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DE2351555C3 - 2)3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 8^-Thiohydroadenosin - Google Patents

2)3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 8^-Thiohydroadenosin

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Publication number
DE2351555C3
DE2351555C3 DE19732351555 DE2351555A DE2351555C3 DE 2351555 C3 DE2351555 C3 DE 2351555C3 DE 19732351555 DE19732351555 DE 19732351555 DE 2351555 A DE2351555 A DE 2351555A DE 2351555 C3 DE2351555 C3 DE 2351555C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sulfinyl
reaction
bromoadenosine
mol
thioanhydroadenosine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19732351555
Other languages
English (en)
Other versions
DE2351555B2 (de
DE2351555A1 (de
Inventor
Kunio Iizuka
Kiyohide Sako
Tuneo Sowa
Kozo Tunoda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10263072A external-priority patent/JPS5641639B2/ja
Priority claimed from JP10772172A external-priority patent/JPS5641640B2/ja
Application filed by Asahi Kasei Kogyo KK filed Critical Asahi Kasei Kogyo KK
Publication of DE2351555A1 publication Critical patent/DE2351555A1/de
Publication of DE2351555B2 publication Critical patent/DE2351555B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2351555C3 publication Critical patent/DE2351555C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Molecular Biology (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

O
\
O
in der X ein Bromatom, Jodatom oder Chloratom ist.
2. Verfahren zur Herstellung von 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosinen nach Anspruch 1, dadurcli gekennzeichnet, daß man das entsprechende 8-Halogenadenosin mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Thionyljodid in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa — 20" bis +30° C umsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Thionylchlorid, Thionylbromid oder Thionyljodid in einer Menge von 2 bis 15 Mol pro Mol 8-Halogenadenosin verwendet wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines cyclischen tertiären Amins durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclisches tertiäres Amin Pyridin, Λ-Picolin und/oder Lutidin verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das polare organische Lösungsmittel in einer Menge von 2 bis 3 Liter pro Mol 8-Halogenadenosin verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als polare organische Lösungsmittel Acetonitril, Propionitril, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, 1,1,1-TrichIoräthan, Dimethylformamid und/oder Pyridin verwendet werden.
8. Verfahren zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin der Formel
NH2
HOCH
dadurch gekennzeichnet, daß man 2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine nach Anspruch 1 mit Thioharnstoff in einem 3 bis 6 C-Atome enthaltenden Alkohol als Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 60 bis 150° C umsetzt
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 80 bis 1300C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet daß der Thioharnstoff in einer Menge von etwa 2 bis 7 Mol pro Mol 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin verwendet wird.
11. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet daß der als Lösungsmittel dienende Alkohol in einer Menge von etwa 10 bis 30 Liter pro Mol 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin verwendet wird.
12. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet daß n-Propanol, Isopropanol, n-Butylalkohol, tert-Butylalkohol und/oder Isoamylalkohol als Lösungsmittel verwendet werden.
OH H
Die Erfindung betrifft neue 2',3'-0-Sulfinyl-8-haIogenadenosine sowie ein leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin in hoher Ausbeute aus den 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosinen.
8,2'-Thioanhydroadenosin als solches hat eine Antitumorwirkung und Antiviruswirkung. Nach der Arbeit von M. I k e h a r a und Mitarbeitern (J. Amer. Chem.
4(i Soc, Bd. 85, S. 2344 [1963]) wird aus 8,2'-Thioanhydroadenosin 2'-Desoxyadenosin erhalten, das eine stoffwechselreguüerende Wirkung hat und sehr wertvoll als Arzneimittel und Reagens für die Entwicklung von Arzneimitteln ist.
Zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin ist ein Verfahren bekannt, bei dem eine elektrophile Gruppe, z. B. eine Tosylgruppe oder Mesylgruppe, selektiv in die 2'-Hydroxylgruppe von 8-Mercaptoadenosin eingeführt und die 8,2'-Thioanhydrobindung unter gleichzeitiger
V) Freisetzung der elektrophilen Gruppe gebildet wird (Tetrahedron, Bd. 26, S. 4251 [1970]). Dieses Verfahren erfordert jedoch sehr umständliche Arbeitsschritte und kostspielige Reagenzien für die selektive Einführung einer elektrophilen Gruppe in die 2'-Hydroxylgruppe von 8-Mercaptoadenosin. Ferner ist die Ausbeute an 8,2'-Thioanhydroadenosin niedrig, so daß dieses Verfahren für die großtechnische Herstellung ungeeignet ist. Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin durch Umsetzung von 8-Brom-
bo adenosin-2',3'-O-carbonat mit Thioharnstoff bekannt (Chem. Comm, S. 890 [1971]). Bei diesem Verfahren wird 8,2'-Thioanhydroadenosin in verhältnismäßig hoher Ausbeute von 65% erhalten, jedoch ist es sehr schwierig, das 8-Bromadenosin-2',3'-O-carbonat als
b5 Ausgangsmaterial zu erhalten. Ferner ist die Handhabung der letztgenannten Verbindung schwierig. Auch dieses Verfahren ist für die Großherstellung von 8,2'-Thioanhydroadenosin unbefriedigend.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß 8.2'-Thioanhydroadenosin der Formel
NH,
HOCH2
OH H
in hoher Ausbeute durch Umsetzung eines 2',3'-0-SuIH-nyl-8-halogenadenosins der Formel
NH2
N N
HOCH2
H H,
O O
in der X ein Bromatom, Jodatom oder Chloratom ist, mit Thioharnstoff in einem Alkohol mit 3 bis 6 C-Atomen als Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 60 bis 1500C hergestellt werden kann.
Die 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine werden durch Umsetzung eines 8-Halogenadenosins der Formel
NH
N N
HOCH,
NH
HN
OH OH
in der X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Thionyljodid in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20 bis +30° C hergestellt
Zur Steigerung der Löslichkeit der als Ausgangsmaterialien eingesetzten 8-Halogenadenosine in der Reaktionslösung und zur weiteren Beschleunigung der Reaktion wird diese vorzugsweise in Gegenwart eines cyclischen tertiären Amins durchgeführt Die Verwendung des cyclischen tertiären Amins zu diesem Zweck ist jedoch nicht notwendig, wenn es als polares
ίο organisches Lösungsmittel verwendet wird.
Die genannten Thionylhalogenide werden in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 15MoI pro Mol des eingesetzten 8-Halogenadenosins verwendet
Als Reaktionsmedien für die Herstellung der 2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine geeignete polare organische Lösungsmittel sind beispielsweise Nitrilverbindungen wie Acetonitril und Propionitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan und Nitroäthan, cyclische
Ätherverbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Trichloräthan, alkylierte Carboxyamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Diäthylformamid, Dialkylsulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd und Diäthylsulfoxyd und cyclische tertiäre Amine wie Pyridin, «-Picolin, y-Picolin und Lutidin.
Die Menge des polaren organischen Lösungsmittels kann in Abhängigkek von Faktoren wie der Anwesen-
jo heit oder Abwesenheit des cyclischen tertiären Amins, dem gewählten polaren organischen Lösungsmittel und anderen Faktoren in gewissen Grenzen variiert werden. Im allgemeinen beträgt die Menge 0,51 oder mehr, vorzugsweise 2 bis 31 pro Mol des eingesetzten
Vi 8-Halogenadenosins. Wenn die Menge des polaren organischen Lösungsmittels unter 0,5 l/Mol 8-Halogenadenosin liegt, steigt nicht nur die Viskosität der Reaktionslösung, sondern es findet auch eine nachteilige Bildung einer großen Menge von Nebenprodukten statt, da es unmöglich ist, einen schnellen Anstieg der Reaktionstemperatur zu beherrschen und zu verhindern.
Als Beispiele geeigneter cyclischer tertiärer Amine sind Pyridin, «-Picolin, jS-Picolin, y-Picolin und Lutidin zu nennen.
Die Menge der cyclischen tertiären Amine ist nicht entscheidend wichtig, jedoch wurde gefunden, daß es in Mengen von 2 Mol oder mehr pro Mol des eingesetzten 8-Halogenadenosins ganz besonders wirksam ist Mit anderen Worten, das 8-Halogenadenosin kann mit einem Thionylhalogenid in Abwesenheit eines cyclischen tertiären Amins zu einem 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin umgesetzt werden, jedoch ist hierbei eine höhere Thionylhalogenidmenge und eine längere Reaktionszeit erforderlich.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa —20 bis +3O0C. Temperaturen unter -2O0C können angewandt werden, jedoch verzögern sie die Reaktion, so daD> sie für die Praxis weniger geeignet sind. Wenn die Reaktion oberhalb von 30° C, insbesondere oberhalb von 50°C durchgeführt wird, werden die gebildeten 2',3'-O-Sulfinyl-8-haIogenadenosine in nachteiliger Weise zersetzt, wobei Nebenprodukte gebildet werden.
b5 Die Reaktionszeit ist verschieden in Abhängigkeit von den anderen Reaktionsbedingungen, insbesondere von der Anwesenheit oder Abwesenheit eines cyclischen tertiären Amins. Im allgemeinen wurde jedoch
gefunden, daß Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 10 Stunden ausreichend sind. Bei Verwendung des cyclischen tertiären Amins kann die Reaktion bereits nach 30 Minuten bis 2 Stunden abgeschlossen sein.
Die 2',3'-O-SulfinyI-8-halogenadenosine können isoliert werden, indem beispielsweise das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser gemischt und hierdurch das nicht umgesetzte Thionylhalogenid hydrolysiert und die gebildete Fällung abfiltriert wird, oder indem Äthyläther oder Benzol dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die gebildete Fällung abfiltriert und aus Wasser oder Methanol-Wasser umkristallisiert wird.
2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin wird durch die Abbildungen identifiziert Hierbei ist
F i g. 1 das Infrarotspektrum von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin,
Fig.2 das Infrarotspektrum von 8-Bromadenosin zum Vergleich und
F i g. 3 das UV-Absorptionsspektrum von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin.
Die als Ausgangsmaterialien beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten 2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine sind neue Verbindungen, die bisher in keiner Veröffentlichung beschrieben wurden. Beispielsweise hat das gemäß Beispiel 1 hergestellte 2\3'-O-SulfinyI-8-bromadenosin die folgenden Kennzahlen:
1. Die Werte der Elementaranalyse sind nachstehend genannt und stimmen mit den berechneten Werten für 2',3'-O-Su!finy!-8-bromadenos!P. überein.
Br
Gefunden: 30,56 2,49 17,65 8,02 20,56
Berechnet für 30,61 2,55 17,88 8,16 20,41
C10H10O5N5SBr:
2. In dem in F i g. 1 dargestellten Infrarot-Absorptionsspektrum von 2'3'-0-Sulfinyl-8-bromadenosin sind eine, auf
S=O
zurückzuführende charakteristische Absorption bei 1000 bis 1020 cm-' und eine starke charakteristische Absorption für einen Sulfitester, der einen fünfgliedrigen Heterocyclus enthält, bei 1180 bis 1220 cm-' festzustellen.
3. In dem in Fig.3 dargestellten UV-Absorptionsspektrum von 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin beträgt die Wellenlänge der maximalen Absorption (Xmax) 262 Γπμ (bei pH 2,0) und die Wellenlänge der minimalen Absorption (Xn^) 229 πιμ (bei pH 2,0).
4. Bei der Papierchromatographie (n-Butanol/Essigsäure/Wasser im Volumenverhältnis von 4:1:5) wird ein einzelner Flecken mit einem Rf-Wert von 0,93 festgestellt (der Rf-Wert des eingesetzten 8-Bromadenosins beträgt 0,70).
5. Schmelzpunkt: 141 bis 143°C(Zers.)-
Die 2'3'-0-Sulfinyl-8-halogenadenosine haben UV-Absorptionswirkung und eignen sich als Lichtstabilisatoren sowie als Ausgangsmaterialien für die Synthese von 8,2 '-Thioanhydroadenosin.
Die für die Zwecke der Erfindung verwendeten 8-Halogenadenosine lassen sich beispielsweise durch Behandlung von Adenosin mit Brom leicht herstellen (Chem. Pharm. Bull. Tokyo, Bd. 17 [1961], 348).
8,2'-Thioanhydroadenosin kann durch Umsetzung von 2',3'-0-Sulfinyl-8-halogenadenosin mit Thioharnstoff unter Verwendung eines C3—Ce-Alkohols als Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60 bis 150° C, vorzugsweise etwa 80 bis 130° C, leicht hergestellt werden. Als Alkohole mit 3 bis 6 C-Atomen, die als Reaktionslösungsmittel geeignet sind, kommen beispielsweise n-Propanol, Isopropanol, n-Butylalkohol, sek.-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol,
in n-Amylalkohol, Isoamylalkohol und n-Hexylalkohol in Frage. Die Alkohole werden im allgemeinen in einer Menge von wenigstens etwa 51, vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis 301 pro Mol des eingesetzten 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosins verwendet.
Die Menge des Thioharnstoffs beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol pro Mol 2',3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosin. Die bevorzugte Menge, mit der die besten Ergebnisse erhalten wurden, beträgt etwa 2 bis 7 Mol/Mol 2\3'-0-Sulfinyl-8-halogenadenosin. Die Ver-Wendung des Thioharnstoffs in Mengen, die größer sind als die erforderliche Menge, hat keinen ungünstigen Einfluß auf die Reaktion, ist jedoch vom wirtschaftlichen Standpunkt nicht zu empfehlen.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von Faktoren wie der gewählten Temperatur, der verwendeten Menge des Thioharnstoffs, der Konzentration der Reaktionsteilnehmer und anderen Faktoren in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen erwiesen sich jedoch Reaktionszeiten von etwa 1 bis 5 Stunden als ausrei-
3(i chend. Wenn die Reaktion bei hohen Temperaturen für eine lange Zeit durchgeführt wird, werden das Ausgangsmaterial und das gebildete Produkt in nachteiliger Weise zersetzt und die Mengen der Nebenprodukte erhöht
j5 8,2'-Thioanhydroadenosin kann in Form von Kristallen erhalten werden, indem beispielsweise das Lösungsmittel vom erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert der Rückstand mit Wasser gemischt die erhaltene Lösung zur Abtrennung von überschüssigem Harnstoff mit einem stark sauren Anionenaustauscherharz behandelt und die behandelte Lösung eingeengt wird.
Beispiel 1
Zu 500 ml Acetonitril wurden 180 ml (2,5MoI) Thionylchlorid und 86,5 g (0,25 Mol) 8-Bromadenosin gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren der Reaktion bei 5 bis 7" C überlassen. Zunächst wurde das 8-Bromadenosin im Reaktionsmedium suspendiert,
3d wobei sich jedoch mit fortschreitender Reaktion aus der Suspension eine gleichmäßige Lösung bildete. Zu der hierbei erhaltenen Reaktionsiösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin 81,4%) wurden 31 Äthyläther gegeben. Die hierbei abgeschiedene Fällung wurde abfiltriert Die Fällung wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 73,5 g 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 98,8%, Ausbeute 73,6%).
Beispiel 2
2 1 Dimethylformamid wurden mit 108 ml (1,5 Mol) Thionylchlorid und 162 ml (2 Mol) Pyridin gemischt Das Gemisch wurde auf 00C gekühlt Dem Gemisch wurden allmählich 302 g (1 Mol) 8-Chloradenosin bei 0°C unter Rühren zugesetzt worauf die Reaktion etwa 1 Stunde fortgesetzt wurde. Zur Reaktionslösung (Umsatz von 8-Chloradenosin zu 2'3'-0-Sulfinyl-8-chloradenosin = 89,4%) wurden 101 Benzol gegeben. Die hierbei
gebildete Fällung wurde aus dem Überstand durch Dekantieren abgetrennt, weiter mit Benzol gewaschen und aus Wasser-Methanol umkristallisiert, wobei 253 g 2',3'-O-Sulfinyl-8-chloradenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 98,4%, Ausbeute 77,4%).
Beispiel 3
1 I Pyridin wurde mit 72 ml (1 Mol) Thionylchlorid gemischt. Das Gemisch wurde auf - 100C gekühlt. Zum Gemisch wurden 117 g (0,3 Mol) 8-Jodadenosin bei O0C unter Rühren gegeben, worauf die Reaktion etwa 1 Stunde fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 96 g kristallines 2',3'-O-Sulfinyi-8-jodadenosin erhalten wurden (Reinheit 98,7%, Ausbeute 74,2%).
Beispiel 4
1 1 Nitromethan wurde mit 208 g (1 Mol) Thionylbromid und 81 ml (1 Mol) Pyridin gemischt. Dem Gemisch wurden 86,5 g (0,25 Mol) 8-Bromadenosin zugesetzt, worauf die Reaktion 1 Stunde unter Rühren bei 0 bis 2° C fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',8'-O-Su!finyl-8-bromadenosin = 85,6%) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 75r3 g 2\3'-0-Sulfinyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 98,4%, Ausbeute 75,0%).
Beispiel 5
4 I Tetrahydrofuran wurden mit 180 ml (2,5MoI) Thionylchlorid und 200 ml (2 Mol) Λ-Picolin gemischt. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt. Dem Gemisch wurden 346 g (1 Mol) 8-Bromadenosin bei 1O0C unter Rühren zugesetzt. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-0-Sulfinyl-8-bromadenosin = 84,7%) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 284 g 2'r3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 97,9%, Ausbeute 73,6%).
Beispiel 6
Zu 500 ml 1,1,1-Trichloräthan wurden 180 ml (2,5 Mol) Thionylchlorid und 86,5 g (0,25 MoI) 8-Bromadenosin gegeben. Dem Gemisch wurden 57,5 ml (0,5 Mol) Lutidin bei 0 bis 2°C unter Rühren innerhalb etwa einer Stunde zugetropft. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2'3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 84,4%) wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 74,7 g 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 98,6%, Ausbeute 74,8%).
Beispiel 7
1 1 Dimethylformamid wurde mit 216 ml (3McI) Thionylchlorid und 108 g (03 Mol) 8-Bromadenosin gemischt. Das Gemisch wurde auf —5CC gekühlt, worauf die Reaktion 10 Stunden bei —5°C unter Rühren fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 79,8%) wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt wobei 84 g 2',3'-O-SulfinyI-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 96,4%, Ausbeute 66,4%).
Beispiel 8
Zu 500 ml Propionitril wurden 180 ml (2,5 Mol) Thionylchlorid und 174 g (0,5 Mol) 8-Bromadenosin ) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 1O0C gekühlt, worauf die Reaktion 5 Stunden unter Rühren bei 1O0C fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 83,7%) wurde auf die im Beispiel 1 ίο beschriebene Weise behandelt, wobei 123 g 2',3'-0-SuI-finyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 96,7%, Ausbeute 60,4%).
Beispie 1 9
Zu 2 1 Methylenchlorid wurden 180 ml (2,5 Mol) Thionylchlorid und 162 ml (2 Mol) Pyridin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 10° C gekühlt. Dem Gemisch wurden bei 100C 346 g (1 Mol) 8-Bromadenosin unter Rühren zugesetzt, worauf die Reaktion etwa 2 Stunden fortgesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 87,8%) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 304 g 2',3'-OSuI-finyl-8-bromadenosin in Form von Kristallen erhalten wurden (Reinheit 97,0%, Ausbeute 76,1 0Zo).
Beispiel 10
Zu 1 1 Dimethylformamid wurden 290 ml (4 Mol) Thionylchlorid und 346 g (1 Mol) 8-Bromadenosin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 15° C unter Rühren umgesetzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 8-Bromadenosin zu 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin = 85,3%) wurde zu etwa 3 I Eiswasser gegeben, worauf 3 1 Methanol dem Gemisch zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht in einem kalten Raum stehengelassen. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 240 g 2',3'-0-Su!finyl-8-bromadenosin (Reinheit 95,4%, Ausbeute 60,1 0Zo) erhalten wurden.
Beispiel 11
Mit 1 1 n-Butylalkohol wurden 39 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2\3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosins und 32 g (0,4 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden am Rückflußkühler
so erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 94,3%) wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 21 Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde durch eine Säule eines stark basischen Anionenaustauscherharzes geleitet, wobei das Harz das gebildete 8,2'-Thioanhydroadenosin adsorbierte. Das Harz wurde reichlich mit Wasser und dann mit einer 0,05 N Essigsäurelösung gewaschen. Die Fraktionen, die das eluierte 8,2'-Thioanhydroadenosin enthielten, wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck auf ein Volumen der Fraktionen von etwa 200 ml eingedampft. Zur konzentrierten Lösung wurden dann 500 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Lösung wurde Ober Nacht in einem kalten Raum stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 24,9 g 8,2'-Thioanhydroadenosinhalbhydratkristalle vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C erhalten wurden (Reinheit 98,5%, Ausbeute 84,3%).
Beispiel 12
Mit 750 ml Isopropanol wurden 35 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2',3'-O-Sulfinyl-8-chloradenosins und 24 g (0,3 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die gebildete Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-O-Sulfinyl-8-chloradenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 84,0%) wurde auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise weiterbehandelt, wobei 21,6 g 8,2'-Thioanhydroadenosinhalbhydratkristalle vom Schmelzpunkt 211 bis 212°C (Zers.) erhalten wurden (Reinheit 99,0%, Ausbeute 74,2%).
Beispiel 13
Mit 1 I Isoamylalkohol wurden 44 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 3 hergestellten 2',3'-O-Sulfinyl-8-jodadenosins und 24 g (0,3 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden unter Rühren auf 125° C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-O-Sulfinyi-8-jodadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 92,4%) wurde auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise weiterbehandelt, wobei 23,1 g 8,2'-Thioanhydroadenosinhalbhydratkristalle vom
Schmelzpunkt 210 bis 212°C (zers.) erhalten wurden (Reinheit 99,0%, Ausbeute 79,4%).
Beispiel 14
Mit 2 I n-Propylalkohol wurden 39 g (0,1 Mol) 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin (Beispiel 4) und 32 g (0,4 Mol) Thioharnstoff gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-C)-SuI-finyl-8-bromadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 85,4%) wurde auf die im Beispie! 11 beschriebene Weise weiterbehandelt, wobei 19,6 g Halbhydratkristalle von 8,2'-Thioanhydroadenosin vom Schmelzpunkt 212 bis 213°C (Zers.) erhalten wurden (Reinheit 99,4%, Ausbeute 71,8%).
Beispiel 15
Zu 1,5 I tert.-Butylalkohol wurden 39,2 g 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin (0,1 Mol) und 56 g (0,7 Mol) Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung (Umsatz von 2',3'-O-Sulfinyl-8-bromadenosin zu 8,2'-Thioanhydroadenosin = 85,1 %) wurde auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise weiterbehandelt, wobei 21,8 g Halbhydratkrisiaüe von 8,2'-Thioanhydroadenosin vom Schmelzpunkt 212 bis 213T (Zers.) erhalten wurden (Reinheit 99, j 0Zo, Ausbeute 75,4%).
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche: ;
1.2'3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine der Formel
NH,
N N
HOCH,
H/
VH
DE19732351555 1972-10-16 1973-10-13 2)3'-O-Sulfinyl-8-halogenadenosine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 8^-Thiohydroadenosin Expired DE2351555C3 (de)

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