DE2359621A1

DE2359621A1 - Antiviral wirksames polymeres

Info

Publication number: DE2359621A1
Application number: DE19732359621
Authority: DE
Inventors: Karlheinz Burg; Karl-Friedrich Dipl Chem Mueck; Arthur Dipl Chem Dr Neufahrt; Heinrich Dr Rolly
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-11-30
Filing date: 1973-11-30
Publication date: 1975-06-05
Also published as: FR2253530B1; BE822845A; NL180480C; DE2359621C2; JPS5739245B2; NL7415340A; GB1469845A; JPS5087185A; FR2253530A1; CA1028446A; NL180480B

Description

235äS21

J A-R B ?/E EK E."_;.? O E C H S ΐ Aft., ν _v 'Λ ■_;-"_ ;■ . ^; _ :

vormals Meister Lucius & Brüning , ■>' ■ . ;-■"-..

■Aktenzeichens" -■ . . ; HGE 73/F 368: Dr.lGv^W'

Batumi 2B. November 1973 : : '

Antiviral wirksames Polymeres ' ·.

Es ist "bekannt, daß Copolymere aus Diyinyläther und^; Maleinsäureanhydrid zur Bekämpfung des Maul- und l£Lauenseuche--Tirus verwendet werden können (vgl. UBA.-Pateritschrift 3,624-,218). Ss ist ferner 'bekannt, daß Poly(vinylsulfonsäure) verschiedener Sulfonierungsgrade und unterschiedlicher Molekulargewichte zur Yirusprophylaxe eingesetzt werden kann_;(vgl. USA.-Patentschrift 3,466,365 )v !eiterhin ist tsekannt, daß Poly (acrylsäure) antiyirale Wirksamkeit aufweist (vgl; Journal of ITirology, ToI. 2, Mo. 9 (1968); Seiten 87Ö und 886_? Syaip. Series ikmunoMol. . Standard., ToIi 14 (1970), Seite 221). Den genannten Polymeren ist gemeinsam, daß sie; durch radikalische. Polymerisation erhalten werden und daß sie aufgrund dieses Herstellungsverfahrens eine breite Molekulargewichtsverteilung aufweisen.

Die Erfindung betriff t nun'ein Salz der Poly (acrylsäure), das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Poly (acrylsäure) ein mittleres Molekulargewicht (Tiskositätsmittel) von 5 ÖÖO bis 40 G00_f eine Molekulargewichtsuneinheitlichkeit von^ i >,1 bis 2, ■ einen isotalctischen Anteil von min&estens 75 Gewichtsprozent und höchstens 5 Sswiclrfcsprözent uiiverseifte Anteile aufweist.

Das mittlere Molekulargev/icht der Poly (acrylsäure) beträgt Vor« zugsweise 8 000 bis 30- 000 und insbesondere 10 00Ö bis 25 000, die Molekulargeviichtsuileinheitlichkeit ist vorzugsvi/eise 1,1 bis

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1,5 und der isotaktische Anteil vorzugsweise 90 bis 98 Gewichtsprozent. 2ur Bestimmung des mittleren Molekulargewichts wird das Polymere in Chloroform gelöst, und es wird die Viskosität der Lösung bei einer Polymerkonzentration von 0,3 g/100 ml, 0,6 g/100 ml und 0,9 g/100 ml bei einer-Temperatur von 30⁰C gemessen. Nach graphischer Ermittlung der Grenzviskosität [^J bei der Konzentration c=0 wird das Molekulargewicht M aus der Gleichung [^] = 1,4·10~" *M "" * ' berechnet (vgl. Macromolekular Syntheses, Vol. 1 (1963), Seite 25)« Unter Molekulargewicht sun» einheitliehkeit wird der Quotient aus dem Gewichtsmittel des Molekulargewichts und dem Zahlenmittel des Molekulargewichts verstanden? sie wird mittels Gelpermeationschromatographie bestimmt. Der isotaktische Anteil wird durch Kernresonanzspektroskopie ermittelt.

Das erfindungsgemäße Salz der Poly(acry!säure) wird dadurch hergestellt, daß ein Ester der Acrylsäure mit einem in <Y-S te llung verzweigten Alkohol in Gegenwart eines anionisch wirksamen Katalysators bei einer Temperatur von O bis -8O°C in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Sauerstoff und Wasser polymerisiert, das entstandene ataktische Polymere weitgehend entfernt, das verbleibende Polymere acidolytisch verseift und die erhaltene, überwiegend isotaktische Poly(acrylsäure) neutralisiert wird.

Als Acrylsäureester werden insbesondere Ester der Acrylsäure mit einwertigen, in (X -Stellung verzweigten Alkoholen mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verwendet, z.B. Acrylsäure isopropylester, Acrylsäuretert.-butylester und Acrylsäurecyclohexy!ester. Als anionisch wirksame Katalysatoren dienen Alkalimetallalkoholate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat und Natrium-tert.-butylat, ferner aliphatisclie Alkalialkyle, z.B. tert.-Butyllithium und Isopropylnatrium, sowie vorzugsweise Grignard-Verbindungen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,z.B. Xthylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromidj tert.-Butylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumbromid und Benzy!magnesiumchlorid. Die Katalysatormenge beträgt im allgemeinen O,Ol bis 0,5, vorzugsweise 0,05 bis 0,3 Mol pro Mol Monomeres.

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; : . ■ . -3-. "." '-.V . .235962 T

BiePolyinerisation des Äcrylsäureesters wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -60 bis ~80°C durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel werden solche mit Schmelzpunkten unterhalb -80⁰C verwendet, insbesondere Monoalky!benzole, z.B. Toluol, Äthylbenzol und Propy!benzol. Die Polymerisation dauert je nach der Menge des eingesetzten Monomeren IG Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden.

Der "bei Polymerisation erhaltene PolyCacrylsaureester) kann "bis zu 25» "vorzugsv/eise 10 bis 2 Gewichtsprozent ataktische Anteile enthalten. Diese werden weitgehend aus eiern Reaktionsgemisch entfernii, indem sie beispielsweise im Laufe von 12 bis 24 » vorzugsweise 14 bis 18 Stunden mit Isopropanol hei einer iemperatur von 15 "bis 30⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur, ausgerührt werden» ■ \

Das mittlere Molekulargewicht des jeweiligen Poly(acrylsäure-

esters) läßt sich durch die Menge des verwendeten Katalysators einstellen.. Ss /beträgt - : 7 900 bis 64 000, vorzugsweise 13 000 bis 40 000.

Der überwiegend isotaktisehe Poly(aerylsäureester) wird acidolytisch verseift. Als Verseifungsmediuni eignen sich vor allem Mischungen aus Wasser und starken organischen Säuren, wobei die Menge des Wassers 60 bis 1, vorzugsweise 40 bis 15 Volumenprozent und die. Säuremenge 40 bis 99, vorzugsweise 60 bis 85 Yolumen-Prozent beträgt. Als starke organische Säuren werden insbesondere ein-, zwei- oder dreifach halogenierte Essigsäuren verwendet, -ζ. Β* Monpchloressigsäure,Monofluoressigsäure, Triehloressigsäure und Irifluoressigsäure, Die Menge des Terseifungsmediums beträgt das fünf—bis zwanzigfache, vorzugsweise acht- bis fünfzehnfaethe der Gewichtsmenge des zu verseif enden Polymeren, d.h. es wird eine lösung des Polymeren verwendet, die 20 bis 5, vor-? zugsweise etwa 12 "bis 7 Gewichtsprozent Poly (acrylsäureester) enthält. Die Verseifung wird in der Regel hei der Siedetemperatur des Verseifungsmediums vorgenommen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 8O bis 12O ⁰G; sie dauert normalerweise 50 bis 90, vorzugsweise 60 bis 80 Stunden. Die erhaltene PbIy(acrylsäure) wird anschließend durch Dialyse gegen Wasser gereinigt und gefriergetrocknet. .

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Falls die Molekulargewicfrtsuneinheitliehkeit des verfahrensgemäß erhaltenen PolyCacrylsäureesters) größer als 2 ist, wird, das Produkt einer Fällfraktionierung unterworfen. Als Lösungsmittel werden hierbei die obengenannten inerten aromatischen Lösungsmittel verwendet, während als Fällungsmittel aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen dienen, die vorzugsweise unverzweigt sind, z.B. n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan und n-'Octan.

Die Neutralisierung der Poly(acrylsäure) erfolgt mittels organischer und anorganischer Basen, insbesondere mittels basisch reagierender Salze, vorzugsweise Alkalimetallsalze mehrbasiger Mineralsäuren. Als Beispiele seien genannt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak sowie primäre und sekundäre, aliphatische oder aromatische Amine mit Kohlenwasserstoffresten mit jeweils 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, z..B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, -Anilin, Dimethylamin, Diäthylamin und Dipropylamin, ferner Natriumdihydrogenphospiiat, Dinatriumhydrogenphosphat, Ammoniumdihydrogenphosphat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat.

Das erfindungsgemäße Salz, vorzugsv/eise Alkalimetallsalz, der Polyacrylsäure ) eignet sich als Arzneimittel vor allem zur Prophylaxe gegen Virusinfektionen und auch zur therapeutischen Behandlung direkt nach der Virusinfektion.

Die antivirale Wirksamkeit von Salzen isotaktischer Poly(acrylsäuren) mit hoher Isotaktizität und enger Molekulargewichtsverteilung ist bei gleichem mittleren Molekulargewicht größer als die isotaktischer Poly(acrylsäuren) mit breiterer Molekularge-. Wichtsverteilung. Sie ist außerdem wesentlich größer als die von bekannten ataktischen Poly(acryl3äuren) gleichen Molekulargewichtes, unabhängig davon, ob die ataktischen Polysäuren eine enge oder breite Molekulargewichtsverteilung aufweisen.

Das erfindungsgeraäße isotaktische Poly(acrylsäure)-Salz zeigt vorzugsweise in vivo bessere antivirale Eigenschaften als ataktisches Material. In vitro kommt es entweder zu einer

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direkten physikalischen Bindung' an dasYirus und zu einer pH-abhängigen Inaktivierung des Yirus oder durch -elektrostatische Veränderung der Zeiloberfläche zu einer Hemmung der Yiruspenetration in die Zelle und damit zur Hemmung der Infektion» In vivo ' reduziert das isotaktische Poly(acrylsaure)-Salz nach erfolgter Infektion die Infektionsfolgen_f sei es durch Inhibition der Virus~ Vermehrung oder durch erhöhte Resistenz des Organismus infolge Stimulierung des reticttloendothelialen Systems (RES) einschließlich Interferoninduktion und gesteigerter Phagozytose. Es zeichnet sich durch eine gute Langzeitwirkung über 8 bis 10 Wochen nach einmaliger Verabreichung aus. Die Interferoninduktion kann besonders bei hohen Dosierungen nachgewiesen werden.

Die Applizierung des erfindüngsgeniäßen SaIses der Poly (acrylsäure) erfolgt üblicherweise in gelöster oder suspendierter lorm. . Als Iiösungs- öder Suspensionsmittel dienen; medizinisch unbedenkliche, inerte llüssigkeiten^ z.' B. Wasser und wäßrige Pufferlösungen, Glykole wie Propylenglykoly Alkohole wie G-lycerin, Ester wie Diäthyicarbonat sowie Öle wie Erdnußöl und Sesamöl. Der pH-Wert der lösung oder Suspension beträgt 5bis7,5, vorzugsweise β bis 7. Die lösung oder Suspension wird intravenös (iv)_s intraperitoneal (ip), intramuscular (im), subcutan (se) tind teilweise auch per es verabreicht. Die Dosis beträgt im allgemeinen 5 bis 1 500 mg/kg, vorzugsweise 50 bis 500 mg/kg; für intravenöse Applikation empfiehlt sich vor allem eine Dosis von 80 bis 150 mg/kg» iiic intraperitoneale Applikation eine solche von 50 bis 150 mg/kg, für intramusculäre' Applikation 150 bis 500 mg/kg undfür subcutane Applikation ebenfalls 150 bis 500 mg/kg. Die lösung oder Suspension hat ein Yölumen von 0,05 bis 1,0, vorzugsweise Ö, 1 bis 0,5 ml* Sie kann neben der antiviral wirksamen Substanz noch Zusätze von anderen Therapeutika enthalten, ζ. B. Antibiotika, Hypnotika und-Anaige tika.

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Salzes der Poly(acrylsäure) erstreckt sieh auf ein breites YirusSpektrum. Positive Reaktion zeigen sowohl RNA-Yireri, z. B₃ Columbia Sk-Yirus, Encephalomyocarditis-Yirus (EMC - Theiler), Influenza A~Yirus/PR8 und YesicularBtocia.titis-Yirus/Stamm Indiana, als aiich DWA-Yiren, z. B. Tacci:äia-Yirus/P71. .

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Die Wirksamkeit gegen Columbia SK-Virus oder E MC-Virus wird an NMRI-Mäusen von 16 bis 20 g Gewicht aus SPF-Zucht geprüft, indem den Tieren etwa 10 bis 20 lethale Dosen/50 % (LD₅₀ nach Reed und Bfuench) einer Gehirnsuspension des zu prüfenden Virus Stammes verabreicht wird. Unter Gehirnsuspension ist hierbei die Suspension der Gehirne von Mäusen, die mit dem in Frage kommenden Virus infiziert wurden und erkrankten, in einer gepufferten Kochsalzlösung zu verstehen. Die Infektion führt bei unbehandelten Tieren nach etwa 7 bis 9 Tagen nach der Verabreichung der Gehirnsuspension zum Tod durch aufsteigende Lähmungen und Atemstillstand. Der Infektionstod kann mit großer Sicherheit verhindert werden, wenn den Tieren mehrere Wochen vor bis 16 Stunden nach der Infektion das erfindungsgemäße Salz der Poly (acrylsäure) ein- oder mehrmalig verabreicht wird. ·

Beispiel 1;

Salze der Poly (acrylsäure) mit unterschiedlichem Molekulargewicht werden wie folgt hergestellt:

Unterschiedliche Mengen einer 2,3n-Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Diäthyläther werden jeweils in 500 ml absolutes Toluol, das durch Einleiten von Stickstoff sauerstofffrei gemacht wurde, eingespritzt. Die Mischung wird mit Hilfe eines Kältebades auf -78°C abgekühlt und nach Einspritzen von 43 ml (0,34 Mol) Acrylsäure is opropj⁷·!ester 24 Stunden lang bei dieser Temperatur stehen gelassen. Durch Zugabe der erhaltenen Mischung in die zehnfache Volumenmenge einer Mischung aus Methanol, Wasser und Salzsäure (Volumenverhältnis 20:4:1), wird das entstandene Polymere ausgefällt (Ausbeuten s. Tabelle 1), und anschließend wird es in der zehnfachen Volumenmenge Isopropanol 12 Stunden lang bei Raumtemperatur ausgerührt. Das mittlere Molekulargewicht des Poly(acrylsäureesters) wird ermittelt, indem 0,3 g, 0,6 g und 0,9 g des Polymeren jeweils in lOO ml Chloroform gelöst werden und die Viskosität der Lösung bei einer Temperatur von 30 C gemessen wird; die Grenzviskosität[72J bei der Konzentration c=0 wird graphisch ermittelt,und das Molekulargewicht M wird berechnet (Ergebnisse s. Tabelle l).Die Molekulargewichtsuneinheitlichkeit des Polymeren wird mittels Ge lpe r me at ions chromatography bestimmt. Ist diese größer als 2, so schließt

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.,. 7 ■-

sich eine lällfraktionierung mit Benzol als Lösungsmittel und ' n~Hexart als "Fällmittel - ahc . -

Zur Verseifung werden jeweils 5 g des überwiegend isotaktischen Poly(serylsäureisopropylesters) in einem Gemisch aus 80 ml Trifluoressigsäure und 20 ml V/asser gelöst, und die lösung wird 72 Stünden lang unter Stickstoff rückfließend erhitzt. Bis

aus dem Reaktionsgemisch ausfallende PoIy(acrylsäure) wird durch Filtrieren des Gemisches abgetrennt. Sie wird in heißem Wasser gelöst, gegen Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. Man erfeält 3,1- g (?&»5 $ d« Th.) isotaktische Poly (acrylsäure) mit einem Verseifungsgrad von 95 f°*

Zur therapeutischen oder prophylaktischen .Anwendung als Salz werden jeweils 0,3 bis 3QOmg der Poly(acrylsäure5 pro ml. in einer wäßrigen Pufferlösung gelöst, die in tOO ml 5,368 g Hatriumdihydrogenphosphat. und 8,746 g Dinatriumhydrogenphosphat enthält und einen pH-Wert von 7,0 aufweist«

labelle 1

Versucü	Initiator·*·	Molekular	Molekular	Isotak	Ausbeute
	• lösung	gewicht ■	gewichts—	tischer	(Gew. fo)
	(ml)		uneinheit	Anteil'
		"-- ·	lichkeit	- (Gew.^)
a.	¹ ■ 5 .	75.000	1,9	> 95	60
.-ο.; ·	10	30 000	1,3	> 95	• 65-
C.		20 000	1_f2	■■:>- 95	70
d.	I :■ 20	14 000	^	> 95	70
e. .	30 ν	8 000	1*4	> ⁹⁵	50
f.	_; 40	7 000	1,4	> ⁹⁵.	55

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^!359621

Beispiel 2: .

Die Abhängigkeit der Wirksamkeit des Poly(acry!säure)-Salzes von der Dosierung ergibt sich aus folgenden Versuchen:

Es werden Lösungen von O,3 bis lO mg/ml einer überwiegend isotaktischen Poly (acrylsäure) mit mittlerem Molekulargewicht 1'6 000, einer Molekulargewichtsuneinheitlichkeit von 1,2, einem isotaktischen Anteil von 95 Gewichtsprozent und einem unverseiften Anteil von weniger als 5 Gewichtsprozent in 100 ml der wäßrigen Pufferlösung gemäß Beispiel 1 verwendet. Gleichbleibende Mengen dieser Lösungen mit unterschiedlicher Konzentration werden 4 Gruppen von je lO Mäusen subcutan injiziert. 24 Stunden nach der Injektion werden die Tiere - ebenso wie eine Gruppe von lO uribehandelten Tieren (vgl. Versuch a) - mit Columbia SK-Virus infiziert. Die Wirksam-· keit des Poly(acrylsäure)-Salzes zeigt sich in der aus Tabelle 2 ersichtlichen Überlebensrate» .

Tabelle 2

Versuch	Dosis	tiberlebensrate
	(mg/Maus)	( ?M
a.	. ■	0
b.	0,3	0
o«		20
d.	3,0 . ■ ■	70.
e.	10,0.	80

Beispiel 3:

Die Abhängigkeit der Wirksamkeit des Polyacrylsäure )-Salzes von der Molekulargewichtsuneinheitlichkeit ist aus iolgenden Versuchen ersichtlich: . .

Es v/ird die gleiciie Salz-Lösung wie in Beispiel 2 verwendet. Verschiedene Mengen dieser Lösung werden 3 Gruppen von je 10 Mäusen subcutan injiziert« In gleicher Weise werden 3 weitere

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Gruppen Ton je 10 Mäusen mit einer entsprechenden Salz-Lösung. behandelt, wobei jedoch das Molekulargewicht (MG) der Poly(acrylsäure) 17 000 ist und die Molelculärgewichtsuneinheitlichkeft (MGU) 10 beträgt. 24 Stunden nach der Injektion werden die Tiere -ebenso wie eine Gruppe von 10 unbehandelten Tieren (vgl. Versuch a) - mit 10 LD₅₀ Columbia SK-Virus infiziert. Die Wirksamkeit des Poly(acrylsäure)-Salzes ist aus der Überlebensrate ersichtlich (vgl. Tabelle 3). , -

Tabelle 3

Versuch	Poly(acrylsäure)	Dosis	Öberlebensrate
	•	(mg/Maus)	■ %
a	' ". " ■ ■ -^- "		' 0
b		0,3	• 0
e	I MG 16 000 <MGU 1,2	1,0	20 ■ :
d	) -_y .- .-;■	3,0	70
e	) MG 17 QOO	. 0,3	0 '
f .	ή MGU 10	.1,0	10
g	)	3,0	40

Beispiel 4;

Die Abhängigkeit der Wirksaiiikeit des Poly (acrylsäure)-Salzes vom Molekulargewicht der Poly(acrylsäure) und von der TaktIzität.ergibt sich aus folgenden Versuchen.;

Es wird die gleiche Salz-Lösung wie in Beispiel 2 verwendet, wobei jedoch die mittleren Molekulargewichte und die isotaktischen Anteile der PoIyCacrylsäure) variieren* die Molekulargewichtsuneinheitlichkeit beträgt 1, 2 bis 1,4 und der unvers'eifte Anteil höchstens 5 Gewichtsprozent. Verschiedene Mengen der Salz-Lösung werden Gruppen von je 10 Mäusen subcutan injiziert, und 24 Stunden nach der Injektion werden die Tiere mit 10 LD_5Q Columbia SK-Virus infiziert. Fach 14 Tagen werden die harmonischen Mittel der Überlebensdauer der entsprechenden Gruppen verglichen,Das harmonische Mittel M

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von. η Beobachtungswerten χ.. ;Χρ,..«....«,χ ist der Quotient aus der Anzahl η der Beobachtungen und der Summe der Reziproken der Binze!werte

^M* ⁼ TTTT Tl

^T "*" ΓΓ!Γ *·" · · · "i" ΞΓΓ

Die Verwendung dieses Mittels ist besonders dann zweckmäßig, wenn die Zeit als Beobachtungsmerkmal vorliegt. Der Vorteil besteht darin, daß auch "unendlich" lange Zeiten berücksichtigt werden können, d.h. es können sterbende und überlebende Tiere in das Ergebnis einbezogen werden, da der reziproke Wert von unendlich ^ = 0 ist (vgl.- I. Cavalli-Sforza: Grundbegriffe der Biometrie, G-. Fischer Verlag, Stuttgart 1964). In den Abbildungen 1 bis 4 ist die Abhängigkeit des harmonischen Mittels von der Dosis des Poly(acrylsäure)-Salzes graphisch dargestellt.

Fig. 1) Kurve a): Poly (acrylsäure) mit MG 51 500, mindestens zu

95 1* isotaktisch, MGU 1,4-5

Kurve b)i Poly (acrylsäure) mit MG 56 000, höchstens zu 5 i» isotaktisch, MGU 1,2.

Fig. 2).Kurve a): Polyacrylsäure) mit MG 24 600, mindestens zu

95$ isotaktisch, MGU 1,3;

Kurve b): Poly (acrylsäure) mit MG 25 600, höchstens zu 5 fo isotaktisch, MGU 1,4.

Fig. 3) Kurve a): Poly (acrylsäure) mit MG 11 700, mindestens zu . 95 ί> isotaktisch, MGU 1,2;

Kurve b): Poly (acrylsäure) mit MG 14 000, höchstens zu 5 fo isotaktisch, MGU 1,3;

Kurve c)i Poly (acrylsäure) mit MG 15 900, mindestens zu 95 fo isotaktisch, MGU 1,2;

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Kurve d): Poly(acrylsäure) mit MG 15 700, höchstens zu .. . 5 fo Isotaktisch, MGU 1,3* .

F±g. 4) Kurve a)i Poly (acrylsäure) mit MG· 7 500, niindestens zu

95 $ isotaktisch, MGU 1,3; ^:'■-·'■

Kurve. Ts) ί Poly (acrylsäure) mit MG 8 600, höchstens zu 5, $ isötaktisch, MGU 1,2.

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Claims

Patentansprüche ι

1. Salz der Poly(acrylsäure), dadurch gekennzeichnet, daß die Poly(acrylsäure) ein mittleres Molekulargewicht (Viskositätsmittel) von 5 000 bis 40 000, eine Molekulargewichtsuneinheitlichkeit von 1,1 bis 2, einen isotaktischen Anteil von mindestens 75 Gew.% und höchstens 5 Gew.% unverseifte Anteile aufweist*

Verfahren zur Herstellung eines Salzes der Poly(acrylsäure) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Acrylsäure mit einem in #-Stellung verzweigten Alkohol in Gegenwart eines anionisch wirksamen Katalysators bei einer Temperatur von O bis -80°C in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Sauerstoff und Wasser polymerisiert, das entstandene ataktische Polymere weitgehend entfernt, das verbleibende Polymere acidplytisch verseift und die erhaltene, überwiegend isotaktische Polyacrylsäure) neutralisiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ester der Acrylsäure mit einem in cf-Stellung verzweigten Alkohol Acrylsäureisopropylester verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere vor der Verseifung fraktioniert wird.

5. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Salz der Polyacrylsäure) nach Anspruch 1.

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Leers e i ί e