DE2422612C3 - .Verwendung von 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan zur Herstellung eines oral oder intravenös verabreichbaren Arzneimittels zur Erhöhung des Dopamingehalts fan Gehirn von Tieren - Google Patents
.Verwendung von 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan zur Herstellung eines oral oder intravenös verabreichbaren Arzneimittels zur Erhöhung des Dopamingehalts fan Gehirn von TierenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
zur Herstellung eines oral oder intravenös verabreichbaren
Arzneimittels zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren.
Arzneimittel mit einem bestimmten Wirkstoff zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn ist somit
grundsätzlich verschieden von einem Mittel zur Androgensenkimg, das den gleichen Wirkstoff wie
ersteres enthält Eine dopaminerhöhende Wirkung und
eine androgensenkende Wirkung unterscheiden sich zudem derart stark voneinander, daß der Fachmann
durch ein Mittel mit androgensenkender Indikation nicht ohne erfinderisches Zutun zu der Lehre gelangen
ίο kann, daß sich ein derartiger Wirkstoff auch zu-der ganz
anderen Mechanismen zugrunde liegenden Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn einsetzen läßt
Dopaminmangel kommt in bestimmten Zentren des Gehirns bei Individuen mit Parkinsonscher Krankheit
vor. Erhöhte Dopaminspiegel im Gehirn können zu einer offenen Stimulierung des zentralen Nervensystems
führen. Das Dopamin trägt die <"i-emische
Bezeichnung 3,4-DihydroxyphenyläthyIamin der Formel
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
2,6-trans-DiphenylhexamethylcyclotetrasiIoxan der
Formel
Q1H5
CH3 CH3
CH3
trans-
Si O-Si O Si- O- Si ΟΙ
I I I
CH3 CH3 CJU CH3
CH3 CH3 CJU CH3
zur Herstellung eines oral oder intravenös verabreichbarn
Arzneimittels zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn von Tieren.
In DE-OS 20 32 826 wird unter anderem 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclosiloxan
und seine ausschließliche Verwendung als Mittel mit androgensenkender Wirkung beschrieben. Wie bekannt ist, handelt es sich bei
Androgenen um zu den Steroiden gehörende Sexualhormone, die die Entwicklung der sekundären männlichen
Geschlechtsmerkmale auslösen. Demgegenüber wurde nun überraschenderweise erkannt, daß sich
2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasiloxan als Mittel
zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn verwenden läßt.
Eine androgensenkende Wirkung und eine den Dopamingehalt von Gehirngewebe erhöhende Wirkung
lassen sich jedoch nicht als einander ähnlich kommende arzneiliche Wirkungen ansehen, sondern sie sind, wenn
es sich dabei überhaupt um eine arzneiliche Wirkung handelt, extrem voneinander verschieden. In der Regel
wird ferner ein an Dopamininsuffizienz im Gehirn leidender Patient auch nicht gleichzeitig zur Modifikation
seiner androgenen Funktionen behandelt werden. Alle Arzneimittel müssen zudem aufgrund gesetzlicher
Vorschriften vom Hersteller bezüglich ihrer exakten Indikation gekennzeichnet werden, so daß ein Mittel mit
der Indikation androgensenkende Wirkung klar zu unterscheiden ist von einem Mittel mit dopaminerhöhender
WIrRUnI1 Unterschiede bestehen zudem in der
jeweiligen Dosierungshöhe. Ein als androgensenkendes Mittel verabreichtes Arzneimittel entfaltet zwar
zwangsläufig auch die vorliegende Wirkung, nämlich eine Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn, doch
kann der Fachmann aufgrund der Angabe androgensenkendes Mittel in keiner Weise zu der Lehre gelangen,
daß sich der gleiche Stoff auch zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn verwenden läßt. Ein
OH
H O —<f >- CH2CH2 N H2
Dopaminmangel im Corpus striatum führt zu erhöhter Muskelspannung und Akinesie, deren Kennzeichen
eine fehlende oder gestörte Muskelbewegung ist Dies äußert sich durch Starrheit der Lippen und
Schwierigkeiten beim Gehen, Stehen oder Sitzen und ähnlichen Vorgängen, die man als Parkinsonsyndrom
bezeichnet.
Bei Versuchen zur Erhöhung des Dopamingehallcs des Gehirns wurde ursprünglich Dopamin selbst dem
Tier direkt verabfolgt. Eine natürliche Schranke des Blutzustroms zum Gehirn verhindert jedoch eine
Absorption von Dopamin im Gehirn.
Später wurde die Verabreichung eines metabolischen Vorläufers vorgeschlagen, der dem Körper eine
Metabolisierung der Verbindung erlauben sollte, nachdem diese die Blut-Gehirn-Schranke überschritten hat.
Dopa oder 3,4-DihydroxyphenylaIanin der Formel
OH
HO
CH2 CH COOH
NH2
ist ein hierzu bekannter Vorläufer, der eine Decarboxylierung
erleidet. Verwendet man jedoch Dopa zur Erhöhung des Dopamingehalts des Gehirns, dann treten
zahlreiche Nebeneffekte auf. Einer dieser Nebeneffekte
sind Nausea und Vomitus sowie in einigen Fällen Hypertension und in anderen Fällen Hypotension. Die
durch die Dopabehandlung erhaltenen Gesamtergebnisse bei der Linderung von Muskelspannung und
Akinesie reichen von schlecht bis ausgezeichnet.
L-Dopa wird aus racemischem Dopa isoliert und zur Behandlung von Müskelspannung und Akinesie verwendet,
es führt jedoch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte, da man es in hohen Dosen verabreichen
muß.
Verbindungen zur Erhöhung des Dopamingehalts im Gehirn sind daher von großem Interesse. Verbindungen,
die den Dopamingehalt erhöhen und zu einer offenen Stimulierung des Zentralnervensystems führen, ohne
daß es dadurch zu Nausea kommt, wSren daher sehr willkommen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung ehies Mittels zur Erhöhung des Dopamingehalts im
Gehirn von Tieren, durch das sich insbesondere ein Dopaminmangel kompensieren läßt, und diese Aufgabe
wird in der eingangs genannten Weise erfindungsgemäß gelöst.
Das vorliegend verwendete 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasüoxan
läßt sich herstellen, indem man das entsprechende Disiloxanol mit einem Disiloxan mit
endständigem Chlor in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt Geeignete Säureakzeptoren
sind Triäthylamin, Pyridin oder alpha-Picolin.
Das dabei anfallende Reaktionsprodukt, das ein Gemisch aus sowohl eis- als auch trans-Isomer darstellt,
wird zur Gewinnung der reinen trans-Verbindung destilliert und fraktioniert kristallisiert. Eine detaillierte
Beschreibung der Herstellung und Reinigung derartiger Siloxane ist in US-PS36 52 628 angegeben.
Das 2,6-trans-DiphenylheximethylcycIotetrasiloxan
kann, wie angegeben, sowohl oral als auch intravenös
verabreicht werden. Vorzugsweise verabfolgt man diese Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger- oder Verdünnungsmittel. Geeignete Träger sind fettlösliche Matorialien, wie sie
üblicherweise bei zahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Für eine orale Verabreichung
werden als Träger für die Organosiliciumverbindungen Sesainöl, Maisöl, Mineralöl oder Sojabohnenöl jo
bevorzugt. Für eine intravenöse Verabreichung werden
als Träger die pharmazeutisch unbedenklichen Fettemulsionen bevorzugt. Die Fet'emulsionen enthalten
ein pflanzliches Öl in Wasser mr( eir ^m oder zwei
Emulgiermitteln. Als Emulgiermittel werden mehrere J5
verschiedene Phosphatide verwendet. Im Handel erhältliche Fettemulsionen sind im einzelnen in Clinical
Nutrition. August 1967. Seilen A-71 bis A-73 beschrieben.
Die Verabreichung des vorliegenden Wirkstoffs erfolgt in solcher Menge, daß sich dadurch der
Dopamingehalt im Gehirn des Tieres erhöht. Die genaue Dosis hängt von der jeweiligen Tierspezies, der
besonderen Verabreichungsart und dem jeweils verwendeten Träger sowie der im einzelnen gewünschten v,
Erhöhung ab. Ebenfalls von diesen Faktoren abhängig läßt sich das Siloxan in einer einzigen Dosis oder in einer
Tagesdosis über eine Zeitspanne von beispielsweise etwa 7 bis 30 Tagen oder darüber verabreichen. Im
allgemeinen reicht eine Tagesdosis zwischen etwa 1 und 100 mg pro kg Körpergewicht aus, um die gewünschte
Erhöhung während einer gewissen Zeitspanne, beispielsweise 7 Tagen, zu bewirken.
Die Erläuterung wird im Folgenden näher erläutert
Vergleichsbeispiel
Die Einflüsse von praktisch reinem 2,6-trans-Diphenylhexamethylcyclotetrasilox
in, das geschlechtsreifen männlichen Ratten mit den angegebenen Gewichten
verabreicht wird, und das dabei insgesamt im Gehirn enthaltene Dopamin sowie Norpinephrin können der
folgenden Tabelle entnommen werden. Die angegebenen Mengen des Cyclotetrasiloxans werden oral in einer
verstärkten Tagesdosis verabreicht, die I ml Sesamöl enthält. Die orale Verabfolgung wird an 7 aufeinanderfolgenden
Tagen fortgeführt und die Tiere werden am 8. Tag getötet. Die Isolierung und Bestimmung der
Catecholamine erfolgt nach dem Verfahren von Anton und S a y e r gemäß J. Pharmacol. Exp. Ther.,
Band 138. S. 360-375, 1962 und Ibid. Band 145, S. 326-336,1964.
In der folgenden Tabelle bedeutet das Symbol η die
Anzahl an Tieren in der untersuchten Gruppe. Das Gewicht des Hilfsgewebes (Seminalvesikel und Ventralprostrat)
ist in mg pro Ί00 g Körpergewicht angegeben, und die Catecholaminkonzentration ist in Mikrogramm
pro g Gehirngewicht ausgedrückt.
Das Gehirngewebe der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe wird innerhalb kurzer Zeit jeweils
untersucht
Die dabei erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das 2,6-trans- Diphenylhexametnylcyclotetrasiloxan (2,6-trans-Isomer)
gegenüber dem Vergleich bei der angegebenen Dosis zu einer 85proz.entigen Zunahme an
Dopamin führt, ohne daß sich dabei die Gewichte der obenerwähnten Organe ändern. Zu erwähnen ist noch,
daß die Verabreichung des vorliegenden trans-Isomers ferner auch eine Erhöhung des Norpinephrinspiegels
ergibt, nämlich einem Catecholamin. das aus dem Metabolismus von Dopamin resultiert.
Gruppe
Tagcsüosis Seminalvcsica Vcntnilsprnstaki Dopamin
(mg/100 g) (mg/IOOg) (-ig/gl
Norcpincphrjn
Vergleich
2,6-trans-Isomer
2,6-trans-Isomer
88.9 ± 90.4 ±
6 100 mg/kg
')P<0,05 - /ur Bestimmung von statistischer Bedeutung
98.5 t4.9
109.3 t 10.9
109.3 t 10.9
2.25+0.16
4.17 + 0.46')
4.17 + 0.46')
0.12 + 0.01
0.17 + 0.011I
0.17 + 0.011I
Claims (1)
- Palentanspruch:Verwendung von 2,6-trans-DiphenyIhexamethylcyclotetrasiloxan der FormelQ1H5 CH3 CH3 CH3trans- γ-Si —Ο—Si —Ο—Si--Ο—Si—O—iΓι ι ι ιCH3 CH3 Q1H5 CH3
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