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DE2366559C2 - 1-substituted 3-aminopyrazolones-(5) and their use - Google Patents

1-substituted 3-aminopyrazolones-(5) and their use

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Publication number
DE2366559C2
DE2366559C2 DE19732366559 DE2366559A DE2366559C2 DE 2366559 C2 DE2366559 C2 DE 2366559C2 DE 19732366559 DE19732366559 DE 19732366559 DE 2366559 A DE2366559 A DE 2366559A DE 2366559 C2 DE2366559 C2 DE 2366559C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
udf54
pyrazolone
substituted
methyl
udf53
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19732366559
Other languages
German (de)
Inventor
Harald Dr. 5600 Wuppertal Horstmann
Meng, (verstorben), Karl, Dr., 5600 Wuppertal
Eike Dr. Möller
Egbert Dr. 5620 Velbert Wehinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19732366559 priority Critical patent/DE2366559C2/en
Priority claimed from DE2319280A external-priority patent/DE2319280A1/en
Application granted granted Critical
Publication of DE2366559C2 publication Critical patent/DE2366559C2/en
Expired legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Aminopyrazolone-(5), sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antihypertensiva.The present invention relates to novel 3-aminopyrazolones-(5), and their use as medicaments, in particular as diuretics and antihypertensives.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als Farbkuppler für die Farbphotographie (A. Weissberger et al, J. Amer., Chem. Soc. 64, 2183 (1942)) bzw. als Zwischenprodukt zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind (Britisches Patent 5 99 919; US-Patent 23 67 523; US-Patent 23 76 380; US-Patent 25 11 231; US-Patent 26 00 788; US-Patent 26 19 419; US-Patent 26 72 417).It has already become known that 3-aminopyrazolones have been used as colour couplers for colour photography (A. Weissberger et al, J. Amer., Chem. Soc. 64, 2183 (1942)) or as an intermediate for the preparation of colour couplers (British Patent 5 99 919; US Patent 23 67 523; US Patent 23 76 380; US Patent 25 11 231; US Patent 26 00 788; US Patent 26 19 419; US Patent 26 72 417).

Weiterhin ist bekannt geworden, daß bestimmte Pyrazolon-(5)- derivate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden können (G. Ehrhardt und H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, Seite 148 (1972)).Furthermore, it has become known that certain pyrazolone-(5) derivatives can be used as antipyretics, analgesics and anti-inflammatory drugs (G. Ehrhardt and H. Ruschig, "Arzneimittel", Vol. 1, page 148 (1972)).

Ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist jedoch bisher nicht bekannt geworden.However, their use as diuretics and antihypertensives has not yet been reported.

Es wurden neue 1-substituierte 3-Aminopyrazolone-(5) der allgemeinen Formel °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R¹ gleich einem

  • 3,4-Dichlorphenyl-,
  • 3-Chlorphenyl-,
  • 3-Bromphenyl-,
  • 3-Fluorphenyl-,
  • 4-Fluorphenyl-,
  • 4-Chlorphenyl-,
  • 4-Jodphenyl-,
  • 3-Chlor-4-bromphenyl oder einem
  • 3-Chlor-4-methylphenylrest

ist, gefunden.New 1-substituted 3-aminopyrazolones-(5) of the general formula °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54;in which R¹ is equal to a
  • 3,4-dichlorophenyl,
  • 3-chlorophenyl,
  • 3-Bromophenyl,
  • 3-Fluorophenyl,
  • 4-fluorophenyl,
  • 4-chlorophenyl,
  • 4-iodophenyl,
  • 3-chloro-4-bromophenyl or a
  • 3-chloro-4-methylphenyl radical

is found.

Ebenfalls gefunden wurde das neue 3-Amino-1-(α-ethyl-3- chlorbenzyl)-pyrazolon-(5).The new 3-amino-1-( α- ethyl-3-chlorobenzyl)-pyrazolone-(5) was also found.

Die neuen Verbindungen weisen als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigenschaften auf.The new compounds, as such or in the form of their salts, exhibit strong diuretic, saluretic, antihypertensive and antithrombotic properties.

Die erfindungsgemäßen 1-substituierten Pyrazolone-(5) können in den verschiedenen tautomeren Formen oder als Gemische der tautomeren Formen vorliegen.The 1-substituted pyrazolones-(5) according to the invention can exist in the various tautomeric forms or as mixtures of the tautomeric forms.

Die erfindungsgmäßen Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise entsprechende Hydrazine und entsprechende Essigsäurederivate gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.The compounds according to the invention are obtained by reacting corresponding hydrazines and corresponding acetic acid derivatives in a manner known per se, optionally in the presence of inert solvents and basic or acidic catalysts such as alkali and alkaline earth hydroxides and carbonates or such as hydrohalic acids, sulfuric acid or sulfonic acids, at temperatures between 10 and 200°C.

Es ist auch möglich, durch an sich bekannte Methoden in 1- Stellung von entsprechenden Pyrazolon-(5)-derivaten α-Methyl- oder α-Ethyl-substituierte Reste einzusetzen, indem man die Komponenten gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.It is also possible to use α- methyl or α-ethyl substituted radicals in the 1-position of corresponding pyrazolone-(5 ) derivatives by methods known per se by reacting the components optionally in the presence of inert solvents and inorganic or organic bases such as alkali hydroxides, carbonates, alcoholates, hydrides or amides at temperatures between 10 and 200°C.

Es ist auch möglich, entsprechende Pyrazolone-(5)-derivate, die in 3-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert sind, mit Ammoniak gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C und erhöhtem Druck umzusetzen.It is also possible to react corresponding pyrazolone-(5) derivatives which are substituted in the 3-position by chlorine or bromine with ammonia, optionally in the presence of inert solvents, at temperatures between 50 and 150°C and increased pressure.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen Pyrazolone-(5) starke diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen. Von den bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.Surprisingly, the new pyrazolones-(5) according to the invention exhibit strong diuretic, saluretic, antithrombotic and antihypertensive effects. Diuretic, saluretic, antithrombotic and antihypertensive effects have not been reported to date among the known pyrazolone-(5) derivatives, so that the compounds according to the invention represent a new class of substances with regard to these special pharmaceutical effects and are to be regarded as an enrichment of pharmacy.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band X, 2, Seite 6).The hydrazines used as starting materials are known from the literature or can be prepared using methods known from the literature (see, for example, Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Volume X, 2, page 6).

Die verwendeten Essigsäurederivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Org. Synth., Coll. I, 249; Org. Synth. 41, 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc., 67, 1047 (1945); C.C. Steele, J. Amer. Chem. Soc. 53, 286 (1931); A.H. Cook, J. Chem. Soc. (London) 1949, 3224).The acetic acid derivatives used are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (Org. Synth., Coll. I, 249; Org. Synth. 41, 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc., 67, 1047 (1945); C.C. Steele, J. Amer. Chem. Soc. 53, 286 (1931); A.H. Cook, J. Chem. Soc. (London) 1949, 3224).

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten, organischen Lösungsgmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen- Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Demethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan und Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.All inert organic solvents, and if miscible with water, possibly diluted with water, can be used as diluents. These preferably include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycol monomethyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, amides such as demethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane and bases such as pyridine, picoline, collidine, lutidine and quinoline.

Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage.Inorganic and organic bases can be used as basic condensing agents.

Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumalkoholat.These preferably include alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium carbonate and alcoholates such as sodium alcoholate and potassium alcoholate.

Als saure Katalysatoren kommen anorganische und organische Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure.Inorganic and organic acids can be used as acid catalysts. These preferably include hydrohalic acids, sulfuric acid and sulfonic acids such as toluenesulfonic acid and trifluoromethylsulfonic acid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.The reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, the reaction temperature is between 10 and 200°C, preferably between 20 and 100°C. The reaction is carried out at normal pressure, but it is also possible to work in closed vessels at higher pressure.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der anmeldungsgemäßen 1-substituierten 3-Aminopyrazolone werden 1 Mol des Hydrazins und 1 Mol des β-Aminosäurederivates zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von dem β-Amino-acrylsäurederivat in freier Form als auch von seinen Säureadditionssalzen ausgehen. Im letzteren Fall setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base zu, um das β-Amino-acrylsäurederivat in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und b-Aminoacrylsäurederivat in freier Form, so ist die Zugabe von 1 bis 10% eines sauren Katalysators zweckmäßig. Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des Salzes des β- Aminoacrylsäurederivates dem Reaktionsgemisch zusetzt. Bei Verwendung des Säureadditionssalzes ist die Reaktion auch so durchführbar, daß man die zunächst entstehenden Amidrazone isoliert und diese sodann in einem zweiten Reaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Kondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert. Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige Synthese.In a further process for preparing the 1-substituted 3-aminopyrazolones according to the application, 1 mole of the hydrazine and 1 mole of the β- amino acid derivative are reacted. The starting material can be either the β- aminoacrylic acid derivative in free form or its acid addition salts. In the latter case, it is advisable to add one mole of a base in order to release the β -aminoacrylic acid derivative. If the hydrazine and β -aminoacrylic acid derivative are used in free form, it is advisable to add 1 to 10% of an acid catalyst. It is also possible to proceed by adding a correspondingly smaller amount of a base to the reaction mixture to neutralize the salt of the β- aminoacrylic acid derivative. When using the acid addition salt, the reaction can also be carried out by isolating the amidrazones that are initially formed and then cyclizing them in a second reaction step thermally or by the action of a basic condensing agent to give the compounds according to the invention. However, the one-step synthesis is particularly advantageous.

Nach einer anderen Variante dieses Herstellungsverfahrens setzt man auf 1 Mol des Hydrazins 1 Mol des Cyanessigsäurederivates und 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 2 Mol, des basischen Kondensationsmittels ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeitsweise in Form ihrer Salze an und können durch Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdünnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren reinigen.According to another variant of this preparation process, 1 mole of the cyanoacetic acid derivative and 1 to 3 moles, preferably 2 moles, of the basic condensing agent are used for 1 mole of hydrazine. The compounds according to the invention are obtained in the form of their salts in this procedure and can be released by treatment with equivalent amounts of a dilute acid. They can be easily purified by recrystallization from a suitable solvent or by dissolving with dilute sodium hydroxide solution, filtration in the presence of animal charcoal and reprecipitation with dilute acids.

Zur Einführung des α-Methyl- oder α-Ethyl-substituierten Restes können insbesondere Halogenverbindungen verwendet werden. Diese Verbindungen sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) und Band V, 4 (1960)). Für die insbesondere verwendeten Halogenverbindungen seien als Beispiele genannt:
α-Methyl-3-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-3-brom-benzylchlorid, α-Methyl-4-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-3,4- dichlorbenzylchlorid, α-Methyl-4-brom-3-chlor-benzylchlorid, α- Methyl-3-chlor-4-methylbenzylchlorid, α-Methyl-4-chlorbenzylbromid, α-Methyl-3,4-dichlorbenzylbromid, α-Methyl- 3-chlor-4-methyl-benzylbromid, α-Ethyl-3-chlor-4-methyl-benzylchlorid.Halogen compounds can be used in particular to introduce the α- methyl or α -ethyl substituted radical. These compounds are known from the literature or can be prepared using methods known from the literature (Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Volume V, 3 (1962) and Volume V, 4 (1960)). Examples of the halogen compounds used in particular are:
α -Methyl-3-chlorobenzyl chloride, ? -Methyl-3-bromo-benzyl chloride, ? -Methyl-4-chlorobenzyl chloride, ? -Methyl-3,4-dichlorobenzyl chloride, ? -Methyl-4-bromo-3-chloro-benzyl chloride, ? - Methyl-3-chloro-4-methylbenzyl chloride, ? -Methyl-4-chlorobenzyl bromide, ? -Methyl-3,4-dichlorobenzyl bromide, ? -Methyl-3-chloro-4-methyl-benzyl bromide, ? -Ethyl-3-chloro-4-methyl-benzyl chloride.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (B. Graham et al, J. Amer. Chem. Soc. 71, 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron 19, 1497 (1963)).The pyrazolone-(5) derivatives used as starting materials are known from the literature or can be prepared using methods known from the literature (B. Graham et al, J. Amer. Chem. Soc. 71, 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron 19, 1497 (1963)).

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylether, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Sulfolan.All inert solvents can be used as diluents. These preferably include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycol monomethyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfones such as sulfolane.

Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate wie Natriumhydroxid und -carbonat, Alkoholate wie Natriumalkoholat, Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder Natriumamid.Inorganic and organic bases can be used as bases. These preferably include alkali hydroxides and carbonates such as sodium hydroxide and carbonate, alcoholates such as sodium alcoholate, alkali hydrides and amides such as sodium hydride or sodium amide.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden.The reaction temperatures can be varied over a wide range.

Vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 120°C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.Preferably, work is carried out between 20 and 120°C. Work is carried out under normal pressure, but work can also be carried out in closed vessels at higher pressure.

Bei der Durchführung dieses Herstellungsverfahrens wird in einem geeigneten Lösungsmittel zunächst aus einem Mol des Pyrazolon-Derivates mit Hilfe einer äquimolaren Menge einer Base ein Salz dargestellt. Zu der Lösung dieses Salzes wird ein Mol der Halogenverbindung gegeben und die ganze Reaktionsmischung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gerührt.When carrying out this preparation process, a salt is first prepared from one mole of the pyrazolone derivative in a suitable solvent using an equimolar amount of a base. One mole of the halogen compound is added to the solution of this salt and the entire reaction mixture is stirred, preferably at elevated temperature.

Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wäßrige Mischung schwach sauer stellt. Die bei dieser Arbeitsweise anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.The compounds according to the invention are preferably isolated by distilling off the solvent in vacuo, taking up the residue in water and making the aqueous mixture slightly acidic. The compounds according to the invention obtained in this procedure can be easily purified by recrystallization from a suitable solvent.

Nach dem dritten Herstellungsverfahren wird ein Pyrazolon- (5)-derivat, das in 3-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert ist, mit Ammoniak zur Reaktions gebracht.According to the third preparation process, a pyrazolone (5) derivative substituted in the 3-position by chlorine or bromine is reacted with ammonia.

Die hier als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)- derivate können in einfacher Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. (japanisches Patent 2872 (&min;64) (1961)).The pyrazolone-(5) derivatives used here as starting materials can be prepared in a simple manner according to methods known from the literature (Japanese Patent 2872 (&min;64) (1961)).

Als Beispiele seien genannt:
3-Chlor-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1-(α-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(α-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(α-Methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(α-Methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5).
Examples include:
3-Chloro-1-(α - methyl-4-chlorobenzyl)-pyrazolone-(5),
3-Chloro-1-(α - methyl-3,4-dichlorobenzyl)-pyrazolone-(5),
3-Chloro-1-(α - methyl-4-bromo-3-chlorobenzyl)-pyrazolone-(5),
3-Chloro-1-(α - methyl-3-chloro-4-methylbenzyl)-pyrazolone-(5),
3-Bromo-1-( α -Methyl-3,4-dichlorobenzyl)-pyrazolone-(5),
3-Bromo-1-( α -Methyl-4-bromo-3-chlorobenzyl)-pyrazolone-(5),
3-Bromo-1-( α -Methyl-3-chloro-4-methylbenzyl)-pyrazolone-(5).

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylether und Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykoldimethylether.Suitable diluents are water and all inert organic solvents and - if miscible with water - possibly diluted with water. These preferably include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycol monomethyl ether and ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and glycol dimethyl ether.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 220°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C. Man kann sowohl unter Normaldruck als auch in geschlossenen Gefäßen bei höheren Drucken arbeiten.The reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, the reaction temperature is between 20 and 220°C, preferably between 50 and 150°C. The reaction can be carried out under normal pressure or in closed vessels at higher pressures.

Bei der Durchführung dieses erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens wird ein Mol des Pyrazolon-derivates mit einem 2- bis 20fachen, vorzugsweise 10fachen, Überschuß an Ammoniak zur Reaktion gebracht.In carrying out this preparation process according to the invention, one mole of the pyrazolone derivative is reacted with a 2- to 20-fold, preferably 10-fold, excess of ammonia.

Man arbeitet vorzugsweise so, daß man die Reaktionspartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die dabei anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.The preferred method is to react the reactants, optionally in an inert solvent, in a closed vessel at elevated temperature. The resulting compounds according to the invention can be easily purified by recrystallization from a suitable solvent.

Die in den Verfahrensvarianten genannten Mengenangaben können selbstverständlich geringfügig variiert werden.The quantities specified in the process variants can of course be varied slightly.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.The new compounds according to the invention are substances that can be used as medicines. When administered orally or parenterally, they increase the excretion of water and salt and can therefore be used to treat edematous and hypertensive conditions and to flush out toxic substances. In addition, the compounds can be used in acute renal failure.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be converted in a known manner into the usual formulations such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carrier substances or solvents. The therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90 percent by weight of the total mixture, i.e. in amounts that are sufficient to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by extending the active ingredients with solvents and/or carriers, optionally using emulsifiers and/or dispersants, whereby, for example, in the case of using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure- Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Examples of excipients include:
Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut/sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol), solid carriers such as natural mineral flour (e.g. kaolins, clays, talcum, chalk), synthetic mineral flour (e.g. highly dispersed silicic acid, silicates), sugar (e.g. cane sugar, lactose and glucose), emulsifiers such as non-ionic and anionic emulsifiers (e.g. polyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, Alkylsulfonates and arylsulfonates), dispersants (e.g. lignin, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.The drug is administered in the usual way, preferably orally or parenterally.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral use, tablets can of course contain, in addition to the above-mentioned carriers, additives such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used for tabletting. In the case of aqueous suspensions and/or elixirs intended for oral use, the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the above-mentioned excipients.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials. The fact that the compounds according to the invention are able to form salts that are readily soluble in water has proven to be particularly advantageous in the case of parenteral use. These salts are obtained when the compounds according to the invention are combined in a suitable solvent with an equimolar amount of a non-toxic inorganic or organic base. Examples include: sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, amino-tris-hydroxymethyl-methane, glucosamine, N-methylglucosamine. Such salts can also be of increased importance for the oral use of the compounds according to the invention by accelerating or delaying absorption as desired. Examples include, in addition to the salts already mentioned above: magnesium salts, calcium salts, aluminum salts and iron salts.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.In general, it has been found advantageous to administer amounts of about 0.01 to 50 mg/kg, preferably about 0.1 to 10 mg/kg body weight per day for parenteral administration to achieve effective results, and for oral administration the dosage is about 0.1 to 500 mg/kg, preferably 0.5 to 100 mg/kg body weight per day.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.However, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight of the test animal or the type of administration route, but also on the animal species and its individual response to the drug or the type of formulation and the time or interval at which it is administered. In a few cases it may be sufficient to manage with less than the above-mentioned minimum amount, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. If larger amounts are administered, it may be advisable to divide them into several individual doses throughout the day.

Für die Formulierungen sei folgendes Beispiel genannt:
200 g 3-Amino-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.The following example is given for the wording:
200 g of 3-amino-1-( α- methyl-4-chlorobenzyl)-pyrazolone-(5) are ground to a powder, mixed with 300 g of lactose and 200 g of potato starch and, after moistening with an aqueous gelatin solution, granulated through a sieve.

Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg gepreßt. Beispiel 1 °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;After drying, 60 g of talc and 5 g of sodium lauryl sulfate are added. Approximately 10,000 tablets with an active ingredient content of 20 mg each are pressed from this mixture. Example 1 °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54;

Zu einer Lösung von 31,8 g β-Amino-β-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas 41 g α-Methyl-3,4- dichlorbenzylhydrazin, gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2n-Natronlauge gelöst. Eventuell nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw. Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert.41 g of α-methyl - 3,4-dichlorobenzylhydrazine, dissolved in absolute ethanol, were added dropwise to a solution of 31.8 g of ethyl β- amino -β- ethoxyacrylate and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 150 ml of ethanol at room temperature under nitrogen gas. After stirring for two hours and allowing to stand overnight, the reaction solution was concentrated to the maximum using a rotary evaporator. The remaining residue was dissolved in 2N sodium hydroxide solution. Any unreacted starting materials or by-products were extracted with ether.

Die wäßrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Reaktionsprodukt aus.The aqueous phase was then brought to pH 5 with acetic acid. The resulting oil was taken up in methylene chloride and the organic phase was dried over Na₂SO₄. After evaporation of the solvent, the reaction product crystallized out.

Es wurde aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 127-129°C; Ausbeute 21 g (38,5% d. Theorie) Beispiel 2 °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;It was recrystallized from methanol.
Mp. 127-129°C; yield 21 g (38.5% of theory) Example 2 °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54;

23,7 g 3-Chlor-1-α-äthylbenzylpyrazolon-(5) wurden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 17 g Ammoniak versetzt und im Rührautoklaven 2 Stunden auf 150°C erhitzt.23.7 g of 3-chloro-1- α- ethylbenzylpyrazolone-(5) were dissolved in 100 ml of ethanol, 17 g of ammonia were added and the mixture was heated to 150°C in a stirred autoclave for 2 hours.

Nach Einengen der Reaktionslösung wurde das Rohprodukt erhalten. Es wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 170-172°C; Ausbeute 3,8 g (8,5% d. Theorie)After concentration of the reaction solution, the crude product was obtained. It was recrystallized twice from ethanol.
Mp. 170-172°C; yield 3.8 g (8.5% of theory)

Claims (5)

1. 1-substituierte 3-Aminopyrazolone-(5) der allgemeinen Formel °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R¹ gleich einem
3,4-Dichlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Jodphenyl-, 3-Chlor-4-bromphenyl oder einem 3-Chlor-4-methylphenylrest
1. 1-substituted 3-aminopyrazolones-(5) of the general formula °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54;in which R¹ is equal to a
3,4-dichlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3-Bromophenyl-, 3-Fluorophenyl, 4-Fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-iodophenyl, 3-chloro-4-bromophenyl or a 3-chloro-4-methylphenyl radical
ist. is. 2. 3-Amino-1-(α-ethyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5). 2. 3-Amino-1-( α- ethyl-3-chlorobenzyl)-pyrazolone-(5). 3. Verwendung von 1-substituierten Pyrazolonen-(5) nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Bekämpfung von Erkrankungen mit odematösen und hypertonen Zuständen. 3. Use of 1-substituted pyrazolones-(5) according to claims 1 and 2 for combating diseases with edematous and hypertonic conditions. 4. Verfahren zur Herstellung von diuretischen und saluretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte Pyrazolon-(5)-Derivate nach den Ansprüchen 1 und 2 gegebenenfalls unter Zugabe von inerten, nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt. 4. Process for the preparation of diuretic and saluretic agents, characterized in that 1-substituted pyrazolone-(5) derivatives according to claims 1 and 2 are converted into a suitable application form, optionally with the addition of inert, non-toxic pharmaceutically suitable carriers.
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