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DE2360797A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Pharmazeutische praeparate

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DE2360797A1
DE2360797A1 DE2360797A DE2360797A DE2360797A1 DE 2360797 A1 DE2360797 A1 DE 2360797A1 DE 2360797 A DE2360797 A DE 2360797A DE 2360797 A DE2360797 A DE 2360797A DE 2360797 A1 DE2360797 A1 DE 2360797A1
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DE
Germany
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acid
phosphono
tricarboxylic acid
dicarboxylic acid
diphosphono
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DE2360797A
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DE2360797C2 (de
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Helmut Blum
Christian Dr Med Gloxhuber
Manfred Dipl Ch Schmidt-Dunker
Karl-Heinz Dipl Chem Dr Worms
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Henkel AG and Co KGaA
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Henkel AG and Co KGaA
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Publication date
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Priority to BE151139A priority patent/BE822929A/xx
Priority to CA215,283A priority patent/CA1028955A/en
Priority to GB52557/74A priority patent/GB1495733A/en
Priority to FR7439994A priority patent/FR2253527B1/fr
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3869—Polyphosphonic acids containing carboxylic acid or carboxylic acid derivative substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

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Description

4000 Düsseldorf, den 28. 11. 1975 Henkel&CieGmbH
Henkelstraße 6? Patentabteilung
Dr. Ar/Ge
Patentanmeldung D 4811
"Pharmazeutische Präparate"
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate z-ur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen unter Verwendung von bestimmten Phosphonoalkanpolycarboiisäuren oder deren wasserlösliche Salze als Wirkstoff.
In der Human- und Veterinärmedizin sind eine Anzahl von Erkrankungen bekannt, die vorwiegend ode:^ teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im Körper verbunden sind. Man kann diese Erkrankungen in zwei Kategorien einteilen:
1.. Durch unerwünschte Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, insbesondere Calciumphosphat, treten Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtung von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harter Knochensubstanz, die nur unvollständig durch "Knochenkalk" ersetzt wird, treten krankhafte Veränderungen auf. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
Zur ersten Kategorie zählen Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tenditis und andere Entzündungserkrankungen, bei denen anomale Abscheidung von Calciumphosphat in den betroffenen Körperteilen begünstigt ist. Bei durch hormoneile Störungen bedingtem Hyperparathyroidisnius kann in Verbindung mit Hyperkalzämie Kalkablagerung in vielen Organen erfolgen.
— 2 —
509826/0937
Henkel &Cie GmbH
zur Patentanmeldung D 4811 9 Patentabteilung
Myositis ossificans führt zu fortschreitender Verknöcherung der Muskulatur; bei der Bechterew1sehen Krankheit führt fortschreitende Verkalkung zu einer Verknöcherung der gesamten Wirbelsäule.
Besonders verbreitet ist ferner die Arteriosklerose, bei der im fortgeschrittenen Stadium in der Regel Verkalkung der Arterien, insbesondere der Aorta auftritt. Auch unerwünschte Steinbildung wie Nierensteine, Gallensteine und Blasensteine zählen hierzu, auch wenn diese Steine oft nur als Nucleus eine Calciumphosphat-Abscheidung besitzen und sonst aus anderen Stoffen aufgebaut sind.
Zu der zweiten Kategorie von Erkrankungen zählen die Hypophosphatasia sowie die Osteoporose, bei der aus verschiedenen Ursachen eine unzureichende Neubildung von'Knochensubstanz erfolgt. Ferner gehören in diese Kategorie die Paget'sche Krankheit, bei der die Auflösung von normaler Knochensubstanz gleichzeitig mit der Neubildung von weichem, nur wenig kristallisiertem Gewebe erfolgt, sowie die Osteodystrophia fibrosa generalisata, eine Systemerkrankung mit regellosem Knochenabbau.
Eine völlig befriedigende Therapie all dieser Erkrankungen ist bisher nicht beschrieben worden, obwohl- kontrollierte Diäten, Behandlung mit Fluoriden, mit Geschlechtshormonen sowie vor allem mit dem Hormon Calcitonin vorgeschlagen und auch angewandt worden sind. In letzter Zeit ist auch die Behandlung mit bestimmten Phosphonaten, insbesondere 1.1-Diphosphonaten vorgeschlagen worden.
Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der nachstehend angegebenen Struktur enthalten, geeignet sind, Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffweohsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch und/oder
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Henkel &Cie GmbH
zur Patentanmeldung D 4811 O Patentabteilung
prophylaktisch zu behandeln. Die Produkte sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonoalkanpolycarbonsäuren der folgenden Formel
2 (D
H IT - R
t I
R - C - C 2H
t I
CO2H CO
oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei R=H oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
PO5H2 PO5H2
-C-R, -C-R
ι ι
OU0r rU_jilo
c. -ja
R=H, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
- CH2 - CHRCO2H, - CH2 - CHRPO H2 oder
- CH - CHoP0,Ho
ι .2 5 2
CO2H
bedeuten.
Geeignete Phosphonoalkanpolycarbonsäuren sind in der nachstehenden Tabelle angeführt. Anstelle der dor*t genannten Säuren finden auch die wasserlöslichen Salze physiologisch unbedenklicher Kationen Verwendung. Hierzu zählen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Ammoniumverbindungen sowie durch Alkoxygruppen substituierte Ammoniumsalze in Form der Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze. Sowohl, die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch and.ere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9)* bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt warden«
509826/0937.
Blatt ^ zur Patentanmeldung D 4811
Tabelle 1
Henkel &Cie GmbH
Patentabteilung
Phosphono-äthan-1,2-dicarbonsäure
5 6
7 8
IO 11 12
15 16
17 18
19 20 21 22
23 24
25 26 27 28
1-Phosphono· 1-Phosphono-2-Phosphono- 2-Phosphono-2-Phosphono- 2-Phosphono-4-Phosphono-
2-Phosphono-2-Phosphono2-Phosphono· 2-Phosphono-3-Phosphono· 3-Phosphono-3-Phosphono-4-Phosphono-5-Phosphono-5-Phosphono- •propan-1,2-dicarbonsäure ■pentan-l,2-dicarbonsäure ■propan-2,3-dicarbonsäure pentan-1,2-dicarbonsäure bu t an- 2., 3-di carbonsäure pentan-2, j5-diearbonsäure -octan-4,5-dicarbonsäure
-butan-1,2, 4-tricarbonsäure -pentan-1,2,4-tricarbonsäure -hexan-1,2,4-tricarbonsäure -heptan-1,2,4-tricarbonsäure ■pentan-2,3j5-tricarbonsäure ■heptan-1,3,4-tricarbonsäure -hexan-2,3,5-tricarbonsäure •octan-3,4,6-tricarbonsäure ■nonan-4,5i 7- tricar bonsäure •octan-2,3* 5-tricarbonsäure
1,3-Diphosphono 2,4-Diphosphono 3,5-Diphosphono 2,4-Diphosphono· 1,3-Diphosphono· 1,3-Diphosphono· 2,4-Diphosphono· 3,5-Diphosphono· 3,5-Diphosphono-3,5-Diphosphono· -butan-3,4-diearbonsäüre -pentan-4,5-dicart>onsäure -hexan-5,6-dicarbonsäure •heptan-1,2-dicarbonsäure -pentan-3,4-dicar bonsäure ■hexan-3,4-di carbonsäure ■hexan-4,5-dicarbonsäure •octan-5,6-dicarbonsäure -nonan-5,6-dicarbonsäure •octan-2,3-dicarbonsäure
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Henkel &Cie GmbH
Blatt 5 zur Patentanmeldung D 4811 w ' Patentabteilung
29 l
30 1,3-Diphosphono-pentan-2,3,4-tricarbonsäure
31 1", 3-Diphosphono-heptan-2j 3,4-tricarbonsäure
32 l-Phosphono-propan-1,2,3-tricarbonsäure '
33 2-Phosphono-butan-2,3,4-tricarbonsäure
34 3-Pk°sphono-pentan-lJ2J3-tricarbonsäure
35 3-Phosphono-hexan-1,2,3-tricarbonsäure
36 4-Phosphono-heptan-2,3,4-tricarbonsäure
37 2-Phosphono-hexan-2J 3,4-tricarbonsäure
38 4-Phosphono-nonan-4,5j 6-tricarbonsäure
39 2-Phosphono-pentan-2,3i 4~ tricarbonsäure
40 3
41 l-Phosphono-2-methyl-propan-li2J3-tricarbonsäure
42 2-Phosphono-3-äthyl-butan- 2,3,4-tricarbonsäure
43 J—P.hosphono-4-methyl-pentan-3,4:, 5-tricarbonsäure
44 4-Phosphono-5-propyl-hexan-4,5,6-tricarbonsäure
45 2-Phosphono-3-metbyl-hexan-2,3,4-tricarbonsäure
46 4-Phosphono-5-rnethyl-nonan-4,5* δ-tricarbonsäure
47 l-Phosphono-2-methyl-pentan-l,2J3-tricarbonsäure
48 2-Phosphono-3-methyl-pentan-2,5J 4-tricarbonsäure
49 3-Ph·osphono-4-äthyl-heptaD-3,4,5-tricarbonsäure
50 1,l-Diphosphono-propan-2,3-dicarbonsäure
51 2,2-Diphosphono-butan-3,4-dicarbonsäure
52 3,3-Diphosphono-pentan-4,5-dicarbonsäure
53 3i3-ßiphosphono-hexan-l,2-dicaribonsäure
54 2,2-Diphosphono-pentan-3,4-dicarbonsäure
55 4,4-Diphosphono-heptan-2,3-dicarbonsäure
56 1, l-Diphosphono-pentan-2,3-ciicarbonsäure
57 3j5-:Diphosphono-heptan-4,5-o!icarbonsäure
58 1, l-Diphospb.ono-2-methyl-ρropaIl-2,3-dicarbonsäure
59 2,2-Diphosphono-3-Tnethyl-butan~3, 4-dicarbonsäure
- 6 50 9.8 26/09 3 7
/ Henkel &Cie GmbH
Blatt 5 zur Patentanmeldung D 4811 Patentabteilung
60 2,2-Diphosphono-3-methyl-pentan-3,4-dicarbonsäure
61 3,3-Diphos'phono-4-äthyl-heptan-4i 5-di carbonsäure
62 2,2-Diphosphono-3-propyl-heptan-3i 4-di carbonsäure
65 l-Phosphono-butan-2,5,4-tricarbonsäure
6k l-Phosphono-pentan^^j 4-tricarbonsäure
65 l-Phosphono-5-niethyl-pentan-2,5* 4-tricarbonsäure
66 l-Phosphono-^-methyl-heptan-Q,^, 4-tri carbonsäure
67 l-Phosphono-3-propyl-hexan-2,3* ^-tricarbonsäure
68 l-Phosphono-3-methyl-butan-2,3,4-tricar bonsäure
69 l-Phosphono-5-propyl-butan-2J3j 4-tricarbonsäure
— 7 —
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w Henkel &Cie GmbH
Blatt 7 zur Patentanmeldung D 4811 *" Patentabteilung
Die Hersteilung der verwendeten Phosphonoalkanpolycarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden.
l-Phosphonoäthan-lJ2~dicarbonsäure läßt sich durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Diäthylphosphit in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließende saure Verseifung des Esters herstellen. 2-Phosphonopropan-2,5-dicarbonsäure kann in ähnlicher Weise erhalten werden, wobei jedoch vor der Verseifung noch eine Umsetzung mit Methylchlorid erfolgt.
l-Phosphonopropan-l^^-tricarbonsäure kann hergestellt werden durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Phosphonoessigsäureester in Gegenwart von Alkoholat und anschließende Verseifung des erhaltenen Esters. Die Herstellung von 1-Phosphonobutar·.-2,5,4-trioarbonsäure kann erfolgen durch Umsetzung von Dimethylphosphit mit l-Buten-2,3,4-tricarbonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und anschließender Verseifung des angefallenen Esters zu der gewünschten Säure.
Durch Umsetzung von Methandiphosphonsäurealkylester mit Maleinsäurealkylester in Gegenwart von Natriumalkoholat wird ein Ester erhalten/ der durch saure Hydrolyse in 1,1-Diphosphonopropan-2,3-diearbonsäure überführt wird.
2-Phosphonobutan-2j5,4-tricarbonsäure kann erhalten werden durch Umsetzung von O^-Diäthylphosphonopropionsäure-methylester mit Maleinsäurediäthylester in Gegenwart von Alkoholat und anschließender Verseifung des erhaltenen Esters.
Die Herstellung von 2J2-Diphosphonobutan-3,4-dicarbonsäure erfolgt durch Umsetzung von Maleinsäureester mit Äthan-1,1-diphosphonsäureester in Gegenwart von Natriumalkoholat und
-8
50.9 8 267 09 3 7
Henkel &Cie GmbH
Patentabteilung
anschließender saurer Verseifung des erhaltenen Produktes.
Die weiteren Phosphonoalkanpolycarbonsauren erhält man nach analoger Methode, wobei insbesondere anstelle von Maleinsäureester Citraconsäureester verwendet wird.
Die Herstellung der entsprechenden wasserlöslichen Salze kann durch vollständige oder teilweise Neutralisation der Säuren mit anorganischen Basen wie NaOH, KOH, HELOTE oder Alkanolaminen sowie auch mit Alkalicarbonaten erfolgen.
Die Dosierung der verwendeten Phosphonoalkanpolycarbonsauren oder deren wasserlösliche Salze ist variabel und ist abhängig von der Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung. Sie liegt im allgemeinen zwischen 0,05 - 500 mg pro kg Körpergewicht. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 - 50 mg pro kg Körpergewr.cht. Sie kann mehrmals täglich vorabreicht werden, bevorzugt in oraler Applikation. Der bevorzugte Dosisbereich für die orale-Applikation beträgt 1 - 10 mg pro kg Körpergewicht bei maximal 4 mal täglicher Verabreichung. Bei der Behandlung von Tieren können die Ver- , bindungen auch gegebenenfalls dem Putter beigemengt werden. Die Wirkung der beanspruchten Verbindungen und deren Salze beruht vermutlich auf einer Wechselwirkung der Verbindungen mit der Kristalloberfläche des Calciumpbosphats.
Die mit den neuen pharmazeutischen Präparaten erzielbaren Effekte lassen sich durch die nachstehenden Beispiele zeigen.
509826/09 37
Henkel &Cie GmbH
Patentabteilung Beispiel 1
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Phosphonoalkanpolycarbonsäuren zur Verhinderung von anomalen Kalkablagerungen läßt sich in vitro demonstrieren durch die Verzögerung der Kristallisation von Apatit. ·
Übersättigte Lösungen von Ca -und HPO1, " - Ionen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen nach 5 Ca2+ +"5 HPO^2" + H2O —> Ca5(PO2^OH + 4 H+ unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich durch Basen-Titration bei konstantem pH leicht verfolgen.
400 ml einer 0,0008 molaren KHPOl-Lösung werden mit 45 ml einer 0,012 molaren CaClp-Lösung versetzt und die klare Lösung mit KOH auf pH 7«· 4 eingestellt, nachdem sie auf 55°C temperiert wurde. Nach 5° Min., während derer sich der pH nicht ändert, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml HgO zugesetzt. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.
Behandelt man den Apatit vor der Zugabe zur übersättigten Lösungetwa 6 Std. mit geringen Mengen der Phosphorverbindungen in Form annähernd neutraler Salze, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Verringerung der Kristallisation liegt" nach "4 Std. bei Werten zwischen 80 und 95 %> Auch nach längerer Zeit liegen die Werte noch erheblich unter denen des Versuchs ohne Zugabe von Inhibitoren.
- 10
50 9826/0 9 37
4ο
Patentabteilung
Henkel &Cie GmbH
Patentabteilung Beispiel 2
Die Wirksamkeit der Phosphonoalkanpolyearbonsäuren läßt sich auch in vivo leicht bei Ratten demonstrieren.
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D- eine starke Verkalkung in der Aorta und in den Nieren von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 - 200 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe der Tiere erhält vom 3. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D^ pro kg Körpergewicht durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom J. bis 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D^, und zusätzlich parenteral odeir oral 10 mg pro kg Körpergewicht einer der beanspruchten Phosphonsäuren vorn 1. bis 10. Tag. Nach 10 Tagen werden die Tiere-getötet und ihre Aorten "verascht 3 der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Die erfindungsgemäß verwendeten Phosphonoalkanpolyearbonsäuren oder deren physiologisch unbedenklichen Salze reduzieren die Vitamin-D^-induzierte Verkalkung der Aorten und Nieren erheblich.
Charakteristisch sind die in der nachstehenden Tabelle 2 angegebenen Zahlenwerte. Diese wurden mach der oben beschriebenen Testmethode unter parenteraler Verabreichung von 1-Phosphonopropan-l,2-dicarbonsäure in physiologischer Lösung erhalten. Die eingesetzte Menge an Phosphonoalkanpolycarbonsäure betrug 40 mg/kg pro Tag. In der Tabelle 2 sind in der Spalte 3 die gefundenen Ergebnisse angegeben und verglichen mit den Werten, die bei unbehandelten Ratten (Spalte l) und bei ausschließlich mit Vitamin D 3 behandelten Ratten (Spalte 2) gefunden wurden.
- 11 -
50982 6/0 9 37
Tabelle 2
Henkel &Cie GmbH
Patentabteilung
580 1 40 24 100 2 8 500 950 3 70
Aorten 420 + 70 960 + 160 520 + 90 .
Nieren + +
Beispiel 3
Pur die Herstellung von Tabletten eignet sich folgende Formulierung:
Phosphonoalkanpolyearbonsäure
in Form des annähernd neutralen Natriumsalzes
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
100 mg
IOC mg
4C mg
3 mg
Für die Herstellung von Kapseln ist die folgende Zusammenstellung des Kapselinhaltes geeignet:
Phosphonoalkanpolyearbonsäure _
in Form des annähernd neutralen Kaliumsalzes
Stärke
Natriumlaurylsulfat
100 mg
100 mg
1 mg
- 12 -
50 98 26/09

Claims (1)

  1. /α Henke! &Cie GmbH
    Blatt 12zur Patentanmeldung D 4811 Patentabteilung
    Patentanspruch
    Pharmazeutische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonoalkanpolycarbonsäuren der folgenden Formel
    HR1
    R - C -C - R^ (I)
    CO2H CO2H
    oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei R=H oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    R1= PO5H2,
    P0,Hp PO,Hp
    -C-R, -C-R
    CO2H ■ PO5H2 .
    ρ
    R=H, einen Alkylrest mit 1 bis J Kohlenstoffatomen,
    - CH2 - .CHRCO2H, - CH2 - CHRPO H2 oder PO H '
    - CH - CH2PO
    bedeuten.
    509826/0937
DE2360797A 1973-12-06 1973-12-06 Pharmazeutische Präparate Expired DE2360797C2 (de)

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