße sorgen. Nach einer anderen Ansicht müssen die Harze eine größere Lipidähnlichkeit aufweisen, um in vivo Mizellformationen zu durchdringen, die fettartige Gallensäuren speichern; dies führt zur Annahme, daß eine verringerte Wasserlöslichkeit der Harze von Vorteil ist.

Die Berücksichtigung dieser Vorstellungen beim Aufbau der Polymerstruktur im Hinblick auf die Behandlung von Hypercholesterinämie hat jedoch nur eine geringfügige Verbesserung mit sich gebracht.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die nachstehend beschriebenen neuen Polymeren eine außergewöhnliche Wirksamkeit zur Bindung oder Entfernung von Gallensäuren im Magen-Darmtrakt sowie zur Senkung des Blutserum-Cholesterinspiegels aufweisen.

Unter "salzbildender Stickstoff" ist eine ein Stickstoffatom enthaltende Gruppe, beispielsweise eine Iminogruppe oder substituierte Irainogruppe zu verstehen, die ausreichend basisch ist, daß sie entweder in Form eines quaternären oder Säureadditionssalzes vorliegt oder zur Bildung eines solchen Salzes mit Säuren befähigt ist.

"Lineares Polymergrundgerüst¹¹ soll ein Polymeres bezeichnen, das nur acyclische Gruppen, d.h. Methylen-, Äthylen- oder Trimethylengruppen, aufweist, die die Stickstoffatome in einer einzigen zusammenhängenden Kette verbinden.

"Unverzweigt" soll ein Polymeres bezeichnen, das keine sich wiederholenden, vom Polymergrundgerüst abstehenden Monomereinheiten aufweist, während der Ausdruck "vernetzt" im üblichen Sinne eine Verknüpfung von zwei Grundgerüsten bedeutet.

Das Merkmal, daß die Polymeren der vorliegenden Erfindung linear und unverzweigt sind, ist von größter Bedeutung für das Verständnis der durch die Erfindung erbrachten Fortschritte. Während nämlich aus einigen Literaturstellen, z.B. der USA-Patentschrift 3 308 020, Monomereinheiten bekannt sind, welche den hier beschriebenen Monomereinheiten ähneln, sei darauf hingewiesen, daß diese

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-ff*

herkömmlichen Polymeren aufgrund der angewendeten Ausgangsmaterialien und Herstellungsmethoden hochverzweigt sind. Ferner vertreten, soweit dies bekannt ist, Gibbs et al., Journal of American Chemical Society, 57 (1935), Seite 1137 und Noguchi et al., Macromolecules, 5 (1972), Seite 261 mit Recht die Ansicht, daß Versuche zur Polymerisation von Dimethylaminoäthylenhalogeniden lediglich zu cyclischen Dimeren führen, ungeachtet der in den deutschen Patentschriften 1 131 694 und 1 126 396 enthaltenen Angaben.

Die Polymeren der vorliegenden Erfindung werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben

in der R^ und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest, einen monohydroxysubstituierten Cj- bis C.-Alkyl-, polyhydroxysubstituierten C,- bis Cg- -Alkyl- oder polyhydroxysubstituierten C-j- bis Cg-Cycloalkylrest, einen Cv- bis C^-Cycloalkylrest, einen C^- bis Cy-cycloalkylsubstituierten Nieder-alkylrest, einen nieder-alkylsubstituierten C^- bis Cy-Cyeloalkylrest, einen Ammonio-nieder-alkylrest, einen Nieder-alkylammonio-nieder-alkylrest, einen Di-nieder-alkylamraonio- -nieder-alkylrest, einen Tri-nieder-alkylamraonio-nieder-alkylrest, einen Carboxy-nieder-alkylrest, einen Carbo-nieder-alkoxy-nieder- -alkylrest, einen C-»- bis C^-Alkenylrest, einen C-,- bis Ογ-Alkinylrest, einen Aralkyirest, z.B. eine 2-(1-Naphthyl)-äthyl- oder Benzylgruppe, einen Carbamyl-nieder-alkylrest, einen Fluor-nieder- -alkylrest, z.B. einenaJ-Trifluor-nieder-alkylrest, einen Cyan- -nieder-alkylrest, einen Guanidino-nieder-alkylrest, einen Carbamidino-nieder-alkylrest, einen N-Nieder-alkylcarbamidino-nieder- -alkylrest, einen Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, einen Nieder- -alkylthio-nieder-alkylrest, eine Furanosylgruppe,'eine Pyranosylgruppe, z.B. eineOt-D-Glucopyranosylgruppe, oder einen Nieder-alkanoyl-nieder-alkylrest bedeuten.

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R, und R^ sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils einen Nieder-alkylrest, einen monohydroxysubstituierten C₁- bis C .-Alkyl-, polyhydroxysubstituierten Cy- bis Cg-Alkyl- oder polyhydroxysubstituierten C^- bis Cg-Cycloalkylrest, einen Cy bis C₇- -Cycloalkylrest, einen Cy bis C^-cycloalkylsubstituierten Nieder- -alkylrest, einen nieder-alkylsubstituierten C-,- bis C₇-CyClOaI-kylrest, einen Ammonio-nieder-alkylrest, einen Nieder-alkylaramonio- -nieder-alkylrest, einen Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkylrest, einen Tri-nieder-alkylammonio-nieder-alkylrest, einen Carboxy-nieder-alkylrest, einen Carbo-nieder-alkaxy-nieder-alkylrest, einen C,- bis C^-Alkenylrest, einen C-,- bis C^-Alkinylrest, einen Aralkylrest,' z.B. eine 2-(1-Naphthyl)-äthyl- oder Benzylgruppe, einen Carbamyl-nieder-alkylrest, einen Pluor-nieder-alkylrest, z.B. einen iü-Trifluor-nieder-alkylrest, einen Cyan-nieder-alkylrest, einen Guanidino-nieder-alkylrest, einen Carbamidino-nieder-alkylrest, einen N-Nieder-alkylcarbamidino-nieder-alkylrest, einen Nieder- -alkoxy-nieder-alkylrest, einen Nieder-alkylthio-nieder-alkylrest, eine Puranosylgruppe, eine Pyranosylgruppe, z.B. eine o(-D-Glucopyranosylgruppe, oder einen Nieder-alkanoyl-rnieder-alkylrest.

η ist eine so bemessene ganze Zahl, daß das Durchschnittsmolekulargewicht (Gewichtsmittel) 300 bis 50 000 beträgt} m ist 0 oder 1;

Z ist ein einwertiges oder mehrwertiges Gegen-Anion; Q ist eine Äthylen- oder Trimethylengruppe; und das Symbol ΛΛΑ zeigt eine Bindung zu einer Mehrzahl von Resten mit den nachstehenden allgemeinen Formeln an

—N -Q oder N Q

R. Rj

in denen Q, Z, m, R₁, R₂* ^R3 ^^{314 R}4 Ö^{eweils die} vorstehend angegebene Bedeutung haben.

T₁ und T₂ stellen Endgruppen am Polymeren dar, wobei T₁ ein Rest

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der nachstehenden allgemeinen Formel

und Τ« ein Rest der nächstehenden allgemeinen Formel

Q-OR*

2 oder ein Dihydro-1,3-oxazinium- oder Δ -Oxazoliniumkomplex mit einem Atiion des Initiators sind, wobei R-j, R^, Z₁ m und Q jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, R,- derselben Gruppe von Resten wie R- und R^ entstammt, jedoch gleich oder von einem oder beiden der Reste R^ und R-j verschieden sein kann, und R* ein von einem Lösungsmittel, in welchem die Ringöffnung durchgeführt wurde _v stammendes Fragment, beispielsweise ein Wasserstoff atoin im Falle der Verwendung eines wäßrigen Mediums oder einen AXkylrest bei Verwendung eines alkoholischen Mediums, darstellt* Die genaue Struktur oder Art der Reste T ist für die Erfindung bzw. die Brauchbarkeit der nachstehend beschriebenen Polymeren unwesentlich.

Die Vorsilbe "nieder-¹¹ zeigt hier 1 bis 4 Kohlenstoffatome an und kann - wie es bei den anderen vorgenannten Alkylresten der Fall ist - einen geradkettigen Rest bezeichnen.

Wenn m 1 ist, Q eine Trimethylengruppe bedeutet und die Reste R-, Rp» R-i und R- jeweils einen Nieder-alkylrest darstellen, erhält man bekannte Verbindungen. Die hier beschriebenen Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen sind jedoch neu.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das Polymere die allgemeine Formel II

• - 7 -

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T₁--N Q

R.

R,

(ID

in der-AA/v eine Bindung zu einem oder mehreren Resten der nachstehenden allgemeinen Formeln anzeigt

C EZ'

Vl H —N—

oder

Q— —N

Q

und R-J, R-, Z, T-j, Tp, Q» ^{m WC1}^^{L n} jeweils die vorstehend angege bene Bedeutung haben.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besitzt das Polymere die allgemeine Formel III

-Ν— I
CH.

CH-

ΛΛΓ.

(III)

in der ΛΛΛ eine Bindung zu einem oder mehreren Resten der nachstehenden allgemeinen Formeln anzeigt

\ I¹ Φ oder

—N Q-

I 2 ₊ym

H-

—ITCH.

.Q-

und R.J, Rp, Z, T₁, Tp, Q, m und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.

In der ganzen vorliegenden Beschreibung stellt Z ein Anion dar, welches die Ladung der quatemisierten oder protonxsierten Iminogruppe egalisiert und somit ein einwertiges Anion sein kann. Es

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sei jedoch festgestellt, daß Z auch mehrwertige Anionen umfaßt, wobei ein Anion die Ladung an mehr als einer ladungstragenden Iminogruppe ausgleichenkann. Z kann somit Anionen anorganischer Säuren sowie organischer Säuren" umfassen, beispielsweise Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder Jodionen, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Ascorbat-, Citrat-, Hydroxycitrat-, Carbonat-, Bicarbonat-, Nicotinat-, Glycinat-, Taurinat- oder Salicylationen sowie andere, von physiologisch nicht-toxisehen Säuren abgeleitete Anionen, insbesondere Salze von physiologisch aktiven Säuren, wie jene, die sich von Clofibrate /2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure7 und Halofenate /3-(Trifluormethylphenoxy)-4-(chlorphenyl)-essigsäure/ ableiten. Wenn man solche Anionen von physiologisch aktiven Verbindungen zur Neutralisation von quaternisierten oder protonisierten Iminogruppen einsetzt, kann man natürlich auch nur einen Teil der ladungstragenden Iminogruppen derart neutralisieren. Der Anteil des Anions der physiologisch aktiven Verbindung wird so bemessen, daß die mit der Polymerdosis verabfolgte Menge in den für die physiologisch aktive Verbindung gewünschten Bereich fallen kann.

Die erfindungsgemäßen Polymeren werden durch eine Folge von Reaktionsstufen erhalten, deren erste in der Polymerisation eines

Δ -Oxazolins der allgemeinen Formel IV

^Rt (IV)

CH₂-N

oder eines 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazins der allgemeinen Formel V

I₂ Ti-R

in denen R* ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenyl-, Naphthyl- oder Naphthylmethylgruppe darstellt, besteht. R* ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Stufe 1: Polymerisation

Die Polymerisation der 2-R·-^-Oxazoline ist bekannt und wird in

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Polymer Journal, 3 (1972), Seite 35 erläutert. Nunmehr wurde jedoch gefunden, daß eine zuverlässigere Polymerisation erreicht· wird, wenn man Trifluormethylsulfonsäure anstelle der in der Literatur angegebenen Initiatoren verwendet. Im allgemeinen werden 0,005 "bis 0,1 Mol Trifluormethylsulfonsäure pro Mol eines 2-R^f-A- -Oxazolins eingesetzt, wobei ein Anteil von 0,01 Mol der Trifluor-

2
methylsulfonsäure pro Mol 2-Η·-Δ-Oxazolin bevorzugt wird.

Die Polymerisation des 2-R*-5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazins ist ebenfalls bekannt und wird in Macromolecules, 6 (1-973), Seite 495 erläutert.)*»! den bekannten Initiatoren wird Methyl jodid bevorzugt.

ρ
Die Polymerisation der 2-R*-A-Oxazoline und der 2-R*-5,6-Dihydro- -4H-1,3-oxazine wird im allgemeinen in einem geschlossenen System in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in einer Inertatmosphäre, wie unter Stickstoff, bei Drücken von 1 bis 100 Atmosphären und 1-bis 12stündigem Erhitzen auf 30 bis 120⁰C durchgeführt. Unter einem inerten Lösungsmittel ist in der vorliegenden Beschreibung ein Lösungsmittel zu verstehen, welches unter den vorgenannten Bedingungen den Reaktionskomponenten, Urasetzungsprodukten und sich selbst gegenüber keine Reaktionsfähigkeit besitzt. Dimethylformamid wird als Lösungsmittel bevorzugt.

Wenn die Reaktion als beendet anzusehen ist, was am Verschwinden der -C=N-Doppelbindung festgestellt wird, wird das Polymerisationsreaktionsgemisch, welches nunmehr das Polymere mit der allgemeinen Formel VI enthält,

A-N-Q-J-N-Qj_n-T₃ (VI)

C=O C=O
R¹ R*

in der R*, Q und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und T^ einen Rest mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln darstellt

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A 0 9 8 8 1 / 1 1 S 8

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. Y

R»

μ.

-N-Q-OR*

. Y

wobei Y~ ein vom Initiator stammendes Anion bedeutet, A ein Wasserstoff atom oder ein Initiatorfragment, wie eine von Methyljodid stammende Methylgruppe, darstellt und Q sowie R* jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem wasserfreien Lösungsmitt el versetzt.Als Lösungsmittel bevorzugt man einen Alkohol oder Äther, wie Methanol oder Diäthyläther. Nach Filtration und Waschen mit wasserfreiem Lösungsmittel sammelt man das Polymere und trocknet es. - '

Nach der Isolierung wird das Polymere zunächst einer von drei alternativen zweiten Stuf en, d.h. der Hydrolyse, direkten Reduktion oder reduzierenden Methylierung, unterworfen.

Stufe 2A; Hydrolyse

Zur Durchführung der Hydrolyse, bei welcher die Acylgruppe abgespalten wird, setzt man das Polymere VI mit einer wäßrigen Säure, z.B. einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie einem Alkalihydroxid, zum Polymeren der allgemeinen Formel VII um

Q-OR*

(VII)

in der A, m, Q,- Z, R* und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z vorzugsweise ein Halogenion ist.

Zur Durchführung der alkalischen Hydrolyse vermischt man das Polymere mit einer wäßrigen Lösung einer gesättigten bis 0,1normalen Base, zweckmäßig eines Alkalihydroxids, vorzugsweise von Natrium hydroxid. Die saure Hydrolyse wird in 1 bis 2 η wäßriger Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, vorgenommen.

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-A-

Die Hydrolyse wird unter Rühren und Erwärmen während mindestens 3 bis 30 Stunden durchgeführt. Damit man eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse bei geringer Molekulargewichtseinbuße erreicht, wird die Hydrolyse vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß bei einer Temperatur von 40 bis 180⁰C vorgenommen. Der Anteil der wäßrigen Hydrolysierlösung ist nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt, daß man gut rührt und mindestens das Zweifache der theoretischen Menge an Alkali oder Säure für die Erzielung der Hydrolyse einsetzt.

Die alkalische Hydrolyse liefert ein Polymeres VII, bei dem m 0 ist, während die saure Hydrolyse oder eine anschließende Ansäuerung des alkalisch hydrolysierten Polymeren ein Polymeres VII, bei dem m den Wert 1 hat, ergeben.

Stufe 2B: direkte Reduktion

Das Polymere VI wird durch Reduktion der Acylgruppe direkt zum Polymeren der allgemeinen Formel VIII reduziert

■N—

CH,

I '

( HZ'

-N-

CH

-N-

CH,

R·

•Q-OR*

(VIII)

in der A, Z, Q, R*, R*, Z, m und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Man löst das Polymere vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und mischt allmählich mindestens einMoVMol·eines ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelösten chemischen Reduktionsmittels (z.B. Diboran) hinzu. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und dessen Gemische mit Äthylenglykoldimethyläther. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 bis 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und angesäuert. Spezielle Beispiele für andere, anstelle des Diborane einsetzbare Reduktionsmittel sind Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumtrimethoxyaluminium-

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hydrid.

Nach, einer Alternativmethode wandelt man die Amidgruppen des Polymeren VI durch Alkylierung in Iminoester mit Triäthyloxoniumtetrafluorborat-Komplex in Methylendichlorid bei 25°C um. Die Iminoesteranteile werden dann leicht zu tertiären Aminanteilen reduziert, z.B. mit Natriumborhydrid in Äthanol bei 0 bis 25⁰C.

Stufe 2Ct reduzierende Methylierung

Bei dieser Methode wird ein Polymeres VI, bei dem R¹ ein Wasserstoff atom ist, mit einem Gemisch von mehr als jeweils einem Äquivalent Formaldehyd und Ameisensäure erhitzt. Nach Hinzufügen von wäßriger Säure wird der Ansatz bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das Polymere der allgemeinen Formel IX erhält,

-Q-

CH

N Q-

^L3

N Q-OR* (IX)

CH

in der R₁-, Q, Z, R*, m und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.

Das Polymere, welches reduzierend methyliert werden soll, wird in eine Mischung von 97-bis lOOprozentiger Ameisensäure und vorzugsweise 38prozentigem wäßrigem Formaldehyd eingetragen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch. 20 bis 100 Stunden auf eine Temperatur von 30 bis 100⁰C. Obwohl höhere Reaktionstemperaturen nicht ausgeschlossen werden, ist ihre Anv/endung wegen der erhöhten Geschwindigkeit der thermischen Zersetzung von Ameisensäure und der Gefahr eines Abbaus des Polymeren nicht empfehlenswert. Das Gemisch wird anschließend mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, versetzt. Die überschüssigen Anteile an Ameisensäure, Formaldehyd und Mineralsäure werden durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt.

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Stufe 3s direkte Methylierung

Das Polymere VII, bei dem m O ist, wird direkt durch Erhitzen in einer Mischung von jeweils mehr als einem Äquivalent Formaldehyd und Ameisensäure unter den in Stufe 2C beschriebenen Bedingungen methyliert, wobei man ein PolymeresIX erhält, bei dem R₁-, Q, Z, m und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Stufe 4; Einführung von R-, und R^ in das Polymere VII Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel X, bei welchen R, und R. gleiche Reste darstellen, wird.das Polymere VII (m = 0) .mit einem Überschuß von 1,5 bis 8 Äquivalenten (vorzugsweise 4 Äquivalenten) eines Alkylierungsmittels RX in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 100 C umgesetzt. Zur Durchführung der Umsetzung löst man das Polymere in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Ketonen oder Dimethylformamid. Spezielle Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Aceton und Dimethylformamid; die bevorzugten Temperaturen liegen im Bereich von 50 bis 75°C. Man erhält dabei ein Polymeres der allgemeinen Formel X, bei dem A, Q, Z, R* und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, m 1 ist und Z~ = X~. Die Umsetzung des Polymeren X mit exakt 1 Äquivalent Base ergibt ein Polymeres X, bei dem m 0 ist.

Zur Herstellung von. Polymeren der allgemeinen Formel X, bei denen R-. und R- verschiedene Reste darstellen, wird ein Polymeres VII (m = 0) mit weniger als einem Äquivalent eines Alkylierungsmittels R-.X umgesetzt. Nach Neutralisation mit einer der zu bindenden Säure entsprechenden Basenmenge setzt man das Zwischenprodukt mit einer zur vollständigen Alkylierung ausreichenden Menge R^X um. Beide Reaktionen werden in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 100⁰C vorgenommen. Zur Durchführung der Umsetzungen löst man das Polymere in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Ketonen oder Dimethylformamid. Spezielle Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Aceton und Dimethylformamid; die bevorzugten Temperaturen liegen im Bereich von 50 bis 75⁰C. Durch Säureneutralisation erhält man ein Polymeres X, bei dem A, Q, Z, R* und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung

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haben, m 1 ist und Z~ = X~. Die Umsetzung des Polymeren X mit exakt einem Äquivalent Base liefert ein Polymeres X, bei dem m 0 ist.

-N Q-

Τ" · τ

R₃ H₄

-Q-OR* (X)

Stufe 5' Quaternisierung/Einführung von R₁ und Rp Das Polymere VIII' (aus Stufe 2B), das Polymere IX (aus Stufe 2C oder Stufe 3) oder das Polymere X (aus Stufe 4), welche im allgemeinen in Form ihrer Säureadditionssalze (m = 1) anfallen, werden durch Behandlung mit einem Äquivalent Base in die freie Basenform (m = O) übergeführt. Bei diesem Verfahrensstand ist es zweckmäßig, obwohl nicht unbedingt notwendig, jegliche anorganischen Salze durch Ultrafiltration zu entfernen. Dies bringt den zusätzlichen Vorteil mit sich, daß auch alle anderen unerwünschten Substanzen mit niedrigerem Molekulargewicht beseitigt werden. Die wäßrige Lösung des Polymeren wird anschließend bei vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird vor der zu den Polymeren der allgemeinen Formel I führenden Quatemisierungsreaktion getrocknet. Die Quatemisierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton oder Dimethylformamid, vorgenommen. Methanol, Aceton und Dimethylformamid stellen die bevorzugten Lösungsmittel dar. Als Quaterni si erdungsmittel verwendet man gewöhnlich halogenhaltige Verbindungen, vorzugsweise Bromverbindungen. Man-kann auch andere Alkylierungsmittel einsetzen, beispielsweise Toluolsulfonsäureester oder Trichlormethylsulfonsäureester. Wenn R₁ und R₂ gleich sind, wendet man einen mäßigen Überschuß des Alkylierungsmittels RX an; bei verschiedenen Resten R₁ und R₂ wird das Polymere zuerst mit einer begrenzten Menge (5 bis 95 i° der äquivalenten Menge) R₁X zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Reaktion setzt man das Produkt mit einem Überschuß des Alkylierungsmittels R₂X um. Wenn die Alkylierungs-Reaktivitäten der Verbindungen R₁X und R₂X gleich sind, kann man die Umsetzung in einer einzigen Stufe in einem Gemisch von R₁X und R₂X vornehmen. Die Verbindungen R₁X und R₂X kön-

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Λ 09 8 8 1 /1158

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nen einfache Alkylhalogenide sein oder auch andere funktionelle Gruppen aufweisen, welche die Quaternisierungsreaktion nicht stören. Beispiele für geeignete Quaternisierungsmittel sind Halogenalkylsäureester, Halogenalkylsäurearaide, Halogenketone, Fluoralkyltrichlo rme thylsulf onat e, Alkylhalo genhydrine, Aralkylhalo genide, Aramonioalkylhalo genide, nieder-alkylsubstituierte Ammonioalkylhalo genide, Alkoxyalkylhalogenide, Alkyl thio alkylhalo genide, Allylhalogenide und Propargylbromid. Diese Aufzählung ist jedoch keineswegs erschöpfend.

Zur Durchführung der Umsetzung erhitzt man in der Regel eine Lösung des Polymeren und Alkylierungsmittels in Methanol, Aceton oder Dimethylformamid 3 "bis 16 Stunden auf 35 bis 10O⁰C. Bei besonders reaktionsfähigen Alkylierungsmitteln arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur von 5O⁰C. Das Produkt wird im allgemeinen direkt durch Filtration isoliert; zuweilen ist es jedoch angezeigt, das Reaktionsgemisch vor der Filtration mit mehreren Volumina Äther zu verdünnen. Das Produkt wird im allgemeinen teilweise getrocknet, zu einem Pulver gemahlen und schließlich bei vermindertem Druck bei Temperaturen von 25 bis 60⁰C getrocknet.

Stufe 6: Ionenaustausch

Die Anionen am Polymeren I beschränken sich aufgrund der in den Vorstufen angewendeten Arbeitsweisen im allgemeinen auf Halogenionen. Das volle Spektrum an Polymeren, bei denen das Anion Z~ kein Halogenion darstellt, kann dadurch erzeugt werden, daß man ein Polymeres I mit einem Halogen-Anion in Wasser, Alkohol oder deren Mischungen in beliebigen Anteilen löst und die Lösung durch ein Bett eines Anionenaustauscherharzes (entweder eines synthetischen Harzes oder eines Zeoliths) hindurchleitet, wo das Halogenion ausgetauscht und durch ein Anion Z ersetzt wird. Der auf Harzbasis durchgeführte Anionenaustausch kann direkt erfolgen, d.h., es findet ein Austausch des Halogenions durch das Anion Z~ statt; oder es wird zuerst das Halogenion durch ein Hydroxylion ausgetauscht, wonach dieses entweder durch einen weiteren Ionenaustausch oder durch einfache Neutralisation durch das Anion Z ersetzt wird.

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Man kann außerdem chemische Austauschmethoden anwenden, wenn eine Fällung eines Metallhalogenids weniger löslich als das zugesetzte Metallsalz MZ ist. Das ausgefällte Metallhalogenid kann dann vom löslichen Polymeren I abfiltriert werden.

Ein einfaches Beispiel*für die letztere Methode besteht darin, daß man eine Lösung des Polymeren I, weiche das Bromid-Gegenion enthält, mit einem Überschuß von frisch gefälltem Silberchlorid versetzt. Nachdem der Halogenanionaiaustausch beendet ist, wird das Gemisch von Silberchlorid und Silberbromid abfiltriert. Das Piltrat ist eine Lösung des Polymeren I, welche das Chlorid-Gegenion enthält. Nach einer Alternativmethode wird das Polymere I, bei dem Z~ ein Sulfation ist, mit Lösungen von wasserlöslichen Calcium- oder Bariumsalzen behandelt. Auf diese Weise kann da;s Sulfation durch das Nitration ersetzt"werden; das ausgefällte Bariumsulfat wird abgetrennt.

Beispiel 1

Poly-/*( formimino) -äthylen/

Eine Lösung von 44 g Δ -Oxazolin und 870 mg frisch destilliertem Bortrifluorid-ätherat in 175 ml gereinigtem Dimethylformamid wird in einem glasausgekleideten Druckreaktor vorgelegt. Nach einer Stickstoffspülung erhitzt man die Mischung 5 Stunden auf 80 C. Anschließend verdünnt man mit Methanol und filtriert. Man erhält 30 g des Poly-/"(formimino)-äthylen/-Polymeren. Bei einer 5stündigen Reaktionsperiode bei 8O⁰C .und unter Verwendung von Bortrifluorid-ätherat als Katalysator (Molverhältnis Katalysator/^. -Oxazolin = 0,01 : 1) liegt die Ausbeute an festen Polymeren im Bereich von 13,2 bis mindestens 68 $>.

Beispiel 2 Poly-/~( f ormimino) -äthylen/

Eine Lösung von 217 g (3,06 Mol) A²-Oxazolin und 4,6 g (0,03 Mol) Trifluormethylsulfonsäure in 800 ml gereinigtem Dimethylformamid wird im Einschlußrohr in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rühren auf 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Mischung mit 1200 ml wasserfreiem Methanol. Das Produkt wird ab-

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" ' A 0 9 8 8 1 / 1 1 5 8

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filtriert, mit Methanol und hierauf mit Äther gewaschen und schließlich bei vermindertem Druck getrocknet. Die Umsetzung liefert 15Q g Poly-/!formimino) -äthylen/.

Beispiel 3 Poly-/~( acetimino) -äthylen/

Eine Probe von 1 g 2-Methyl-A -oxazolin wird zusammen mit 2 Tropfen Bortrifluorid-ätherat (48prozentig) in ein Carius-Verbrennungsrohr gegeben. Das Rohr wird gründlich mit Stickstoff gespült, zugeschmolzen und 20 Stunden in einem Röhrenofen bei 160 C gehalten. Das Poly-/(acetimino)-äthylen/-Polymere ist ein glasiges, nahezu farbloses Harz mit einem Schmelzbereich von 155 bis 175 C. Es ist in Methylendichlorid leicht löslich.

Beispiel 4 Poly-/( butyrimino) -äthylen/

In diesem Beispiel wird ein N-Acyläthylenimin unter Verwendung eines einzigen Katalysatorsystems, welches auch die Umlagerung in ein ein Zwischenprodukt darstellendes Oxazolin bewirkt, polymerisiert.

10 ml N-Butyryläthylenimin und 0,05 ml Bortrifluorid-ätherat werden 4 Stunden in einem evakuierten Rohr auf 6O⁰C erhitzt. Der erhaltene Peststoff wird in 100 ml Chloroform gelöst, durch Zugabe von Petroläther ausgefällt, neuerlich in Chloroform gelöst und nochmals mit Petroläther ausgefällt. Beim Trocknen des Niederschlags erhält man 6,3 g Poly-/(butyrimino)-äthylen/ mit einer reduzierten Viskosität von 0,16 in Iprozentiger Lösung in Benzol sowie mit einem Schmelzpunkt von 150 C.

Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von N-Benzoyläthylenimin, 2-Isopropyl-^-oxazolin, 2-Cyclohexyl-A -oxazolin, 2-Naphthyl-A²-oxazolin bzw. 2-p-Tolyl-Z^-oxazolin erhält man das entsprechende Poly-/(benzoylimino) -äthylen/, Poly-/(isobutyrimino) -äthylen/, Poly-/~( cyclohexano ylimino ) -äthylen/, Poly-/"( naphthoylimino)-äthylen/ bzw. Poly-/~(tοluoylimino)-äthylen/.

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Beispiel 5 Poly-/( benzoylimino) -äthylen7

1,1322 g (7,6 χ 10^ Mol) 2-Phenyl-2-oxazolin werden zusammen mit 7,69 x 10""⁵ Mol Bortrifluorid in Form einer Dimethoxyäthanlösung in ein Carius-Verbrennungsrohr gegeben. Nach Evakuierung, Stickstof f spülung und Zuschmelzen des Rohres erhitzt man die Probe 2 Stunden auf 150 C. 1 g des erhaltenen hellgelben, glasigen Polymeren wird zu einem feinen Pulver gemahlen und in 25 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird in 75 ml η-Hexan, das kräftig gerührt wird, eingetragen. Dabei bildet sich eine voluminöse, weiße Fällung, die man abfiltriert. Man bringt das Produkt noch zweimal in derselben Weise zur Ausfällung und erhält sodann ein feines, weißes Pulver. Die Ausbeute an gereinigtem Poly-/ibenzoylimino)- -äthylen/-Polymerem beträgt 80 #. Das Polymere besitzt ein Molekulargewicht von 7500.

Beispiel 6

Copolymerisation yon äquimplaren Mischungen von 2-Phenyl-2-oxazolin und anderen 2-substituierten 2-Oxazolinen Äquimolare Monomerkonzentrationen von 2-Phenyl-2-oxazolin sowie 2^Benzyl-2-oxazolin, 2-Methyl-2-oxazolin bzw. 2-Isopropyl-2-oxazolin bei Konzentrationen von 1,5 Mol/Liter in Ν,Ν-Dimethylacetamid werden jeweils etwa 2 Stunden unter Verwendung von 2-Phenyl- -2-oxazolinium-perchlorat als Initiator auf 135°C erhitzt. Die erhaltenen Poly-/(acylimino)-äthylen7-Copolymeren besitzen einen in zufälliger Weise schwankenden Gehalt an N-Acylgruppen. Das 2-Phenyl-2-oxazolin liefert das N-Benzoylderivat, während aus dem 2-Benzyl-2-oxazolin das N-Phenyiacetylderivat und aus dem 2-Methyl-2-oxazolin das li-Acetylderivat entstehen. Die Zusammensetzung des Copolymeren im Hinblick auf den Zufälligkeitsgrad wird durch die relativen Reaktionsgeschwindigkeiten der verschiedenen Monomeren beeinflußt. Da die gebildeten Polymeren für die Herstellung von linearem Poly-(äthylenimin) vorgesehen sind, ist die unterschiedliche Acylgruppenzusammensetzung ohne Bedeutung, denn die Acylgruppen werden durch Hydrolyse abgespalten. Man k'ann sie natürlich direkt reduzieren, wie im nachfolgenden Beispiel beschrieben ist.

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Beispiel 7 Poly-( imino äthyl en)

Die Hydrolyse eines PoIy-ZC acylimino)-äthylens/ wird mit Hilfe von Säuren oder Alkalien erreicht.

a) Alkalische Hydrolyse: eine Lösung von 3 g Poly-/~(formimino)- -äthylen/ und 3 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser wird 3 Stunden unter Rühren auf 98⁰C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausfallende weiße Peststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,6 g Poly-(iminoäthylen).

b) Eine Probe von 1,29 g Poly-/"( acetimino) -äthylen/ wird in 50 ml etwa 1 η Natronlauge eingetragen. Das Polymere ist bei Raumtemperatur nahezu basenunlöslich; nachdem man es 26 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, wird das React ions gemisch jedoch homogen. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur geliert der Ansatz zu einer weißen Masse. Die Hydrolyse ist zu etwa 65 % erfolgt. Man reinigt das nicht-acylierte Poly-(iminoäthylen) durch wiederholte Fällung, d.h. durch Eintragen der Lösung in Säure, Abfiltrieren von teilweise acetyliertem PoIy-(iminoäthylen) und Neutralisation des Piltrats.

c) Man löst eine Probe von 1 g Poly-/~(acetimino)-äthylen/ in 50 ml 1 η Schwefelsäure. Dabei bildet sich eine homogene Mischung, die man 3 1/2 Stunden unter Rückfluß kocht. Dabei tritt Essigsäuregeruch auf. Nach der genannten Zeitspanne zeigt die Titration eines aliquoten Anteils mit 1 η Natronlauge eine zu 27 $ erfolgte Hydrolyse an. Nach 21 Stunden unter Rückfluß hat die Hydrolyse zu 38 fo stattgefunden.

Einen im wesentlichen vollständigen Hydrolyseablauf erreicht man im allgemeinen dadurch, daß man die Hydrolyse in der beschriebenen Weise, jedoch im Einschlußrohr bei 120⁰C oder bei höheren Temperaturen, durchführt.

Die Poly-/"(acylimino) -äthylene/ werden zu den N-Alkyl- und N-Aral-

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kylderivaten reduziert, ohne daß man sie vorher zu den freien Basen hydrolysiert. Als Reduktionsmittel wird im folgenden Beispiel Diboran verwendet. Man kann auch Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid verwenden.

Beispiel 8 Poly-/"( äthylimino) -äthylen/

Eine Lösung von 200 ml (334 mMol) 1,67 m Diboran in Tetrahydrofuran, die in einem mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Magnetrührer ausgestatteten und unter Stickstoff gehaltenen 500 ml-Kolben vorgelegt ist, wird während 15 Minuten mit 17 g (200 mMol/Monomereinheit) Poly-/fecetimino)-äthylen/ in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur bei etwa O⁰C gehalten. Anschließend kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß, kühlt es dann auf Raumtemperatur ab und fügt 50 ml 6 m Salzsäure langsam durch einen Tropftrichter hinzu. Das Tetrahydrofuran wird dann bei Atmosphärendruck abdestilliert, sobald infoge der Hydrolyse des Amin-Boran-Komplexes Wasserstoff entweicht (15,5 Liter; 0,6 Mol). Man bringt dann Pοly-/"(äthylimino)-äthylen/ durch Natriumhydroxidzugabe zur Ausfällung.·

Auf analoge Weise werden die in Beispiel 4 erhaltenen Polymeren jeweils zu Poly-Z^benzylimino)-äthylen/, Poly-/Tisobutylimino)- -äthylen/ bzw. Poly-/"(naphthylraethylimino)-äthylen/ umgesetzt.

Beispiel 9 Poly-/( methylimino)-äthylen-hydro chlo rid/

2,5 g Poly-(iminoäthylen) werden allmählich in 12 g 90prozentige Ameisensäure eingetragen. Dann gibt man 5,5 g 38prozentigen wäßrigen Formaldehyd hinzu. Die Mischung wird 72 Stunden auf 100 C erhitzt, abgekühlt und mit 5,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann dampft man den Ansatz bei vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei man 5 g Poly-/"( me thylimino)-äthylen-hydrochlorid/ erhält.

Beispiel 10

Poly-/! dime thylimino) -äthylen-chlorid/

Man löst 500 mg (5,4 mMol) Po ly-/Imethylimino) -äthylen-hydro chlo -

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rid/ in 50 ml Methanol, das 291 mg (5,4 mMol) Natriummethylat enthält. Die Lösung wird in einem Acet'on/Trockeneis-Bad abgekühlt. 10 g Methylchlorid werden in die Lösung einkondensiert. Man erhitzt die erhaltene Mischung 5 Stunden im Einschlußrohr auf 80 C und dampft sie dann bei vermindertem Druck zur Trockene ein. Das Produkt wird in 3 ml wasserfreiem Methanol aufgenommen. Man filtriert die Lösung und dampft sie zur Trockene ein. Das Auflösen des Produkts in Methanol, die Filtration und das Eindampfen zur Trockene werden mehrmals wiederholt. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man,400 mg Poly-/Tdimethylimino)-äthylen-chlorid/ erhält.

Beispiel 11

Poly-/"(dimethylimino) -äthylen-bromid/

Eine Lösung von 860 mg (20 Milliäquivalenten) Poly-(iminoäthylen) in 30 ml Methanol wird 3 Stunden bei 50°C mit 9,5 g (10 mMol) Methylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 1,08 g (20 mMol) Natriummethylat in 10 ml Methanol und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 30 ml wasserfreiem Methanol aufgenommen. Nach Zugabe von 9,5 g (100 mMol) Methylbromid erhitzt man die Lösung 3 Stunden auf 50⁰C. Das beim Eindampfen erhaltene Produkt wird in Wasser aufgenommen und die Lösung der Ultrafiltration durch ein VTi 2 Diaflo-Ultrafilter unterworfen. Der verbleibende Anteil (jietentat) wird dann bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,8 g Poly-/"(dimethylimino)-äthylen-bromid/ erhält.

Beispiel 12 PoIy-Zl dimethylimino) -äthyl en-metho sulfat/

Man löst 0,5 g Poly-/*(methylimino)-äthylen-hydrochlorid/ in 50 ml Methanol, welches 0,29 g Natriummethylat enthält. Die Lösung wird auf etwa 20 ml eingeengt, mit 0,7 g Dimethylsulfat versetzt und anschließend 6 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Man bringt das Produkt durch Eingießen der Lösung in viel Aceton oder durch Abdampfen des Methanols (bei anschließenderAcetonwäsche) zur Ausfällung. Das Produkt wird bei Raumtemperatur und vermindertem Druck getrocknet.

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Beispiel 13

PoIy-ZfC 2-hydroxyäthyl) -methylimino t-äthylen-chlorid/ Die Arbeitsweise von Beispiel 10 wird wiederholt, wobei man jedoch 15,8 g Äthylenchlorhydrin anstelle von 10 g Methylchlorid einsetzt. Die Mischling wird 5 bis 7 Stunden auf 80⁰C erhitzt und anschließend durch Abstreifen bei vermindertem Druck von den Lösungsmitteln und überschüssigen Reaktionskomponenten befreit. Der Rückstand ist Poly-Z"-f (2-hydroxyäthyl) -methylimino}-äthylen-chlo rid/.

Auf analoge Weise setzt man jeweils die äquivalente Menge Propylenchlorhydrin bzw. sek.-Propylenchlorhydrin anstelle des Äthylenchlorhydrins ein, wobei man Poly-/if( i-methyl-2-hydroxyäthyl) -methylimino} -äthylen-chlorid/ bzw. Poly-Z"{( 2-hydroxypropyl)-methylimino}-äthylen-chlorid/ erhält.

Beispiel 14 PoIy-ZI2-hydroxyäthylimino)-äthylen/

Man löst 0,5 g des PoIy-(iminoäthylens) von Beispiel 7 in 50 ml Methanol und erhitzt die Lösung mit 0,35 g Äthylenoxid im Einschlußrohr unter Stickstoff 3 Stunden auf 6O⁰C. Das Lösungsmittel und das überschüssige Epoxid werden dann bei vermindertem Druck durch Abstreifen entfernt. Der Rückstand ist Poly~Z(2-hydro xyäthylimino ) -äthyl en/.

Beispiel 15

Poly-ZT( 2-hydroxybutyl) ^-2-hydroxyäthylimino ^-äthylen-bromid/ Das im vorangehenden Beispiel erhaltene PoIy-ZI2-hydroxyäthylimino )-äthylen/ wird in 50 ml Aceton mit 20 g 2-Hydroxybutylbromid im Einschlußrohr 6 bis 8 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt.

Das Produkt wird in der vorstehend beschriebenen V/eise durch Beseitigung des Lösungsmittels und überschüssigen Reaktionsmittels bei vermindertem Druck isoliert. Der Rückstand ist Poly-Z?(2-hydroxybutyl) -2-hydroxyäthylimino j.-äthyl en-bro mid/.

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Beispiel 16

Po ly-/T methyl imino) -äthyl en-hydro chlorid/

Ein Gemisch von 25 g Poly-(formiminoäthylen), 504 g 97- bis lOOprozentiger Ameisensäure und 118 g 38prozentigem wäßrigem Formaldehyd (Formalin) wird 60 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit 210 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und sodann bei 50⁰G und vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird mit Methanol und anschließend mit Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 34,6 g Po ly-/"( methyl imino) -äthyl en-hydro chlorid/.

Beispiel 17 Poly-/"( methylimino) -äthylen/

Man stellt eine Lösung mit einem Gehalt von 0,325 Mol Natriumhydroxid her, indem man 17,55 g Natriummethylat in 400 ml Wasser löst. Diese Lösung wird mit 28,6 g (0,31 Mol) Poly-/!methylimino)- -äthylen-hydrochlorid/ versetzt. Man füllt das Gesamtvolumen der Lösung mit Wasser auf 500 ml auf. Anschließend wird die Lösung entsalzt sowie von jeglichen Produkten mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000 befreit, wozu man eine mit einem UM2-Diaflo- -Ultrafilter ausgestattete Amicon-Filterzelle verwendet. Anschließend dampft man die Lösung bei 50 C und vermindertem Druck ein, wobei man 16 g Poly-/T methylimino)-äthylen/ erhält.

Beispiel 18 Poly-/( dimethylimino) -äthyl en-bro mid/

Eine Lösung von 21,7 g (0,38 Mol) Poly-/( methylimino)-äthylen/ in 130 ml wasserfreiem Methanol wird abgekühlt und mit 364 g (3,8 Mol) kondensiertem Methylbromid versetzt. Die in einem glasausgekleideten Druckreaktor vorgelegte Mischung wird 5 Stunden auf 5O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung wird das Produkt durch Filtration isoliert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 58 g Poly-/!dimethylimino)- -äthylen-bromid/.

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Beispiel 19

Poly-/{dimethylimino)-äthylen-chlorid/

Man läßt eine Lösung von 58 g Po ly-/"( dime thylimino)-äthylen-bromid/ (0,38 Mol) in 3 Liter Wasser langsam (10 ml/min) durch eine 770 ml-Säule mit eine Korngröße von 37 bis 74 Mikron (200 bis 400 mesh) aufweisendem quatemärem Ammoniumchloridharz AG1-X8 . (IO78 Milliäquivalente Cl") hindurchlaufen. Nachdem 4200 ml Eluat aufgefangen wurden, dampft man dieses bei 50 bis 55°C und vermindertem Druck ein. Nach der Trocknung erhält man 37 g Poly-/(dimethylimino)-äthylen-chlorid/.

Beispiel 20.

Herstellung von Poly-/(dimethylimino)-äthylen-ascorbat7 Man löst 5 g Poly-/"(dimethylimino) -äthylen-chlorid/ in 75 ml destilliertem V/asser und läßt die Lösung eine Säule hinablaufen, welche 100 g (0,5 Mol Cl~-Austauschkapazität) eines Polystyrolharzes, dessen Benzolring durch 4-Methotrimethylammoniumhydroxid substituiert ist (Bio Rad AG 1 χ 8), enthält. Sechs Säulenvolumina des Eluats (450 ml), welches Poly-/"(dimethylimino)-äthylen- -hydroxid/ enthält, werden aufgefangen, auf 150 ml eingeengt, auf 15⁰C abgekühlt und mit 8,8 g (0,05 Mol) Ascorbinsäure (U.S.P.) neutralisiert. Die klare neutralisierte Lösung wird anschließend durch "Shell freezing" ausgefroren und gefriergetrocknet. Dabei erhält man eine w iße, feste Substanz, die leicht pulverisierbar ist ("shell freezing": vgl. Ulimann, Encyklopädie der Technischen Chemie, 3«Ausgabe, Band I, Seite 561).

Die anderen erfindungs gemäß en Polymeren können in analoger Weise in das Ascorbat übergeführt werden; durch Verwendung von anderen, •physiologisch verträgliche Anionen enthaltenden Säurenanstelle von Ascorbinsäure lassen sich die anderen vorstehend beschriebenen Salze herstellen.

Beispiel 21 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin

Ein Gemisch von 94 g (1,13 Mol) tert.-Butylisonitril, 85 g (1,13 Mol) frisch destilliertem 3-Aminopropanol und 7,4 g

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(0,055 Mol) Silbercyanid wird 16 Stunden unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas bei 90⁰C gerührt. Das Produkt wird durch Destillation bei 45 mm aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch wiederholte Fraktionierung gereinigt. Im allgemeinen genügen zwei solche Fraktionierungen, um ein reines Produkt zu erlangen. Auf diese Weise werden 44 g reines 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin vom Kp. 58°C/58 mm (n^ 1,4485) erhalten; die Verbindung wird über Molekularsieben vom Typ 4A unter Stickstoff aufbewahrt.

Beispiel 22 Poly-/( f ormimino ) -trimethylen/

Eine Lösung von 44 g (0,52 Mol) 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin in 140 ml gereinigtem Dimethylformamid wird in ein Druckrohr gegeben. Man fügt 1,52 g (0,011 Mol) Jodmethan hinzu, spült das System mit Stickstoff, verschließt das Rohr und erhitzt 5 Stunden auf 80⁰C. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit dem zehnfachen Volumen Äther verdünnt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 75°C und vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 40 g Poly-/{formimino)-trimethylen/ vom Fp. 111 bis 112⁰C (Zersetzung) .

Beispiel 23 PoIy-Zt methylimino ) -trimethylen-hydro chlorid/

Eine Mischung von 53 g Poly-( formimino trimethylen), 1320 g 97- bis lOOprozentiger Ameisensäure und 308 g 38prozentigem wäßrigem Formaldehyd wird, 120 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung fügt man 650 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und dampft die Mischung bei 50⁰C und vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 400 ml Methanol angerieben. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Äther und trocknet es bei vermindertem Druck. Dabei erhält man 67 g Poly-/"(methylimino )-trimethylen- -hydro chlorid/.

Beispiel 24 PoIy-A methylimino) -triinethylen7

Eine Lösung von 67 g (630 Milliäquivalenten) Poly-/(methylimino)- -trimethylen-hydrochlorid/ in 600 ml Wasser wird mit 39 g (0,72MoI)

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Natriummethylat versetzt. Dies stellt eine einfache Methode zur Herstellung einer Natriumhydroxidlösung von exakter Normalität dar. Ein entsprechendes. Volumen einer Natriumhydroxid-Maßlösung ist ebensogut geeignet. Die Lösung wird entsalzt und vom Polymeren mit einem Molekulargewicht unterhalb 1000 befreit, wozu man eine mit einem ÜM2 Diaflo-Ultrafilter ausgestattete Amicon-Filterzelle verwendet. Schließlich wird die Lösung bei 50 C und vermindertem Druck eingedampft, wobei man 45 g Poly-/(methylimino)-trimethylen/ erhält.

Beispiel 25 Poly-/"( dimethylimino ) -trimethylen-bromid/

Eine Lösung von 14 g (200 Milliäquivalenten) Poly-/tmethylimino)- -trimethylen/ und 76 g (0,8 Mol) Brommethan in 90 ml Methanol wird in einem verschlossenen Reaktor 5 Stunden auf 5O⁰O erhitzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Methanol und anschließend Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 28 g Poly-/(dimethylimino )-trimethylen-bromid/.

Beispiel 26 PoIy-Zi dimethylimino) -trimethylen-chlo rid./

Eine Lösung von 28 g (170 Milliäquivalenten) Poly-/"(dimethylimino )- -trimethylen-bromid/ in 1400 ml Wasser wird langsam durch eine Säule fließen gelassen, die 1000 ml Dowex-Harz 1-X2 (in der Cl~- -beladenen Form) (0,8 Mol) enthält. Nachdem die Lösung hindurchgeströmt ist, läßt man so lange Wasser durch die Säule laufen, bis der am Eluat vorgenommene Silbernitrattest negativ verläuft. Das gesamte Eluat wird dann zur Trockene eingedampft. Man trocknet das Produkt bei vermindertem Druck, wobei man 17,2 g Poly-/idimethylimino ) -trimethylen-chlorid/ erhält.

Beispiel 27

Poly—/?methyl-(3-hydroXyPrOPyI)-JmJnO)-trimethylen-bromid/ Eine Lösung von 142 mg (2 Milliäquivalenten) Poly-/Imethylimino)- -trimethylen/ und 1,12 g (8 mTJol) 3-Brompropanol in 5 ml gereinigtem Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei vermindertem Druck

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getrocknet. Dabei erhält man 330 mg Poly-/{methyl-(3-hydroxypropyl) -imino } -trimethylen-bromid/.

Beispiel 28

Poly-/ifmeth.yl-( 3-hydroxyprop,yl)-imino} -trimethylen-chlorid/ Man läßt eine Lösung von 315 rag (1,5 Milliäquivalenten) PoIy- ~/{methyl-(3-hydroxypropyl)-imino}-trimethylen-bromidj⁷ in 16 ml Wasser langsam durch eine Säule hindurchlaufen, die 9 ml Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (7,2 mMol Chlorionen) enthält. Anschließend läßt man Wasser >so lange durch die Säule strömen, bis der Chloridionentest am Eluat negativ ist. Das vereinigte Eluat wird bei 5O⁰C und vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 230 mg Poly-/{methyl-( 3-hydroxypropyl) -imino} -trimethylen-chlorid/.

Im vorstehend beschriebenen Beispiel wird ein Polymeres der allgemeinen Formel III hergestellt, bei dem die Reste R₁ und Rp jeweils eine 3-Hydroxypropylgruppe darstellen. Die nachfolgenden drei Beispiele veranschaulichen eine Methode zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ eine 3-Hydroxypropylgruppe und R₂ eine Methylgruppe sind. Bei diesen Beispielen machen die Reste R₁ bzw. Rp 5 bis 95 f° bzw. 95 bis 5 i° der Summe der Reste R^ und Rp aus und sind zufällig längs des Polymergrundgerüsts verteilt.

Beispiel 29

Polymeres der Formel III, bei dem R-| eine 3-Hydroxypropylgruppe und Rp eine Methylgruppe sind (zufällig verteilt in einem Verhältnis von 5 ; 95)

Eine Lösung von 462 mg (6 Milliäquivalenten) PoIy-/^methylimino)- -trimethylen/ und 41 mg (300 Mikromol) 3-Brompropanol in 12 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 75°C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 2,9 g (30 mMol) Methylbromid versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 50⁰C. Das Produkt wird dann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches bei vermindertem Druck isoliert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Der Austausch des Brom-Gegenions durch Chlorion wird in

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der üblichen Weise mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes, wie es vorstehend beschrieben ist, vorgenommen.

Beispiel 30

Polymeres der Formel III, bei dem R-j eine 3-Hydroxypropylgrup-pe und Hr> eine Methylgruppe sind (zufällig verteilt in einem Verhältnis von 50 : 50)

Man erhitzt eine Lösung von 213 mg (3 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen/ und 209 mg (1,5 iriMol) 3-Brompropanol 24 Stunden auf 75⁰C. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 1,5 g Methylbromid versetzt. Dann erhitzt man den Ansatz 3 Stunden auf 50⁰C und arbeitet ihn in der vorstehend beschriebenen Weise auf.

• Beispiel 31

Polymeres der Formel III, bei dem R^ eine 3-Hydroxypropylgruppe und Rg eine Methylgruppe sind (zufällig verteilt in einem Verhältnis von 95 t 5)

Man erhitzt eine Lösung von 142 mg (2 Milliäquivalenten) Polypi methylimino)-trimethylen/ und 264 mg (1,9 mMol) 3-Brompropanol

16 Stunden auf 75⁰C. Nach dem Abkühlen des Gemisches fügt man 1 g Methylbromid hinzu und erhitzt den Ansatz 12 Stunden auf 50 C. Das Reaktionsgemisch wird in der vorstehend beschriebenen Weise aufgearbeitet.

Beispiel 32

Poly-/"{methyl-( 3-methoxyprop7,rl) -irainol: -trimethylen-chlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 284 mg (4 Milliäquivalenten) PoIy- -/{methylimino)-trimethylen/ und 2,45 g (16 mMol) 3-Methoxypropylbromid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 75°C. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man löst es sodann in 25 ml V/asser und tauscht das Brom-Gegenion mittels Ionenaustausch in der vorstehend beschriebenen Weise durch Ohlorion aus. Auf diese Weise erhält man 450 mg Poly-/£nethyl-( 3-methoxypropyl) -imino}-trimethylen-chlorid/.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei wel-

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chen R₁ bzw. R₂ eine 3-Methoxypropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, wird im wesentlichen die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewendet, wobei man das Poly-/imethylimino)-trimethylen7mit einer begrenzten Menge 3-Methoxypropylbromid und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 33

Poly-/i[methyl-( 3-methylthiopropyl) -imino} -trimethylyen-chlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 426 mg (6 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen/ und 4,06 g 3-Methylthiopropylbromid in 15 ml Dimethylformamid 24 Stunden auf 75°C. Das Produkt wird abfiltriert und in 30 ml Wasser aufgenommen. Man läßt die Lösung durch eine Säule hindurchlaufen, die 45 ml Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (36 mMol Chlorionen) enthält. Beim Eindampfen des wäßrigen Eluats erhält man 650 mg Poly-/|methyl-(3-methylthiopropyl)- -imino}. -trimethylen-chlorid7.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei welchen R^ bzw. Rp eine 3-Methylthiopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, wird im wesentlichen die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewendet, wobei man das Poly-/{methylimino)-trimethylen/ mit einer begrenzten Menge 3-Methylthiopropylbromid und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 34

Poly-^methyl-( 3-ammoniopropyl) -imino) -trimethylen-dichlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 568 mg (8 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen7 und 8,6 g (30 mMol) 3-Phthalimidopropylbromid in 25 ml Dimethylformamid 18 Stunden auf 75 C. Das Produkt wird abfiltriert, in 10 ml Methanol suspendiert und mit 1 g wasserfreiem Hydrazin 3 Stunden bei 50⁰C behandelt. Die Mischung wird bei vermindertem Druck eingedampft, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Äther angerieben und durch Filtration isoliert. Man nimmt das Produkt in V/asser auf und läßt es durch eine 45 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (36 mMol

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Chlorionen) hindurehlaufen. Beim Eindampfen des wäßrigen Eluats erhält man Poly-/{methyl-( 3-ammoniopropyl) -imino] -trimethylen- -dichiorid/.

Nach einer anderen Methode erhitzt man eine lösung von 568 mg (8 Milliäquivalenten) Poly-/"(methylimino)-trimethylen/ und 6,3 g (40 mMol) 1-Brom-3-ChlQrpropan in 20 ml Dimethylformamid 18 Stunden auf 75 C. Das Reaktionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck eingedampft und 5 Stunden mit 30 ml flüssigem Ammoniak auf 50⁰C erhitzt. Man läßt das Ammoniak dann abdampfen und wandelt das Produkt in die das Chlorion enthaltende Form um, indem man es durch eine 45 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 in der Cl~-beladenen Form hindurchlaufen läßt.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R^ bzw. Rr, eine 3-Ammoniopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, wird im wesentlichen das vorstehend beschriebene Verfahren angewendet, wobei man das Poly-/~(methylimino)-trimethylen/ mit einer begrenzten Menge von entweder 3-Phthalimidopropylbromid oder 1-Brom-3-chlorpropan und sodann mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 35 .

Poly-/?, methyl—( 3-roeth.ylammoniopropyl) -imino} -trimethylen-dichlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 710 mg (10 Milliäquivalenten) PoIy- -/(methylimino)-trimethylen/ und 8 g 1-Brom-3-chlorpropan in 30 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 75⁰C. Die Mischung wird dann bei vermindertem Druck eingedampft, in 10 ml Methanol suspendiert und im Einschlußrohr mit 3 g Methylamin bei 50 C umgesetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen und durch eine 50 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 hindurchlaufen gelassen.₍ Dabei erhält man da.s gewünschte Produkt.

Zur Hers-teilung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. Rp eine 3-Methylammoniopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, wendet

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man im wesentlichen die vorstehend beschriebene Methode an, wobei man das Poly-/~(methylimino)-trimethylen/ zuerst mit einer begrenzten Menge 1-Brom-3-chlorpropan und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 36

Po ly-/T methyl- (3-d.imethylammoniopropyl) -imino} -trimethylen-dicKLorid/ Man erhitzt eine Lösung von 710 mg (10 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen/ und 7₅9 g 1-Brom-3-chlorpropan in 35 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 75⁰C. Die Mischung wird dann bei vermindertem Druck eingedampft, in 10 ml Methanol suspendiert und im Einschlußrohr bei 50⁰C mit 2,3 g (50 mMol) Dimethylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man läßt die Lösung durch eine 50 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (40 mMol Chlorionen) hindurchlaufen. Dabei erhält man Poly-Z^methyl) -3-dimethylaramoniopropyl) -imino} -trimethylen-dichlorid/.

Nach einer anderen Methode wird eine Lösung von 710 mg (10 Milliäquivalenten) Poly-/"(methylimino)-trimethylen7 in 35 ml Dimethylformamid 6 Stunden bei 5O⁰C mit 6,6 g (40 mMol) 3-Dimethylaminopropylbromid umgesetzt. Das Produkt wird abfiltriert und in Wasser aufgenommen. Man läßt die Lösung durch eine 50 ml-Säule mit.Dowex- -Ionenaustauscherharz 1-X2 (40 mMol Chlorionen) hindurchlaufen. Dabei erhält man das vorgenannte 3-Diniethylammoniopropylderivat'.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. R₂ eine 3-Dimethylammoniopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, wendet man im wesentlichen das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man das Poly-/"(methylimino)-trimethylen7 mit entweder einer begrenzten Menge von 1-Brom-3-chlorpropan oder von 3-Dimethylaminopropylbromid und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

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Beispiel 37 Poly-/"/methyl-(3-trimethylammoniopropyl) -iminol -trimethylen-

Man erhitzt eine Lösung von 710 mg (10 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen7 und 10,4 g (40 mMol) 3-Brompropyltrimethylammoniumbromid in 40 ml gereinigtem Dimethylformamid 12 Stunden auf 75°C. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 1,8 g Poly-/"{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino}-trimethylen- -dibromid/.

Beispiel 38

PoIy-^f methyl-( 3-trimethylammoniopropyl) —imino} -trimethylen- -dichlorid7

Man läßt eine Lösung von 1,66 g (5 Milliäquivalenten) Poly-y^methyl-( 3-trimethylammoniopropyl) -imino} -trimethylen-dibromid/:in85 ml Wasser langsam durch eine Säule hindurchlaufen, die 50 ml (40 mMol) Dowex-Harz 1-X2 in der Cl"~-beladenen Form enthält. Anschließend läßt man Wasser so lange hindurchlaufen, bis im Eluat keine Chlorionen mehr feststellbar sind. Das vereinigte Eluat wird bei 50 C zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 1,1 g Poly-/£methyl- -(3-trimethylammoniopropyl)-imino}-trimethylen-dichlorid/.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. R₂ ^e^^ne 3-Trimethylammoniopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, wird im wesentlichen das in Beispiel 37. beschriebene Verfahren angewendet, wobei man das Poly-/(methylimino)-trimethylen/ mit einer begrenzten Menge 3-Brompropyltrimethylammoniumbromid und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 39

Poly-/*/methyl-( carboäthoxymethyl) -imino {· -trimethylen-chlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 1 g (14 Milliäquivalenten) Poly-/(methylimino)-trimethylen/ und 8,8 g (56 mMol) Äthyl-^-bromacetat in 20 ml Dimethylformamid 12 Stunden auf 50⁰C. Das Gemisch wird mit 5 Volumina Äther verdünnt. Man filtriert das Produkt ab, nimmt es

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in Y/asser auf und läßt die Lösung durch eine 75 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (60 mMol Chlorionen) hindurchlaufen. Durch Eindampfen des Eluats bei vermindertem Druck erhält nan Poly-/^methyl-(carboäthoxymethyl)-imino]-trimethylen- -chlorid/.

Beispiel 40

Poly-/Qnethyl-( carboxylatomethyl) -imino]·-trimethylen/ Man erhitzt eine Lösung von 500 rag (7 Milliäquivalenten) PoIy- ~/*(methylimino)-trimethylen7 und 4,4 g (28 mMol) Äthyl-c^-bromacetat in 10 ml gereinigtem Dimethylformamid 12 Stunden auf 50⁰C. Das Reaktionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 28 ml 1 η Natronlauge über Nacht stehen gelassen. Anschließend versetzt man die Mischung mit 21 ml 1 η Salzsäure. Die Lösung wird dann in einer mit einem UM2 Diaflo- -Ultrafilter ausgestatteten Amicon-Filterzelle entsalzt. Man dampft die Lösung bei 50 C zur Trockene ein, wobei man 650 mg Poly-/^methyl-( carboxylatomethyl) -imino}-trimethylen/ erhält.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzv/. Rp eine Carboxylatomethylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 :. 5) darstellen, wendet man im wesentlichen das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man Poly-/("methylimino)-trimethylen/ mit einer begrenzten Menge Äthyl-a(-bromacetat und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 41

Poly-/l[methyl-( carbamylmethyl) -imino {-trimethrflen-chlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 355 mg (5 Milliäquivalenten) PoIy- -/^methylimino)-triraethylen/ und 3,5 g (25 mMol) 2-Bromacetamid in 10 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf 60⁰C. Man filtriert das Produkt ab, nimmt es in Wasser auf und läßt die Lösung durch eine 25 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (20 mMol Chlorionen) hindurchlaufen. Dabei erhält man Poly-/£methyl-( carbamylmethyl) -imino} -trimethylen-chlorid/.

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Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R^ bzw. R₂ eine Carbamylmethylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95 : 5 bis 5 : 95) darstellen, wendet man im wesentlichen das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man das Poly-/imethylimino)-trimethylen/ zuerst mit einer begrenzten Menge 2-Bromacetamid und anschließend mit einem Überschuß von Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 42

Poly—/Tmethyl-( 3-N -methylcarbamidinopropyl) -imino} -trimethylen- -chlorid-hydrochloric/

Eine Lösung von 710 mg (10 Milliäquivalenten) PoIy-^methyliinino) -trimethylen/ und 12,5 g (40 mMol) 4-Brom-N -methyl-N-benzyloxycarbonylbutyramidin in 50 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden auf 75⁰C erhitzt. Man-dampft die Mischung bei vermindertem Druck ein und extrahiert das.Produkt in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure auf einen Pjj-V/ert von 3 eingestellt, über einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 ^ Pd) hydriert und filtriert. Das Filtrat wird durch eine 100 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (80 mMol Chlorionen) hindurchlaufen gelassen. Dabei erhalt man das das Chlor-Gegenion enthaltende gewünschte Produkt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei

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denen R^ bzw. Rp eine 3-N -Methylcarbamidinopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95 : 5 bis 5 : 95) darstellen, wendet man das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man das Poly-/^methylimino) -trimethylen/ zuerst mit einer begrenzten

Menge 4-Brom-N -methyl-N-benzyloxycarbonylbutyramidin und hierauf mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 43

Poly-/Ymethyl-( 3-ffuanidinopropyl) -imino l-trimethylen-chlorid- -hydro chlorid/

Man erhitzt eine Lösung von 355 mg (5 Milliäquivalenten) PoIy- -/tmethylimino)-trimethylen/ und 5,6 g (25 mT.lol) N -3-Brompropyl- ~N -nitroguanidin in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 75°C. Dann dampft man die Mischung bei vermindertem Druck ein und ex-

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trahiert das Produkt in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure auf einen p_H~Wert von 3 eingestellt, in Gegenwart von 100 mg aktiviertem Platin hydriert und filtriert. Das Piltrat wird durch eine 50 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (40 .mMol Chlorionen) hindurchlaufen gelassen. Dabei erhält man das das Chlor-Gegenion enthaltende gewünschte Produkt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. R₂ eine 3-Guanidinopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95 ϊ 5 bis 5 : 95) darstellen, wendet man das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man das PoIy- -/*( me thylimino )-t rime thylen/ zuerst mit einer begrenzten Menge N -3-Brompropyl-N -nitroguanidin und hierauf mit überschüssigem Methylbromid umsetzt.

Beispiel 44

Poly-/"{methyl-( 2-oxopropyl) -imino} -trimethylen-chlorid/ Eine Lösung von 355 mg (5 Milliäquivalenten) Poly-/( me thylimino )-trimethylen/ und 2,3 g (25 mMol) Chlorpropanol-2 wird 16 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther angerieben und bei vermindertem Druck getrocknet.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R., bzw. Rp eine 2-Oxopropylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95: 5 bis 5: 95) sind, wendet man das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man das Poly-/!methylimino)-trimethylen/ zuerst mit einer begrenzten Menge Chlorpropanon-2 und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt. Die Behandlung des Produkts mit Dowex-Harz 1-X2 in der Cl~-beladenen Form liefert das Produkt, welches ausschließlich das Chlorion enthält.

Beispiel 45

Poly-/Tmethyl-( benzyl) -imino} -trimethylen-chloriol/ Man erhitzt eine Lösung von 710 rag (10 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen/ und 6,8 g (40 mMol) Benzylbromid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 50⁰C. Das Produkt wird

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durch Eindampfen des Reaktionsgemisch.es bei vermindertem Druck und Extraktion in V/asser isoliert. Man läßt die wäßrige Lösung durch eine 25 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (40 mTiol Chlorionen) hindurchlaufen. Dabei erhält man das gewünschte Produkt, welches das Chlor-Gegenion enthält.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. R₂ eine Benzyl- bzw. Methylgruppe darstellen, verfährt man nach der vorstehend beschriebenen Methode, wobei man das Polypi methylimino)-trimethylen/ zuerst mit einer begrenzten Menge Benzylbromid und anschließend mit einem Überschuß von Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 46

Poly-ZTmethyl-C 1-propen-3-yl)-imino*V -trimethylen-chlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 426 mg (6 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen/ und 3,7 g (30 mMol) 3-Brompropen-1 (Allylbromid) in 12 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 5O⁰C. Das Produkt wird abfiltriert und in V/asser gelöst. Man läßt .die wäßrige Lösung durch eine 40 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (32 mMol Chlorionen) hindurchlaufen und dampft das Eluat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man das gewünschte Produkt, welches das Chlor-Gegenion enthält.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. R₂ eine 1-Propen-3-ylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95 : 5 bis 5 : 95) darstellen, v/endet man eine analoge Methode wie die vorstehend beschriebene an, wobei man das PoIy-/^methylimino)-trimethylen/ mit einer begrenzten. Menge 3-Brompropen-1 und anschließend mit einem Überschuß von Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 47

Poly-/7methyl-( 1-propin-3-yl)-iciinoV -triraethylen-chlorid/ Man erhitzt eine Lösung von 710 mg (10 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-trimethylen/ und 3,6 g (30 mMol) 3-Brompropin-1 (Propargylbromid) in 12 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 5OC.

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Das Produkt wird abfiltriert, in Wasser gelöst und die Lösung durch eine 40 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustausch.erh.arz 1-X2 (32 mMol Chlorionen) hindurchlaufen gelassen. Dabei erhält man' das gewünschte Produkt, welches das Chlor-Gegenion enthält.

Wie im Falle der vorangehenden Beispiele werden Polymere der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ eine 1-Propin-3-ylgruppe und R₂ eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 5 : 95 bis 95 : 5) darstellen, hergestellt, indem man zuerst das Poly-/£methylimino)-trimethylen/ mit einer begrenzten Menge Propargylbromid und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel .48

Poly-/Vmethyl-(2,2,2-trifluoräthyl)-imino}-trimethylen-chlorid7 Man erhitzt eine Lösung von 355 mg (5 Milliäquivalenten) PoIy- -/imethylimino)-trimethylen7 und 6,2 g (22 iriMol) 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 50 C. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt. Man filtriert das Produkt ab, nimmt es in Wasser auf und läßt die Lösung durch eine 25 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 .. (20 mMol Chlorionen) hindurchlaufen. Das Eluat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhält man das gewünschte Produkt, welches das Chlor-Gegenion enthält.

Zur Herstellung von Polymeren der allgemeinen Formel III, bei denen R₁ bzw. Rp eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95 : 5 bis 5 : 95) darstellen, arbeitet man nach den vorstehend beschriebenen Methoden, wobei man das Poly-/"(methylimino)-trimethylen7 zuerst mit einer begrenzten Menge 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat und anschließend mit überschüssigem Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Beispiel 49

Poly-Zfinethyl-(1-fl-D-glucopyrano syl)-imino \ -trimethylen-chlo rid7 Man erhitzt eine Lösung von 535 mg (5 Milliäquivalenten) PoIy- -/■(methylimino)-trimethylen/ und 10,3 g (25 mMol) Tetra-O-acetyl- _e£-D-glucopyranosylbromid in 25 ml Dimethylformamid 16 Stunden

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auf 50⁰C. Zur Isolierung des Produkts verdünnt man die Lösung mit Äther und filtriert anschließend. Man nimmt das Produkt in 5 ml Wasser auf und fügt 2 ml lOprozentige Bromwasserstoffsäure hinzu. Die Lösung wird über Nacht stehen gelassen, mit Wasser auf 100 ml verdünnt und in eine ein UM-2 Diaflo-Ultrafilter enthaltende Amicon-Filterzelle gegeben. Nachdem 800 ml Piltrat aufgefangen wurden, engt man den verbliebenen Anteil (Retentat) auf 50 ml ein und läßt ihn durch eine 25 ml-Säule mit Dowex-Ionenaustauscherharz 1-X2 (20 mMol Chlorionen) hindurchlaufen. Beim Eindampfen des Eluats erhält man die gewünschte homologe Verbindung, welche das Chlor-Gegenion enthält .

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen R^ bzw. Rg eine I-Ot-D-Glucopyranosylgruppe bzw. eine Methylgruppe (Anteilsverhältnisse 95 : 5 bis 5 : 95) darstellen, wendet man das vorstehend beschriebene Verfahren an, wobei man das PoIy- -^methyliminoj-trimethylen/ zuerst mit einer begrenzten Menge Tetra-O-acetyl-OÜ-D-glucopyranosylbromid und anschließend mit einem Überschuß von Methylbromid zur Umsetzung bringt.

Die in den Beispielen 27 bis 49 beschriebenen Methoden sind in gleicher Weise für die Umwandlungen von Poly-/tmethylimino)-äthylen/ zu den entsprechenden quaternären Homologen anwendbar, wobei man die entsprechenden Milliäquivalente von Poly-^methylimino)- -äthylen/ anstelle von Poly-/(methylimino)-trimethylen/ einsetzt, wie aus Beispiel 50 hervorgeht.

Beispiel 50

Poly-Z7methyl-( 2-trimethylammonioäthyl) -imino ? -äthylen-dibromid/ Man erhitzt eine Lösung von 570 mg (10 Milliäquivalenten) PoIy- -/"(methylimino)-äthylen7 und 9,9 g (40 mMol) 2-Bromäthyltrimethylammoniumbromid in 40 ml Dimethylformamid 12 Stunden auf 75⁰C Nach dem Abkühlen verdünnt man das' Reaktionsgemisch mit dem fünffachen Volumen Äther, filtriert das Produkt ab und trocknet es bei vermindertem Druck.

Durch die orale Verabfolgung von bemerkenswert kleinen Dosen der

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erfindungsgemäßen Polymeren läßt sich eine wirksame Herabsetzung des Blut-Cholesterinspiegels erzielen. Dadurch werden bisher nicht zur Verfugung stehende Auswahlmöglichkeiten, bei der Präparatzubereitung geschaffen. Die Polymeren können als feinteilige Pulver vorliegen und lassen sich in dieser Form mit Vorteil anwenden. Sie werden vorzugsweise mit unterschiedlichen Mengen von festen Trägerstoffen vermischt, beispielsweise mit kolloidaler Kieselsäure, Stärkearten, Rohrzucker, Talk, Milchzucker, Cellulose, modifizierter Cellulose, Trockenrailchpulver oder proteinhaltigen pulverförmigen Substanzen, wie Sojamehl. Aus den Festpräparaten stellt man vorzugsweise Einheitsdosen her, beispielsweise Tabletten oder gefüllte Gelatinekapseln, oder man bringt die vorbemessene Dosis und gegebenenfalls zusätzliche Vitamine und Minerale in eine Folienoder Papierhülle ein, die sich leicht aufreißen läßt und deren Inhalt genießbaren Flüssigkeiten, wie Fruchtsäften oder anderen Getränken, einverleibt werden kann. Die Einheitsdosis kann 10 bis 99 Gew.—$ Polymeres und als Rest Trägerstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavorings), Bindemittel, Fließmittel u.a. enthalten. Bei einer solchen Einheitsdosis kann die Menge des aktiven Polymeren in Pulverpäckchen 0,1 bis 10 g ausmachen.

Man kann auch geeignete wäßrige Lösungen oder Suspensionen herstellen, die vorzugsweise gesüßt oder mit Aromastoffen versetzt werden. Obwohl dies nicht sehr vorteilhaft ist, kann man die PoIy- -meren in verschiedene Medien, wie Saflor- oder Maisöl, einmischen, um sie in dieser Form oder in Form einer wäßrigen Emulsion oral zu verabfolgen. Man kann die Polymeren auch in Kapseln einbringen. .

Die gesamte tägliche Dosis an gallensäurenbindendem Polymerem wird, wie erwähnt, vorzugsweise in mehrere Anteile aufgeteilt, die vor jeder Mahlzeit und vor der Nachtruhe eingenommen werden. Diese Verabreichungsfolge gewährleistet eine maximale Harzkontaktdauer während der Perioden mit den höchsten Darm-Gallensäurenkonzentrat ionen.

Die Polymeren der vorliegenden Erfindung können allein angewendet

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oder nach Wunsch für spezielle Behandlungen mit Triglyeeridsynthese-Inhibitoren oder anderen Gallensäurenbindemitteln abgemischt werden, !ferner bilden die hier beschriebenen Poüymeren, wie erwähnt, Salze mit den Säuren Clofibrate /2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure/ und Halofenate /3-(Trifluormethylphenoxy)-4-(chlorphenyl)-essigsäure/, welche Salze sich für die Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen eignen. -Die nachstehenden Beispiele erläutern die im Rahmen der vorliegenden Erfindung anwendbaren Verabfolgungsformen. Dem mit der Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten vertrauten Fachmann werden Varianten geläufig sein, bei deren Anwendung der Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht gesprengt wird. Es sei vorweggenommen, daß mehrfache Dosen, beispielsweise 2 oder 3 Tabletten oder Kapseln, auf einmal eingenommen werden können, wenn höhere Dosen vorgeschrieben sind.

Y/eitere Bestandteile, aus welchen der Trägeranteil der erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen kann, können auch pharmakologische. Aktivität besitzen. Beispiele solcher Bestandteile sind andere choleretische Mittel, wie Tocamphyl (Diäthanolaminsalz des Tolyl— methylcarbinol-mono-D-camphersäureesters), Florantyron (/-Fluoran— then-S-yl-f-ketobuttersäure), Taurin und Glycin, hypocholesterinämische Mittel, wie Nicotinsäure, das D-Isomere von 3,3'j5-Trijodthyronin, thyroxinähnliche Verbindungen, wie Natrium-L-thyroxin und Natrium-D-thyroxin, Trijodthyropropionsäure, Nafoxidin-hydrochlorid /"(N aph thy l) -phenoxy äthylpyrr ο lidin-D er ivat7, 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure und 3-Methyl-5-isoxazo!carbonsäure, Stuhlweichmacher, wie Poloxalkol (Polymerisationsprodukt aus Äthylenoxid, Propylenoxid und Propylenglykol) und ITatriumdioctylsulfosuccinat, sowie ungesättigte Fettsäuren, wie Linolsäure, Arachidonsäure und Linolensäure, und eßbare pflanzliche Öle, wie Maisöl und Safloröl.

Pulverpäckchen

Lineares, unverzweigtes und nicht-vernetztes Poly-/Idimethylimino)- -äthylen-chlorid7 mit einem Molekulargewicht von etwa 20 000 wird fein pulverisiert und mit 1 Gew.-^ Milchzuckerpulver vermischt. Man füllt jeweils 0,55 g des Gemisches in mit einer Papierbeuteleinlage versehene Aluminiumhüllen und verschließt diese feuchtig-

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keitsdicht, um ein Zusammenbacken zu vermeiden.

Anstelle des PoIy-/^ dime thylimino)-äthylen-chlo rids/ kann man PoIy-A 2-hydroxyäthyl)-methyliininoäthylen-chlorid/ oder andere erfindungsgemäße Polymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten "won etwa 1500 bis etwa50 000 und darüber verwenden. Dabei kann es sich um Polymere mit einem einzigen mittleren Molekulargewicht oder um Mischungen von Polymeren mit verschiedenen Molekulargewichten handeln, sofern das Molekulargewicht allgemein oberhalb etwa 1500 liegt. ·

Hart gelatinekapseln

Dieselbe Dosis wie vorstehend beschrieben, d.h. 0,55 g Poly-/~(dimethylimino)-äthylen-chlorid/ mit einem Gehalt von 1 Gew.-% Milchzucker, wird in Hartgelatinekapseln von passender Größe eingefüllt.

Andererseits kann man eine trocken gefüllte Kapsel unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile herstellen:

Poly-/"{( trimethylammonioäthyl) -Biethylimino} -äthylenchlorid/ 3OO mg

Maisstärke 150 mg

Cab-o—sil (wasserfreie Kieselsäure) 5 mg

Trocken gefüllte Kapseln können auch unter Verwendung von einem beliebigen anderen der hier beschriebenen neuen Polymeren, hergestellt werden. Wenn man Kapseln mit geringerer Wirkung herstellen will, kann man eine kleinere Kapselgröße wählen oder zusätzliche Maisstärke oder ein anderes Verdünnungsmittel einsetzen. Bei Anwendung geringerer Wirkstoffanteile kann man eine mehrere Kapseln beinhaltende Dosis verabfolgen.

Gepreßte tabletten

Man stellt eine trockene Mischung aus den nachstehenden Bestandteilen her:

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: Poly-/"(dimethylimino)-ätliylen-clilorid/ 1 kg gepulverter Rohrzucker ' ' 30 g

kolloidale Kieselsäure 10 g

Car bo wax 4000 (hartes, wachsartiges PoIyäthylenglykol) 30 g

Aus der Mischung stellt man durch direktes Pressen 4000 Tabletten her, die jeweils 250 mg des Ionenpolymeren enthalten.

In ähnlicher Weise stellt man weitere gepreßte Tabletten her, von denen jede die folgenden Bestandteile enthält:

Poly-/idimethylimino)-äthylen-chlorid/ 300 mg

Maisstärke 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Magnesiumstearat 3

Nach der Tablettierung kann man die Tabletten nach herkömmlichen Methoden mit einem Kunst stoff um versehen, um sie vor dem Feuchtigkeitszutritt zu schützen.

Ferner kann nan nach Wunsch einen magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Überzug (enteric coating) aufbringen. Ein solcher Überzug kann Fette, Fettsäuren, Wachse und deren Mischungen, Schellack, ammonialdialtigen Schellack, saure Cellulosephthalate und Celluloseacetatphthalat enthalten, welche nach herkömmlichen und anerkannten Methoden aufgebracht werden.

Anstelle von Poly-/!diiaethylimino)-äthylen-chlorid/ kann man jedes beliebige der erfindungsgemäßen Polymeren einsetzen.

Anstelle von Rohrzucker kann man andere Bindemittel verwenden, z.B. Glucose, Milchzucker, TZ-ethyleellulose sowie natürliche und synthetische Gummen bzw. Polysaccharide. Talk kann das Calciura- oder Magnesiumstearat ersetzen. Anstelle der kolloidalen Kieselsäure kann man eine Vielzahl von leicht verfügbaren, nicht-toxischen Mitteln gegen das Zusammenbacken verwenden.

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Man kann andere bekannte Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geruchs- bzw. Geschmackskorrigentien und Sprengmittel einsetzen und zur "Verarbeitung beispielsweise die Naß- oder Trockengranulierung, die Direktpressung oder das Sprühtrocknen" anwenden.

Wenn dies gewünscht wird, kann man Kautabletten aus vorzugsweise in Mikrokapseln eingebetteten Polymerteilchen durch Trockengranulierung wie folgt herstellen:

Menge pro Tablette

mikroverkapseltes Poly-/(dimethylimino) • -äthylen-chlorid/ 750 mg

Mannit 300 mg

Natriumsaccharin (oder anderer künstlicher Süßstoff) 2 mg Pfefferminz öl 1 mg

Carbowax 4000 15 mg

mikrokristalline Cellulose 100 mg

Die.erfindungsgemäßen Polymeren besitzen ferner über ihren ganzen Molekulargewichtsbereich eine besonders gute Eignung als' Plockungs-* mittel für kolloidale Teilchen in Flüssigkeiten, wie frischem Wasser oder Abwasser. Ferner können die erfindungsgemäßen Polymeren als Retentionshilfsmittel dienen, indem man sie bei der Papiererzeugung dem Papiereintrag zusetzt. Außerdem sind die Polymeren als antibakterielle Mittel und Antistatika verwendbar; in der letzteren Eigenschaft kann man sie zur Behandlung von Baumwolle, V/olle und Synthesefasern einsetzen. Man kann die Polymeren auch als C-ewebe- bzw. Textilgutweichmacher und als Farbhilfsstoffe einsetzen, insbesondere zum Binden der anionischen Farbstoffe. Weiterhin kann man sie als Viskositätserhöhende Mittel verwenden. Sie eignen sich auch dazu, nicht-ionischen und kationischen Detergensmischungen, Kosmetika und Haarsprays antibakterielle Eigenschaften zu verleihen sowie für ähnliche Zwecke. Bei einem derartigen Einsatz wendet man die erfindungsgemäßen Polymeren in einem entsprechenden Anteil und in analoger Weise an, wie es bei den für solche Zwecke verwendeten herkömmlichen Materialien der Fall ist.

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Bei der Verwendung als Klärungs- oder Flockungsmittel werden die Polymeren der Erfindung vorzugsweise in einem wäßrigen Medium gelöst oder dispergiert und dem zu behandelnden Wasser in einem Anteil von etwa 0,06 bis 0,24 kg Polymeres pro 1000 Liter Wasser (0,5 bis 2 lbs/1000 Gallonen) zugesetzt.

Die erfindungsgeinäßen Polymeren besitzen im allgemeinen ein Molekulargewicht von 300 bis 50 000 und darüber. Unbeschadet ihrer Verwendbarkeit als Flockungsmittel und dergleichen eignen sich die Polymeren mit Molekulargewichten unterhalb 1500 nicht als Gallensäuren-Bindemittel. Man kann derartige Polymermoleküle nach bekannten Methoden von den höhergewichtigen Holekülen abtrennen.

Die vorgenannten Polymeren v/erden oral in einer eine wirksame Gallensäureribindung gewährleistenden Dosis verabfolgt. Zur Herabsetzung des Blutserum-Cholesterinspiegels ist im allgemeinen eine Einzel- oder Mehrfachdosis von etwa 0,1 bis 5 g anwendbar. Es können jedoch Dosen von mehr als 10 g verabfolgt v/erden, wo dies angezeigt ist. Solche Dosen besitzen auch Wirksamkeit bei der Milderung der Symptome von biliärem Pruritus. Die Verabreichung kann in den verschiedensten Formen, beispielsweise in Form einer Suspension, einer wäßrigen Lösung, einer Kautablette oder dragierten Tablette oder mit Hilfe von Kapseln, erfolgen und sich über einen ausgedehnten Behandlungsablauf erstrecken. Im allgemeinen beruht die Verabfolgung auf Tagesbasis, wobei jede tägliche Dosis portionsweise, vorzugsweise mit den Mahlzeiten, eingenommen wird.

Für die Bekämpfung der Hypercholesterinämie gelangt man zur jeweiligen individuellen Dosis bei. gegebenen Abweichungen hinsichtlich des Stoffwechsels und der Kost vorzugsweise durch eine anfängliche Bestimmung und ständige Überwachung des Blutserum-Cholesterinspiegels. Han kann somit anfangs eine mäßige Dosierung anwenden und diese erhöhen, bis der gewünschte Blutserum-Cholesterinspiegel erreicht ist und beibehalten wird. Für eine Anfangsdosis sind · - abhängig von einer solchen individueller Anpassung - 2,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag ausreichend.

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Der Fachmann wird erkennen, daß die Reste R-j, R₂» R^ und R*, wenn sie Ainnionio-nieder-alkyl-, ITieder-alkylanmonio-nieder-alkyl-"bzw, Di—nieder-alkylaranonio-nieder-alkylreste darstellen, auch in Form des freien Amins, d.h. von Amino-nieder-alkyl-, Nieder-alkylamino—nieder-alkyl- bzw. Di-nieder-alkylamino-nieder—alkylresten, vorliegen können.

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Claims (81)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines linearen, unverzweigten, nicht-vernetzten Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

N Q-

CH

in der m 1 oder 0 ist und R^f ein Wasserstoffatom, einen Nieder- -alkylrest oder eine Phenyl-, Naphthyl-oder Naphthyläthyl-S¹^PPCt Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und Z ein Gegen- -Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymeres mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

N —

C=O

in der E· und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit mindestens einem molaren Gleichwert eines Reduktionsmittels zur Umsetzung bringt· .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Diboran ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines linearen, unverzweigten, nicht- -vernetzten Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

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540 Υ

HZ"

H-J*-Q+

CH-

in der Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und Z ein Gegen-Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymeres mit sich, wiederholendai Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

τ-^

la. der Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe darstellt, mit jeweils mindestens einem Äquivalent Formaldehyd und Ameisensäure vermischt und das erhaltene Gemisch bis zu 100 Stunden auf eine Temperatur von 30 bis 100⁰C erhitzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 97- bis lOOprozentiger Ameisensäure und wäßrigem Formaldehyd verwendet·

5· Verfahren zur Herstellung eines linearen, unverzweigten, nicht- -vernetzten Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

HZ"

Q--

_ CH-

in der Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und Z ein Gegen- -Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymeres mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

- 48 -

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540 Y

- H

mit jeweils mindestens einem Äquivalent Formaldehyd und Ameisensäure vermischt und das erhaltene Gemisch bis zu 100 Stunden auf eine Temperatur von 30 bis 100⁰C erhitzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von 97- bis lOOprozentiger Ameisensäure und wäßrigem Formaldehyd verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Äthylengruppe ist.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Trimethylengruppe ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines ersten linearen, unverzweigten, nicht-vernetzten Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

-Nr I

L^R3

R,

in der Z ein Gegen-Anion bedeutet, Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe darstellt, m 0 oder 1 ist und ΛΛΛ eine Bindung zu einer Mehrzahl der Reste mit den nachstehenden allgemeinen Formeln anzeigt

N Q-

oder

+/m N Q—

wobei Z, Q und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben

~⁴⁹~ 409881/1158

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und R^ sowie R^ gleich oder verschieden sind und jeweils einen Hieder-alkylrest, einen monohydroxy substituiert en Nieder-alkyl-, polyhydroxysubstituierten C,- bis Cg-Alkyl- oder polyhydroxysubstituierten C^- bis Cg-Cycloalkylrest,einen Cy bis C~-Cyeloalkyl-, C,- bis C^-eycloalkylsubstituierten Nieder-alkyl-, nieder-aliylsubstituierten C,- bis C„-Cycloalkyl-, Ammonio-nieder- -aliyl-, Hieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylaaraonio-nieder-alkyl-, Tri-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Carboxy-niedep-alkyl-, Carbo-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, C,-bis C^-Alkenyl-_f C^- bis C^-Alkinyl-, Äralkyl-, Carbamyl-meder- -ctlkyi— r Fluoivdiieder-alkyi-, Cyan-nieder-alkyl-, Guanidino- -nieder-allcyl—_f CarbaiBidino-nieder-alkyl-, H-Nieder-alkylearbafflidino-niedep-alkyl-, Rieder-alkoxy-nieder-alkyl- oder Hieder- -^QJorl-thio-nieder-alkylrest, eine Furanosyl- oder Pyranosylgruppe oder einen Rieder-alkanoyl-nieder-alkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zweites Polymeres mit sich wiederholenden Bonomereinheiten der nachstehenden allgemeinen Formel

κ— ς

LH

in der Q die -rorstehend angegebene Bedeutung hat, (a) wenn E^ und R- gleich sind, mit mindestens 1,5 Äquivalenten von EX (wobei R = E, oder S. und X = Halogenid, SuIfonat oder Sulfat) in. einem inerten lösungsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 1OO°C zur Besetzung bringt, und (b) wenn R, und R^ verschieden sixxl, zuerst das zweite Polymere mit weniger als einem Aouivalent von R-JC in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und darauf die Umsetzung mit einer auf die Äquivalente des eingesetzten RJC abgestiasten Basenmenge folgen läßt, wobei ein drittes Polymeres entsteht, und dann dieses dritte Polymere in einem inerten Lösungsmittel derart mit einer Verbindung R^X zur Reaktion bringt, daß die eingesetzten Anteile an R^X und R^X im wesentlichen den Äquivalenten der sich wiederholenden Monomereinheiten im. sweiten Polymeren entsprechen.

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10. Verfahren, nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß E-, und R* jeweils eine Methylgruppe und Q eine Äthylengruppe bedeuten.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R* jeweils eine Methylgruppe und Q eine Trimethylengruppe bedeuten.

12. Verfahren zur Herstellung eines ersten linearen, unverzweigten, nicht-vernetzten Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten eines Monomeren mit der nachstehenden allgemeinen Formel

^S3 ^E4

in der X ein Halogen-, Sulfat- oder Sulfonation bedeutet, Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe darstellt und^/^/^ eine Bindung zu einer Mehrzahl der Beste mit den nachstehenden all gemeinen Formeln anzeigt

RiX

J, oder I

wobei X und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R^ und R. gleich öder verschieden sind und jeweils einen Nieder— -alkylrest, einen monohydro3cysubstituierten Nieder-alkyl-, polyhydroxysubstituierten C^- bis Cg-Alkyl- oder polyhydroxysubstituierten C^- bis Cg-Cycloalkylrest, einen C,- bis σγ-Cycloalkyl-, C,- bis C^-cycloalkylsubstituierten Nieder-alkyl-, nieder-alkylsubstituierten C^- bis G»y-Gycloalkyl-, Ammonio-nieder- -alkyl-, Nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Di-nieder-allcylammonio-nieder—alkyl-, Tri-nieder—alkylammonio-nieder-alkyl—, Carboxy-nieder-alkyl-, Carbo-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, C^-

~ 51 -

A09881/1158

bis Ογ-Alkenyl-, Cy- bis CpAlkinyl-, Aralkyl-, Carbamyl-nieder-alkyl-, Fluor-nieder-alkyl-» Cyan-nieder-alkyl-, Guanidino-nieder-alkyl-, Carbamidino-nieder-alkyl-, N^Nieder-alkylcarbamidino-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder-alkyl- oder Nieder-allcyl-tMo-nieder-alkylrest, eine Furanosyl- oder Pyranosylgruppe oder einen Nieder-alkanoyl-nieder-alkylrest darstellen und R₁ sowie R„ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest, einen mono hydroxysubstituierten Nieder-alkyl-, polyhydroxysubstituierten Cy bis Cg-Alkyl- oder polyhydroxysubstituierten CU- bis Cg- -Cycloalkylrest, einen C-,- bis C^-Oycloalkyl-, C,- bis C™-cycloalkylsubstituierten Nieder-alkyl-, nieder-alkylsubstituierten C,- bis C^-Cycloalkyl-, Ammonio-nieder-alkyl-, Nieder-alkylammonio-nieder-aUcyl-, Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Tri-nieder-alkylammonio-nieder-allqrl-f Carboxy-nieder-alkyl-, Carbo-nieder-alkoay-nieder-alkyl-, C,- bis C^-Alkenyl-, C,- bis σγ-Alkinyl-, Aralkyl-, Carbamyl-nieder-alkyl-, Pluor-nieder- -alkyl-, Cyan-nieder-alkyl-, Guanidiho-nieder-alkyl-, Carbamidino-nieder-alkyl-, N-Nieder-alkylcarbamidino-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder-alkyl- oder Nieder-alkyl-thio-nieder-alkylrest, eine Furanosyl- oder Pyranosylgruppe oder einen Nieder-alkanoyl-nieder-alkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zweites Polymeres mit sich, wiederholenden Einheiten des Monomeren der nachstehenden allgemeinen Formel

in der R,, R^ und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben und^/v/^ eine Bindung zu einer Mehrzahl der Gruppen mit den nachstehenden allgemeinen Formeln anzeigt

—H Q— —H ΟΙ oder I

(a) wenn R₁ und R« gleich sind, mit mindestens einem Äquiva-

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lent von EX (wobei R = E., und X = Halogenid, Sulfonat oder Sulfat) zur Umsetzung bringt,

(b) wenn E₁ sich von E₂ unterscheidet, das zweite Polymere zuerst mit 5 bis 95 # eines Äquivalents von E₁X umsetzt und hierauf eine Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent von E«X durchführt, und anschließend

(c) gegebenenfalls das Anion X am ersten Polymeren durch das Anion Z austauscht.

13« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Eg jeweils einen Nieder-alkylrest darstellen.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und B4 jeweils einen Ilieder-alkylrest bedeuten.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß E₁ oder Ep einen Ammonioalkyl-, Nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl- oder Tri-nieder-alkylammonio-nieder-alkylrest bedeuten, wobei das Ammoniokation als Gegenion ein Anion Z aufweist.

16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ oder E₂ ein hydroxysubstituierter Nieder-alkyl- oder hydroxysubstituierter Cyclo-nieder-alkylrest sind.

17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R. jeweils eine Methylgruppe darstellen.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Äthylengruppe ist.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/i(^rmethyl-(2-trimethylammonioäthyl)-imino}- -äthylen-dichlorid/ ist.

20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/!dimethylimino)-äthylen-ascorbat/ ist.

. . ~⁵³~ 409881/1158

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21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/(dimethylimino)-äthylen-3-tiafluormethylphenoxy-(4-chlorphenyl)-acetat7 ist.

22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Trimethylengruppe ist.

23. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/^methyl-( 3-trimethylaminoniopropyl) -imino} -trimethylen-dichlorid/ ist.

24. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/^methyl-(3-hydroxypropyl) -imino}· -trimethylen-chlorid/ ist.

25. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-^methyl-(3-methoxypropyl)-imino}-trimethylen-chlorid7 ist.

26. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/£methyl-(3-methylthiopropyl)-imino^-trimethylen-chlorid7 ist.

27. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/^methyl-(2-oxopropyl)-imino}-trimethylen- -chlorid/ ist.

28. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/£methyl-( carboxylatomethyl) -imino} -trimethylen/ ist.

29. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Polymere Poly-/^methyl-( carbamylmethyl) -imino} -trimethylen-chlorid/ ist.

30. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁
eine Methylgruppe ist.

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31* Verfahren nach. Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß B₂ eine 3-Trlmethylammoniopropyl-haiogenid-Gruppe ist.

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß B₂ eine Benzylgruppe ist.

33· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Äthylengruppe ist.

34· Verfahren nach Anspruch 3f dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Trimethylengruppe ist. .

35· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Trimethylengruppe und R-j, B₂, B-, und Ei jeweils eine Methylgruppe darstellen.

36. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch, gekennzeichnet, daß R₁, B₂, B-v und B. jeweils eine Methylgruppe bedeuten.

37· Die Erfindung in ihren unterschiedlichen Ausführungsformen, wie sie im wesentlichen vorstehend beschrieben sind.

38. Lineares, unverzweigtes, nickt-vernetztes Polymeres der nachstehenden allgemeinen Formel

/VV/NH-

in der R^ und B₂ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom, einen Nieder-alkylrest, einen monohydroxysubßtituierten Hieder-alkyl-, polyhydroxysubstituierten C^- bis Cg-Alkyl— oder polyhydroxysubstituierten C,- bis Cg-Cycloalkylrest, einen C^- bis Cv-Cyeloalkyl-, C,- bis Ογ-cycloalkylsubstitulerten Kieder-alkyl-, nieder-alkylsubstituierten C^- bis Cy-Cycloalkyl-, Ammonio-nieder-alkyl-, Nieder-alkylammo-

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nio-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Tri- -nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Carboxy-nieder-alkyl-, Carbo-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, C,- bis C^-Alkenyl-, C-,-Ms Cy-Alkinyl-, Aralkyl-, Carbamyl-nieder-alkyl-, Fluor-nieder-alkyl-, Cyan-nieder-alkyl-, Guanidino-nieder-alkyl-, Carbamidino-nieder-alkyi-, N-rNieder-alkyl-carbamidino-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder-alkyl- oder Nieder-alkyl-thio-nieder-alkylrest, eine Ftiranosyl- oder Pyranosylgruppe oder einen Nieder-alkanoyl-nieder-alkylrest darstellen, die Reste R-, "und R^, gleich, oder verschieden sind und jeweils einen Nieder-alkylrest, einen monohydroxysubstituierten Nieder-alkyl-, polyhydroxysubstituierten C-,- bis C^-Alkyl- oder polyhydroxysubstituierten C,- bis Cg-Cycloalkylrest, einen C·,- bis Cy-Cycloalkyl-_r C,- bis CY-cycloalkylsubstituierten Nieder-alkyl-, nieder-alkylsubstituierten C-j- bis Cy-Cycloalkyl-, Ammonio-nieder-alkyl-, Nieder-alkylaiamonio-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylaimnonio-nieder-alkyl-, Tri-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Carboxy-nieder-alkyl-, Carbo-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, C-j- bis C«-Alkenyl-, C^- bis C^-Alkinyl-, Aralkyl-, Carbamyl-nieder-alkyl-, Fluor-nieder-alkyl-, Cyan-nieder-alkyl-, Guanidino-nieder-alkyl-, Carbamidino-nieder-alkyl-, N-Nieder-alkylcarbamidino—nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder- -alkyl- oder Nieder-alkyl-thio-nieder-alkylrest, eine Furanosyl- oder Pyranosylgruppe oder einen Nieder-alkanoyl-nieder- -alkylrest darstellen, η eine so bemessene ganze Zahl ist, daß das Durchschnittsmolekulargewicht (Gewichtsmittel) 300 bis 50 000 beträgt, m 0 oder 1 ist, T^ und T₂ Endgruppen darstellen, Z ein 1- oder mehrwertiges Gegen-Anion bedeutet, Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe ist und das Symbol >^rw^\ eine Bindung zu einer Mehrzahl der Gruppen mit den nachstehenden allgemeinen Formeln anzeigt

(Ro²"*)™ *4

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wobei R₁, R₂, R^, R^, Q, Z und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß, wenn m 1 ist und Q eine Trimethylengruppe darstellt, R₁, R₂, R^ und R. nicht gleichzeitig Nieder-alkylreste sind..

39. Polymeres nach Ansprach 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekulargewicht mehr, als 1500 beträgt.

40. Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

4L Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß m 0 ist.

42. Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R₄ jeweils einen Nieder-alkylrest darstellen.

43· Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ jeweils einen Nieder-alkylrest bedeuten.

44. Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R, oder R/ einen Amraonio-nieder-alkyl-, Nieder-alkylammonio- -nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl- oder Tri-nieder-alkylaramonio-nieder-alkylrest bedeuten, wobei das Ammoniokation als Gegenion das Anion Z aufweist.

45. Polymeres nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R^ oder R₄ einen Tri-nieder-alkylammonio-nieder-alkylrest bedeuten, wobei das Ammoniokation als Gegenion das Anion Z aufweist.

46. Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R, oder R₄ einen hydroxy-substituierten Nieder-alkylrest oder einen hydroxysubstituierten Cy bis Cg-Cycloalkylrest bedeuten.

47. Polymeres nach Anspruch 38.., dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Äthylengruppe ist.

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48. Lineares, unverzweigtes, nicht-vernetztes Polymeres der nachstehenden allgemeinen Formel

in der S^ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasser stoff atom, einen Nieder-alkylrest, einen monohydroxysubstituierten Hieder-alkyl-, polyhydroxysubstituierten C,- bis Cg-AIVyI- oder polyhydroxysubstituierten C₃- bis Cg-Cyeloalkylrest, einenC₃~ bis C,-Cycloalkyl-, C₃- bis C .,-cycloalkylsubstituierten Nieder-alkyl-, nieder-alkylsubstituierten C₃-bis Cy-Cyeloalkyl-, Ammonio-nieder-alkyl—, Nieder-alkylammonio- -nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Tri-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Carboxy-nieder-alkyl-, Carbo- -nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, C^- bis C™-Alkenyl-, C,- bis C,- -Alkinyl-, Aralkyl-, Carbamyl-nieder-alkyl-, Fluor-nieder-alkyl-, Cyan-nieder-alIryl- ₁ Guanidino-nieder-alkyl-, Carbamid no- -nieder-alkyl-, K^iieder-alkyl-carbamidino-nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-nieder-allcyl- oder Nieder-alkyl-thio-nieder-alkylrest, eine Furane syl- oder Pyranosylgruppe oder einen Hieder- -alkanoyl-nieder-alkylrest darstellen, η eine so bemessene ganze Zahl ist, daß das Durchschnittsmolekulargewieht (Gewichtsmittel) 300 bis 50 000 beträgt, m 0 oder 1 ist, T₁ und T„ Endgruppen darstellen, Z ein ein— oder mehrwertiges Gegen- -Anion bedeutet, Q eine Äthylen- oder Trimethylengruppe ist und das Symbol <r\/\/v eine Bindung zu einer Mehrzahl der Gruppen mit den nachstehenden allgemeinen Formeln anzeigt

oder

If Q

CH₃ CH₃

wobei E*, H«* Q, Z und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß, wenn m 1 ist und Q eine

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Trimethylengruppe darstellt, R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Nieder-aUcylreste sind.

49· Polymeres nach Ansprach 48, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rg jeweils einen Nieder-alkylrest bedeuten.

50. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

51. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß m 0 ist.

52. Polymeres nach Anspruch 51, d.h. Poly-/{methylimino)-trimethylene.

53· Polymeres nach Anspruch 51, d.h. Poly-/! me thylimino )-äthylen7.

54. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ oder R₂ einen Ammonio-nieder-alkyl-, Nieder-alkylammonio-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylammonio-nieder-alkyl- oder Tri-—nieder—alkylamraonio—nieder—alkylrest bedeuten, wobei das Ammoniokation als Gegenion das Anion Z aufweist.

55* Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ oder R₂ einen Trialkylammonio-nieder-alkylrest bedeuten, wobei das Ammoniokation als Gegenion das Anion Z aufweist.

56. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ oder Rp einen hydroxysubstituierten Nieder-alkylrest oder einen hydroxysubstituierten Cyclo-nieder-alkylrest bedeuten.

57. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Äthylengruppe ist.

58. Polymeres nach Anspruch 48, d.h. Poly-/(dimethylimino)-äthylen-chlorid/.

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59- Polymeres nach Anspruch 48, d.h. Poly-/fmethyl-(2-trimethylammonioäthyl) -imino} -äthylen-dichlorid/.

60. Polymeres nach Anspruch 48, d.h. PoIy-/^dimethylimino)-äthy-Ien-ascorbat7·

61. Polymeres nach Anspruch 48, d.h. Poly-/(dimethylimino')-äthylen-3-trif luormethylphenoxy-( 4-ehlorphenyl)-acetat/.

62. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß Q
eine Trimethylengruppe ist.

63· Polymeres nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß Z
ein Halogenion ist.

64. Polymeres nach Anspruch 63, d.h. Poly-/£methyl-(3-trimethyl-. ammoniopropyl) -imino} -trimethylen-dichlorid/.

65. Polymeres nach Anspruch 63, d.h. Poly-/£nethyl-(3-hydroxypropyl) -imino} -trimethylen-chlorid/ .

66. Polymeres nach Anspruch 63, d.h. Poly-/*{methyl-( 3-methoxypropyl) -imino} -trimethylen-chlorid/.

67· Polymeres nach Anspruch 63, d.h. Poly-/ifmethyl-(3-methylthiopropyl) -imino} -trimethylen-chlorid/.

68. Polymeres nach Anspruch 63, d.h. Poly-/-fmethyl-(2-oxopropyl)- -imino} -trimethylen-chlorid/.

69. Polymeres nach Anspruch 62, d.h. Poly-/$nethyl-(carboxylatome thyl) -imino} -trime thylen/.

70. Polymeres nach Anspruch 63, d.h. Poly-/^methyl-(carbamylmethyl) -imino} -trime thylen-chlorid^

71. Polymeres nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R₁

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eine Methylgruppe ist.

72. Polymeres nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ eine 3-Trimethylammoniopropyl-halogenid-Gruppe ist.

73· Polymeres nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ eine Benzylgruppe ist.

74. Polymeres nach Anspruch 57, d.h. Poly-/£methyl-( carboxylatomethyl) -imino}·- äthylen/.

75· Lineares, unverzweigtes, nicht-vernetztes Polymeres mit sich wiederholenden Monomereinheiten, von denen jede ein an Äthylen gebundenes quaternäres Stickstoffatom enthält, und mit einem Durchschnittsmolekulargewicht (Gewichtsmittel) von 300 bis 50 000.

76· Polymeres nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Trimethylengruppe ist.

77« Mittel zur Herabsetzung des Blutserum-Cholesterinspiegels aus mindestens einem Polymeren nach Anspruch 38 mit einem Molekulargewicht von mehr als 1500 sowie gegebenenfalls einem nicht- -toxischen, physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger.

78. Mittel nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere jenes von Anspruch 48 ist.

79. Mittel nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis 0,1 bis 10 g des Polymeren beinhaltet.

80. Mittel zur Gallensäurenbindung im Magen-Darmtrakt von Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosis vorliegt und aus 0,1 bis 10 g eines Polymeren nach Anspruch 37 sowie einem nicht-toxischen, physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger besteht, wobei das Molekulargewicht des

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Polymeren oberhalb 1500 liegt.

81. Mittel nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere jenes von Anspruch 48 ist·

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