DE2350241A1 - Zwischenprodukte zur herstellung von 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure - Google Patents
Zwischenprodukte zur herstellung von 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeureInfo
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Description
PATENTANWÄLTE ? 3' ζ Ω ? Λ
DlpWng. P. WlRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
DIpUng, G. DANNENBERG · Dr. P. WEiNHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRAN KFURT AM MAIN
TELEFON C0611)
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Syntex Corporation .Apartado Postal 7386
Panama / Panama
Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-(6-Methoxy--2-naphtyl) -propionsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zwischenprodukte
zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und
ihre Herstellung..
Die vorliegende Erfindung betrifft die im folgenden mit III
und IT bezeichneten Verbindungen» Sie werden erhalten, indem man 2—Methoxynaphthalin wie folgt umsetztt.
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η C2H5C - Cl
ΟΙΟ.
ι — C *~ CH-
DMSO
NaOCH-
(IV)
(II)
PCI5 Kther
(III)
Das 2-Methoxynaphthaiin der Formel I ist eine bekannte Verbindung,
die durch Erhitzen'von fi-Naphthol und Methylalkohol in
Anwesenheit von Schwefelsäure oder durch Metylieren von p—Naphthol
mit Dimethysulfat hergestellt werden kann. Weitere Verfahren zur Herstellung von 2-JdetlioXynaphthaliii sind in deir
Literatur zu finden.
Die Verbindung der Formel II kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion
hergestellt werden, in welcher 2-Methoxynaphthalin
mit Propionylchiorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Uitrobenzol,
in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators, z.B.
Aluminiumtrichlorid, JeGl^, ZhCl2 usw., umgesetzt wird. Diese
Reaktion erfolgt'gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa
-200C. und etwa 25°C für etwa 8-24 Stunden unter Verwendung
von Mol-Verhältnissen von etwa 1,05-1,60 Mol Propionylchlorid
pro Mol 2-Methoxynaphthalin. Das Uitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation
entfernt, und das: organische Material wird durch Extration mit Benzol und anschließende Destillation zur Bildung
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der Verbindung der Formel II erhalten (vgl. die-US Patentschrift
2-683 738).
Die neue Verbindung der Formel III, d.h. 6-Methoxy-2-(1-chlor-1-propenyl)-naphthalin,
kann durch Reaktion der Ver<bindung der Formel II mit PGIt- in einem inerten aprotischen
Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, andere Äther,Benzol,
Toluol usw., hergestellt werden, wobei jedoch Diäthyläther bevorzugt wird, da die Verwendung anderer Äther oder Lösungsmittel
niedrigere Ausbeuten und unreinere Produkte ergibt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etw 5 C bis etwa
zur Rückflußtemperatur des aprotischen Lösungsmittels für etwa 14-24 Stunden unter Verwendung von etwa 2-4 -Mol PCl,-pro Mol.
der Verbindung von Formel II durchgeführt werden. Erfindungsgemäß 'wird die Verbindung der Formel II vorzugsweise mit etwa
3 Mol PCIr- für 15 Stunden in wasserfreiem Äther zum Rückfluß
erhitzt. Um eine Beendigung der Reaktion zu gewährleisten, "
sollten große Mengen, an PCI ς- verwendet werden« Andere Chlorierungsmittel
umfassen Acetylchlorid, Thionylchlorid, 2,2-Di-"chlordimethyläther
usw.
Die neue Ve-bindung der Formel IV, d.h. 6-Methoxy-2-(1-propinyl)
naphthalin, kann durch Behandlung der Verbindung von Formel III mit Dimethylsulfoxid und Natriummethoxid hergestellt werden.
Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 5-30 C für etwa 20 Minuten bis etwa 2 Stunden durchgeführt werden. In
dieser Reaktion können andere Basen, wie Biazacyclononan oder analoge Stickstoffb-äsen in chlorierten Kohlenwasserstofflösunga-
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mitteln, wie Chloroform, oder Dichlormethan, verwendet werden.
Die Verwendung klassischer Basen, wie Natrium oder Natriumalkoxid
in Methanol, Äthanol oder Isopropanol, hat sich jedoch als
nicht erfolgreich erwiesen.
Die Verbindung der Formel IV kann auch nach anderen Verfahren hergestellt werden. So kann man z. B'. 1-Propinyl-kupfer entweder
mit (6-Methoxy-2-naphthyl)-magnesiumbromid· oder--2-Brom-6-methoxy-naphthalin
umsetzen. Im Hinblick auf die vorliegende Anmeldung sind andere Verfahren zur Herstellung des neuen
Zwischenproduktes, nämlich 6-Methoxy-2-(1-propinyl)-naphthalin für den Fachmann offensichtlich.
Wird die Verbindung gemäß Formel IV mit einem Thalli-salz, «vie
Thalliumtrinitrat, in Anwesenheit eines niedrigen Alkanols umgesetzt,
so erhält man den entsprechenden Ester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
der zur freien Säure hydrolysiert werden kann. Die erhaltene racemische Säure wird vorzugsweise
aufgetrennt und das d-Isomere gewonnen. Die Behandlung mit dem
Thallisalz erfolgt für 0,5 - 2 Stunden bei einer Temperatur
zwischen etwa 0-6Q0C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur.
Der Ausdruck "niedriges Alkanol" bezieht sich auf einen niedrigen aliphatischen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol,
Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol usw., allein
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oder in Kombination mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan usw. "Vorzugsweise wird Methanol verwendet.
Die d2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zeigt entzündungshemmende,
analgetisehe und antipyretische Wirksamkeit und kann daher .zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Juckreiz
bei Mensch und Tier verwendet werden. Es können z.B. entzündliche
Zustände des Muskel-Skelett-Systems, der Gelenke und anderer Gewebe, behandelt werden. Somit eignet sich die Verbindung
zur Behandlung von' durch Entzündung gekennzeichneten Erkrankungen,
wie Rheumatismus, Prellungen, Lacerationen, Arthritis,
Knochenfrakturen, post-traumatische Zustände und Gicht.
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Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
30g 6-Methoxy-2-propionylnaphthalin wurden in einen 500ccm-Rundkolben
gegeben, der auch mit 300ccin wasserfreiem Äther und
90 g hochgradig reinem PCIc- (Baker-analytische Reinheit) beschickt
wurde. Die Mischung wurde etwa 16 Stunden d.h. bis zur
Beendigung der Reaktion gemäß Bestimmung durch Dünnschicht-Chromatographie
unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50$ CHpGL ρ in Hexan,' zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie
langsam in 300 ecm eiskaltes v/asser gegossen und 1 Stunde gerührt,
wobei der Äther unter Vakuum abgedampft wurde. Das 2-(1-Chlor-1-propenyl)-6-methoxynaphthalin wurde abfiltriert
und bei 500C. getrocknet. Das Produkt hatte einen i1. von
etwa 85-900C; die Ausbeute betrug 99/ d.Th.
10 g 2-( 1-Chlor-i- ■propenyl)-6-methoxynaphthalin wurden in
einen 100-ccm-Kolben gegeben, der auch mit lOOccm Dimethylsulfoxid
und 10 g Natriummethoxid beschickt wurde.- Die Redktionsmischung
wurde 1 Jtunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50-/oiger Schwefelsäure neutralisiert und.dünn zu 500 ecm
Wasser zugegeben. Das 6-Methoxy-2-(1-propinyl)-naphthalin
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wurde abfiltriert und bei 5O0C. getrocknet« Das Produkt hatte
einen F. von etwa 95°C.j die Ausbeute war quantitiv.
25 g^ 6-Methoxy-2-(T-propinyl)-naphthalin wurden in einen 500ccm
Kolbengegeben, der auch mit 250 ecm Methanol und 50 g Tl (NO,).,*
3HpO beschickt wurde. Die Reaktionsmischung wurde j Stunde oder
bis zur Beendigung der Reaktion (laut Bestimmung durch Dünndichtchromatographie
unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50$ CHpCiο in Hexan) bei Zimmertemperatur gerührt. Dann
wurden zur Reaktionsmischung 200 ecm CHpCLp un(3 200 ecm Wasser
zugegeben. Die organische untere Schicht wurde von der wässrigen
Schicht abgetrennt." Die wässrige Schicht wurde zwei Mal mit
•je 50 ecm CIIpClp extrahiert und die organischen Extrakte mit
der organischen Hauptschicht kombiniert. Die vereinigte organische
Schicht wurde zuerst mit einer gesättigten iiatriumbicarbonatlösung
und dann mit einer gesättigten Natriumehloridlösung gewaschen.
Das CHpCIo wurde durch Methanol ersetzt, und es wurden
5 g -festes ITatriuinhydroxid zugegeben. Kach deia Lösen des ilatriumhydroxids
wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Als praktisch alles Methanol von der Eeaktions—
mischung entfernt war, wurden 100 ecm V/asser und 100 ecm Chloroform
zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde gründlich gemischt
und die untere organische Schicht von der basischen V/asserschicht
abgetrennt. Letztere wurde mit 100 ecm Chloroform extrahiert.
Zur basischen Wasserschicht wurde 50-;aige Schwefelsäure
zugegeben um dl-2-(6-Methoxy-2-naphthaly)-propionsäure auszufällen, als ein pH-7ilert von etwa 7 erreicht wurde. Durch
filtration erhielt man 21,5 g dieses Produktes, da^ bei 60°C.
getrocknet ,vurde. Die Ausbeute betrug 77/o d.Th.
409819/1132
Claims (2)
- Patentansprüche
- 2.- Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-2-(1-propinyl)-naphthalin, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methoxy-2-propionyl-naphthalin mit einem Chlorierungsmittel in einem inerten aprotischen Lösungsmittel zur Bildung von 6-Methoxy-2-(1-chlor-1-propenyl)-naphthalin umsetzt und das-6-Methoxy - 2-(1-chlor-1-propenyl)-naphthalin mit einem Dehydrochlorierungsmittel "behandelt.3·- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorierungsmittel PClj- verwendet wird. ♦ t4·- Verfahren nach Anspruch 2 und 3> dadurch.gekennzeichnet, daß als aprotisches Lösungsmittel Diäthyläther verwendet wird.4098 1 97:14 3 2--jr-5·- Verfahren nach Anspruch 2-4» dadurch gekennzeichnet, daß. als- DehydroGhlorierungsniittel eine Kombination aus Diðylsulfoxid und Natriummethoxid oder Hatriumäthoxid verwendet wird-*-(Dri JDer ^Patentanwalt409 8 1 9/1 1-3 2
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