DE2359537A1

DE2359537A1 - Indan-1-carboxamidderivate

Info

Publication number: DE2359537A1
Application number: DE2359537A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Araki; Masayuki Imanishi; Kiyohisa Kawai; Osaka Minoo; Shunsaku Noguchi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-07
Filing date: 1973-11-29
Publication date: 1974-06-12
Also published as: DK133297B; DK133297C; BE808376A; JPS4980054A; CH591431A5; SE407568B; JPS5623982B2; NL7316834A; FR2209748B1; GB1392270A; US4018817A; DE2359537C2; AU6333473A; FR2209748A1; HU168454B; CA1018161A

Description

PATENTANWÄLTE

PR.-ING. VON KREJSLER DR-ING. SCHÖNWALD 2 3 5 9 5 3 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN Ϊ, DEICHMANNHAUS :

■ - - - Köln, den 28. November "Ι-";" ; Kl/Αχ. '

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome, Higashl-ku, Osaka (Japan).

Indan-1-carboxamidderivate

Die Erfindung betrifft"neue Indan-1-carboxamidderivate, die als Arzneimittel, z.B. als Anaigetica, entzündungshemmende Mittel, Antipyretica und Antirheumatica,. wertvoll sind.

Die Indan-1-carboxamidderivate gemäß der Erfindung haben die Formel -

(I) ■

in der X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, der mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Phenylrest ist und

2 > ' ■

R für einen niederen Alkylrest, der mit. einer Hydroxyl- ■ gruppe, einem Phenylrest oder einer M,N-Di(niedrig)alkylaminogruppe substituiert sein kann, oder für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, die mit niederen Alkylresten einfach'oder zweifach, mit einem .Phenylrest oder einem Halogenphenylrest substituiert sein kann, oder für einen Phenylrest steht, der mit einem Ha-logenatom oder einem oder zwei niederen Alkylresten, einem niederen AIkoxyrest oder mit

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einer Aminosulfamoylgruppe substituiert sein kann, oder

1 2

worin R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Piperazinogruppe bilden, die mit einem niederen Alkylrest am Stickstoffatom in 4-Stellung substituiert sein kann.

Als Halogenatome, für die X steht, kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage. Als niedere Alkylreste sind vorzugsweise solche mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyle, und Hexyle,vorhanden. Bevorzugt werden Alkylreste mit .1 bis Z> C-Atomen.Als niedere Alkoxyreste kommen vorzugsweise solche mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy, in Frage. Bei zweifacher Substitution mit niederen Älkylresten können die niederen Alkylreste gleich oder verschieden sein.

Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sowie Arzneimittel und Arzneimittelzubereitungen, die aus den Verbindungen (I) bestehen oder diese enthalten und insbesondere als Mittel zur Fiebersenkung, zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Entzündungen und als Analgetica wertvoll sind.

Die Verbindungen (I) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

COOH

in der X die oben genannte Bedeutung hat, oder ihren an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der Formel

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in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt werden.

Die an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise Ester, Sa.urehal.ogenide (z.B. Chloride und Bromide), Säureazide, Säureamide, Säüreanhydride und Ketonitrile der Verbindung (II) sein. Als Ester der Verbindungen (II) kommen beispielsweise Alkylester (z.B. Methyl-, Äthyl- und Propylester), Arylester (z.B. Phenylester) und Aralkylester (z.B. Benzylester und Phenyläthylester) in Frage. Als Säureanhydride der Verbindungen (II) eignen sich beispielsweise Anhydride, die durch Kondensation von 2 Mol einer Verbindung (II) unter Dehydratisierung gebildet werden, und gemischte Anhydride, die. durch Kondensation einer Verbindung (II) und einer organischen Carbonsäure (z.B. Ameisensäure und Essigsäure) oder einer anorganischen Säure (z.B.-Schwefelsäure, Borsäure und Kieselsäure) und Kohlensäuremonoalkyläthern (z.B. Honoäthylcarbonat) unter Dehydratisierung gebildet werden. .

Beim Verfahren gemäß der Erfindung werden Verbindungen (II) oder ihre an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung (III) umgesetzt. Die Verbindung (III) kann als solche oder in Form ihrer Salze mit Säuren, z.B. in Form des Hydrochloride, Sulfats, Hydrobromids, Nitrats, p-Toluolsulfonats oder Acetats, verwendet werden. Im allgemeinen wird die Verbindung. (III) in einer Menge von etwa 1 bis 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) oder ihres an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivats verwendet.

Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, Äther, z.B. Diäthyläther, Dipropylather, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Hexan und Petroläther, halogenierte Kohlehwasser-4 09824/1131

stoffe, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid, Nitrile, z.B. Acetonitril, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Amide, z.B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, und Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin. Die Verbindung (III) als solche kann ebenfalls als Lösungsmittel dienen.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -10° bis 50⁰C durchgeführt. In gewissen Fällen kann bei ungefähr dem Siedepunkt des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels gearbeitet werden. Es gibt Fälle, in denen die Reaktion gemäß der Erfindung bei Verwendung der Ausgangsverbindungen (II) in Form von freien Carbonsäuren vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmit tels oder bei Verwendung der Verbindungen (II) in Form der Säurehalogenide vorteilhaft in Gegenwart einer Base verläuft. Als Dehydratisierungsmittel eignen sich beispielsweise Cyclohexylcarbodiimid und Triphenylphosphinbromtrichlormethan. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalimetal lhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, z.B. Calciumhydroxyd und Bariumhydroxyd, Alkoholate, z.B. Natriummethoxyd und Natriumäthoxyd, Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin. Diese Basen werden im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 25 Mol pro Mol der Verbindung (II) oder ihrer reaktionsfähigen Derivate verwendet.

Die Verbindungen (i) lassen sich leicht aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, isolieren. Die Verbindungen (I) können Salze mit Säuren bilden, wenn R ein niederer Alkylrest ist, der mit einer N,N-Di-niederalkylaminogruppe substituiert ist, oder wenn R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperazinogruppe bilden, die mit einem niederen Alkylrest am Stickstoffatom in 4-Stellung substituiert sein kann. In

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diesem Fall köanen die Verbindungen (i) in Form von Salden mit Säuren isoliert werden. Als Säuren, mit denen die Verbindungen (i) Salze bilden, eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure) und"organische Säuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylbuttersäure, Naphthoesäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Gyclohexansulfonsäure, Pikrinsäure und Milchsäure).

Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen (I) analgetische, entzündungshemmende, antipyretische und antirheumatische Wirkungen bei Warmblütern einschließlich des Menschen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungskranirheiten, Schmerzen, Fieber-und rheumatischen Erkrankungen.

Von den Verbindungen (i) sind diejenigen, in denen X ein Halosenatom und R ein Wasserstoffatom ist, vom pharmakologischen Standpunkt erwünschter.

Die Verbindungen (I) können oral oder parenteral als solche oder in Form üblicher Arzneimittelzubereitungen wie Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Injektionslösungen mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht werden. Die Dosierung ist verschieden in Abhängigkeit von den Symptomen der zu behandelnden Krankheiten, der Art der Verbindung (I), dem Empfänger usw. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Beispiel 1

3,5 g Methyl-fr-chlor-S-'-cyclohexylindan-i-carboxylat und 3 g Hydrazinhydrat werden in 3 ml Äthanol 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden die aⁿsgefällten Kristalle abfiltriert und aus Methanol-Wasser 4 0 9 8 2 4 / 113 1

	C	7	H	N
65	,63	7	,23	6,90
65	,28	,55	6,90

umkristallisiert. Hierbei wird S-Cblor-^-cyclohexylindan-icarbohydrazid vom Schmelzpunkt 127,5 bis 130,0⁰C- erhalten«

Elementaranalyse; Berechnet für C₁^Hp Gefunden:

Beispiel 2

2,97 g ö-Chlor-S-cyclohexylindan-i-carbonylchlorid werden in 35 ml Benzol gelöst. Zur Lösung werden 1,77 g n-Propylamin gegeben, während gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert. Hierbei wird N-Propyl-6-chlor-5-cyclohexylindan-1-carboxamid vom Schmelzpunkt. 140,5 bis 142,5°C erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet für C^qP Gefunden:

Auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen hergestellt. Das Verfahren, "bei dem die Ausgangsverbindungen Ester sind, wie es in Beispiel 1 der Pail ist, ist als "Verfahren A" bezeichnet, und das Verfahren, bei dem die Ausgangsverbindungen Säurehalogenide sind, wie es in Beispiel 2 der Fall ist, ist als "Verfahren B" bezeichnet.

Die Hydrochloride können in üblicher Weise durch Umsetzung der Produkte mit Salzsäure hergestellt werden.

	C	e,	H	4	N
71	,34	8,	19	4	,36
71	,04	46	,24

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-C*

-CH,

-CH

CT

O)

cd οι

ScnmelznEleiaentaranalyse punkt, 1 berechnet

⁰C j gefunden J

122.5-123.5

70.59
70.78

7.91-1 4.58 7.94 I 4.49

-CJJ?

-H

-OH

164.0-167.0

65.41
65.41

6.86 ι
6.83

4.77 4.65

-ca

-H

122.0-123.5

75.47 !
75.61 I

7.39
7.52 ί

3.67 3.54

-C*

-H 188.5-i
189.5!

74.67 I
74.95 !

6.84
6.99

3.96 4.00

-H

200.0-j
202.0:

75.09
75.14

7.12
7.15 j

3.81 3.S2

-CA

-H 209.0-j
210.01

72.44 j
72.60 I

7.09 i
6.93 i

3.52 3.57

-C*

-H

206.0-209*0

75.47
75.35

7.39
7.41

3.67

> . TO

-H 246.5-1 61.03
24-9,0 i 61.24

5.82 ^! 6.47 ι 5.70 ι 6.41 j

4/1131

χ	h	R₂	fahren	Schmelz punkt, ^öc 1	Elemcnbaranalyse , berechnet gefunden	H(5»)	HO)
-H		*-Q-Cj.*	t>		C(V)	6,84 6.70	3.96 3.82
	-H	-CH₂CH₂IT. (CH₃)₂	A	195.0- 197.0	74.67 74.85	8.38 8.51	8.03 8.27
-(#	-H	-CHpCH₂OH	Λ	142.0- 144.0	68.85 68.63	17.52 I 7oC0	4.35 4.37
-c«	-H	-CHpCH₂OM	B	125.5- 126,5	67.17 57.32	7.71 7.77	3.83 3.72
-C_£	CH₂- CH₂ OH	CH,	3	131.0- 132.0	65.65 65. 1-5	7.60 7.53	4.80 4.77
	H	-KH-0	B	153.0- 155.5	63.97 70 e 08	6.83 6.71	7.59 7.46
-C^	—Η.	-NE-^ -^rS	B	112.0- 113 Ό	71.63 71.36	6.00 5.90	6.95 6.9O
-Ci?	-H	CE, CH,	A	163.0- 164-0	65.51 55.03	7.85 7.86	8.73 8.67
-Ci	-H	-MH-O	B	177.0- 179^0	67.38 67.50	6.57 6.55	6.30 6.24
-C0	-Q	-CE₂CH₂CH₂CH₂CHp-	A	134.0- 190.0	75.57 75.56	8.16 8.02	4.O5 4.03
*-ce* ι	-CH₂CH₂OCH₂CH₂-	3	177.5- 179.5	72.92 72.99	7.53 7.50	4.03 4.06 I
-Ci	-CH₂C	B	146.0- 154.0	69.05 59.22	7.61 7«5O	7.05 6.88
CH, JH₂ITCZpCH₂-	A	260.5"v 261.5"	63.47 62,92

* Hydrochlorid

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Claims

Patentansprüche Verbindungen der Formel

in der X ein Wasserstoff-oder Halogenatom, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, der mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Phenylrest und

p.
R ein niederer Alkylrest, der mit einer Hydroxylgruppe, einem Phenylrest oder einer N,N-Di-(niedrig)alkylaminogruppe substituiert sein kann, oder eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppen die mit niederen Alkylresten einfach oder zweifach, einem Phenylrest oder mit einem Halogenphenylrest substituiert sein kann, oder ein Phenylrest ist, der mit einem Halogenatom, niederen Alkylresten einfach oder zweifach, mit einem niederen Alkoxyrest oder mit einer Aminosulfamoylgruppe substituiert' sein kann,

1 2
oder in der R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Piperazinogruppe bilden, die mit einem niederen Alkylrest am Stickstoffatom in 4-Stellung substituiert sein kann.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der X ein Chloratom ist.
3« o-Chlor-S-cyclohexylindan-l-carbohydroxamsäure
4. N-Phenyläthyl-6-chlor-5-cyclohexylindan-l-carboxamid.
5. N-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-5-cyclohexylindan-l-carboxamid.
6. N-Methyl-o-ehlor-^-cyclohexylindan-l-carboxamid
7. ö-Chlor-S-cyclohexylindan-1-carbohydrazid
8. N¹,N'-Dimethyl-o-chlor-S-cyclohexylindan-l-carbohydrazid
9. N-(ö-Chlor-S-cyclohexylindan-1-carbonyl)morpholin

. A09824/1131
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

(II)

COOH

in der X die oben genannte Bedeutung hat, oder ihre an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung der Formel

R¹N

HN^ ; (in)

R⁴V-

ι ρ

in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen (II) Säurehalogenide oder Ester der Verbindungen (II) verwendet.

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