DE2350193C3

DE2350193C3 - Coated tablet with linear drug release and process for their manufacture

Info

Publication number: DE2350193C3
Application number: DE19732350193
Authority: DE
Inventors: Coenraad Ferdinand Prof. Roden Lerk (Niederlande)
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1973-10-05
Publication date: 1977-03-03

Description

«ta!»«Ta!»

nach einer exponentiellen Kurve regeltregulates according to an exponential curve

In der DT-AS 12 98 238 sind Tabletten mit protrahierter Wirkung beschrieben, die aus einem Arzneistoffkern und einem inerten Mantel bestehen. Der Stofftransport erfolgt durch eine flaschenhalsartige öffnung im Mantelmaterial.DT-AS 12 98 238 describes tablets with a protracted effect that consist of a drug core and an inert jacket. The material is transported through a bottle neck-like opening in the Jacket material.

Ein derartiger Tablettenaufbau ermöglicht jedoch keine konstante Wirkstoffabgabe, sondern die Abgabegeschwindigkeit hängt von der Hydrodynamik des Mediums in der Nähe der Kanaiöffnung ab. Auch kann der Kanal durch den Inhalt des Magen-Darm-Traktes verstopft werden, so daß kein konstanter Arzneistofftransport möglich ist.However, such a tablet structure does not allow a constant release of the active ingredient, but the rate of release depends on the hydrodynamics of the Medium near the channel opening. Also can the canal can become blocked by the contents of the gastrointestinal tract, so that no constant drug transport is possible.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, aus einem löslichen Wirkstoffkern und einem festen, inerten Überzug bestehende Präparate zu schaffen, die eine lineare Wirkstoffabgabe in flüssigen Medien gewährleisten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöstThe object of the invention is therefore to consist of a soluble active substance core and a solid, inert To create a coating of existing preparations that guarantee a linear release of active ingredients in liquid media. This object is achieved by the invention

Gegenstand der Erfindung sind Manteltabletten mit linearer Wirkstoffabgabe, bestehend aus einem einen löslichen Wirkstoff enthaltenden Kern und einem unlöslichen testen, inerten Mantelmaterial, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der Mantel den Kern vollständig umgibt und festes, poröses anorganisches oder Polymermaterial enthält, das im wesentlichen keine, im umgebenden flüssigen Medium lösliche oder quellfähige Bestandteile enthält.The invention relates to coated tablets with linear active ingredient release, consisting of a one soluble active ingredient-containing core and an insoluble test, inert shell material, which thereby are characterized in that the shell completely surrounds the core and is solid, porous inorganic or contains polymer material which is essentially non-soluble or soluble in the surrounding liquid medium Contains swellable components.

Die Manteltabletten der Erfindung ermöglichen eine gesteuerte, im wesentlichen konstante Wirkstoffabgabe in flüssigen Medien und zeichnen sich außerdem dadurch aus, daßThe coated tablets of the invention enable a controlled, essentially constant release of active ingredient in liquid media and are also characterized in that

(a) die Lösung des Wirkstoffs im Kernraum während der Auflösung gesättigt bleibt und(a) the solution of the active ingredient in the core space remains saturated during the dissolution and

(b) die Gesta't,(b) the Gesta't,

(c) die Oberfläche des Überzugs und(c) the surface of the coating and

(d) die Diflusionsstrecke für den Wirkstoff durch den porösen Überzug konstant bleibt, wenn sich das Präparat in flüssigen Medien befindet(d) the diffusion distance for the active ingredient through the porous coating remains constant when the Preparation is in liquid media

Bei bekannten Überzügen treten die Eigenschaften (a) bis (d) nicht alle zur gleichen Zeit auf. Bei diesen Präparaten wird während des Transportes des flüssigen Mediums in den Kern nicht immer eine gesättigte Lösung des löslichen Wirkstoffs im Kernraum gebildet. Ferner bleiben Gestalt und Oberfläche des Überzugs und die Diffusionsstrecke des löslichen Wirkstoffs durch den Überzug unter dem Einfluß des flüssigen Mediums nicht immer konstant. Beispielsweise bleiben bei den Tabletten der US-PS 35 38 214 die Gestalt und die Oberfläche des Überzugs sowie die Diffusionsstrecke nicht konstant, da der Überzug aus einem nichtstarren Kunststoff besteht und Hilfsstoffe enthält, die sich zuerst im flüssigen Medium lösen müssen, bevor der lösliche Wirkstoff im Kern freigesetzt werden kann. Diese Hilfsstoffe stellen einen wesentlichen Teil des Überzugs dar. Sie verhindern nämlich, daß der Überzug für das flüssige Medium undurchlässig ist und keine Porosität zustande kommt. Nur eine gesättigte Lösung des Wirkstoffs im Kernraum in Verbindung mit einer konstanten Oberfläche des starren Überzugs und einer konstanten Diffusionsstrecke gewährleistet eine konstante Abgabe des löslichen Wirkstoffs, so daß der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe linear ist.In known coatings, properties (a) to (d) do not all occur at the same time. With these The preparation does not always become saturated during the transport of the liquid medium into the core Solution of the soluble active ingredient formed in the core space. Furthermore, the shape and surface of the coating remain and the distance of diffusion of the soluble active ingredient through the coating under the influence of the liquid medium not always constant. For example, remain in the tablets of US-PS 35 38 214 the shape and the The surface of the coating and the diffusion path are not constant because the coating is made of a non-rigid Plastic is made and contains auxiliary substances that must first dissolve in the liquid medium before the soluble one Active ingredient in the core can be released. These auxiliaries are an essential part of the coating This is because they prevent the coating from being impermeable to the liquid medium and from no porosity comes about. Just a saturated solution of the active ingredient in the core space in conjunction with a constant surface of the rigid coating and a constant diffusion distance ensures a constant release of the soluble active ingredient, so that the the time course of the drug release is linear.

Bei den in der GB-PS 8 08 014 beschriebenen Tabletten ist eine der vorgenannten Bedingungen erfüllt, wenn der Kern aus einer normalen Tablette besteht und die Auflösung nicht durch andere Kernbestandteile, die als Matrix wirken können, beeinflußt wird: die Gestalt des Überzugs bleibt imIn the case of the tablets described in GB-PS 8 08 014, one of the aforementioned conditions applies fulfilled when the core consists of a normal tablet and the dissolution is not by others Core components, which can act as a matrix, are influenced: the shape of the coating remains in the

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f-nf-n flüssigen Medium unverändert [Bedingung (b)j. Jedoci sind die restlichen drei Bedingungen, d. h. die Sättigunj der Lösung des Wirkstoffes im Kernraum [Bedingunj (a)]. Konstanz des Überzugs im flüssigen Mediun [Bedingung (c)] und Konstanz der Diffusionsstrecke de löslichen Wirkstoffs im Kern durch den Überzu) [Bedingung (d)]. nicht erfüllt Der Überzug diese Tabletten muß, um die Permeabilität für das flüssig« Medium zu garantieren. Substanzen enthalten, die ii diesem Medium löslich sind. Als derartige Substanzei können die im Kern befindlichen löslichen Wirkstoffi verwendet werden. In diesem Fall ist der zeitlichi Verlauf der Auflösung des löslichen Wirkstoffs aus den Überzug (so lange er darin enthalten ist) exponentiell da die Diffusionsstrecke zunimmt und sich di< Oberfläche des Überzugs durch Auslaugen des löslichei Wirkstoffs aus den Poren verändert Nach den Auslaugen des löslichen Wirkstoffs aus dem Überzuj geht der lösliche Wirkstoff im Kern in Lösung. Wenn dii beiden löslichen Substanzen gleichartig sind, so geht dei zeitliche Verlauf der Auflösung von diesem Zeitpunk an linear und nur dann sind alle vier Bedingunger gleichzeitig erfüllt. Wenn die lösliche Substanz in Überzug vom löslichen Wirkstoff im Kern verschieder ist, so wird der Wirkstoff im Kern erst freigesetzt, wenr die löslichen Substanzen aus dem Überzug ausgelaug sind. Auch in diesem Fall ist der zeitliche Verlauf de: Auflösung des löslichen Wirkstoffs im Kern erst vor diesem Zeitpunkt an linear. Bevor die lösliche Substam aus dem Überzug ausgelaugt ist, hat der löslicht Wirkstoff im Kern keine Diffusionsstrerke, so daC innerhalb des Kernraumes keine gesättigte Lösung de; löslichen Wirkstoffs im Kern existieren kann. Also sine nicht alle vier Bedingungen gleichzeitig erfüllt.liquid medium unchanged [condition (b) j. Jedoci are the remaining three conditions, i. H. the saturation the solution of the active ingredient in the core space [Conditionunj (a)]. Constancy of the coating in the liquid medium [condition (c)] and constancy of the diffusion path de soluble active ingredient in the core by the excess) [condition (d)]. The coating does not meet this requirement Tablets must be used to guarantee the permeability of the liquid medium. Contain substances that ii are soluble in this medium. As such substances the soluble active ingredients located in the core can be used. In this case the temporal The course of the dissolution of the soluble active substance from the coating (as long as it is contained therein) is exponential since the diffusion distance increases and the surface of the coating increases by leaching out the soluble egg Active ingredient from the pores changed after the leaching of the soluble active ingredient from the Überzuj the soluble active ingredient goes into solution in the core. When dii If both soluble substances are of the same kind, then the temporal course of the dissolution starts from this point in time an linear and only then are all four conditions fulfilled at the same time. When the soluble substance is in If the coating differs from the soluble active ingredient in the core, the active ingredient in the core is only released when the soluble substances are leached from the coating. In this case, too, the time course is de: Dissolution of the soluble active ingredient in the core only linearly before this point in time. Before the soluble substam is leached out of the coating, the soluble active ingredient has no diffusion strength in the core, so that no saturated solution within the core space de; soluble drug can exist in the core. So sine not all four conditions met at the same time.

In beiden Fällen weicht der gesamte zeitliche Verlau! der Auflösung, d. h. gerechnet vom Zeitpunkt, zu derr die Tablette dem flüssigen Medium ausgesetzt wird, bis zu dem Zeitpunkt, zu dem der lösliche Wirkstoff irr wesentlichen vollständig aus dem Kern herausgelöst ist von der Linearität ab. Zusammenfassend ist alsc festzustellen, daß keine der bekannten Tabletten die vorgenannten vier Bedingungen gleichzeitig erfüllt.In both cases, the entire temporal course deviates! the dissolution, d. H. calculated from the point in time at which the tablet is exposed to the liquid medium until at the point in time at which the soluble active ingredient is substantially completely dissolved out of the core on linearity. In summary, it can be stated that none of the known tablets the the above four conditions are met at the same time.

Zur Herstellung der Präparate der Erfindung werder die Bestandteile des Überzugs auf übliche Weise gründlich trocken vermischt, und das erhaltene Gemisch wird beispielsweise in einer Tablettiervorrichtung als Überzug auf den Kern aufgebracht.In order to make the preparations of the invention the components of the coating are thoroughly dry mixed in the usual manner, and the resulting mixture is applied as a coating to the core, for example in a tabletting device.

Die Abgabegeschwindigkeit (auch Freisetzungsgeschwindigkeit) des Wirkstoffs im Kern aus dem Präparat hängt von den physiko-chemischen Eigenschaften des Kerns und des porösen Überzugs ab Während alle vier Bedingungen nahezu während dei ganzen Diffusionsdauer erfüllt sind, weicht die Wirkstoffabgabe aus dem Kern des Präparats dann von dei Linearität ab, sobald die Menge des Wirkstoffs im Kerr nicht mehr ausreicht, um im Kernraum ein., gesättigte Lösung zu bilden, d. h. unmittelbar vor dem Ende de« Diffusionsvorgangs.The delivery rate (also release rate) of the active ingredient in the core from the The preparation depends on the physico-chemical properties of the core and the porous coating While all four conditions are met for almost the entire duration of the diffusion, the release of active substance from the core of the preparation then deviates from the one Linearity decreases as soon as the amount of the active ingredient in the Kerr is no longer sufficient to enter the core space., Saturated Form solution, d. H. just before the end of the diffusion process.

Es wurde festgestellt, daß in einigen Fällen die Reproduzierbarkeit der Wirkstoffabgabe durch eine mehrtägige Alterung, beispielsweise 3 bis 10 Tage, dei frisch hergestellten Präparate in einer Atmosphäre mil konstanter relativer Feuchtigkeit von etwa 45 bis 6C Prozent, vorzugsweise 50 bis 55 Prozent, gesteigerl werden kann.It has been found that in some cases the reproducibility of drug delivery by a Aging for several days, for example 3 to 10 days, of the freshly prepared preparations in an atmosphere of mil constant relative humidity of about 45 to 6C percent, preferably 50 to 55 percent, gesteigerl can be.

Zur Herstellung der Überzüge eignen sich Materialien, die in dem Medium, in dem die Präparate verwendet werden sollen, unlöslich sind und die sich inFor the production of the coatings, materials are suitable that are in the medium in which the preparations are to be used, are insoluble and that are in

Pulverform zu einem inerten, porösen Überzug, der nicht zerfällt und nicht ausgewaschen wird, verprcssen lassen. Geeignete Materialien zur Herstellung von Überzügen sind beispielsweise Polymerisate, wie Copolymerisate von Vinylchlorid und Vinylacetat oder von Vinylidenchlorid und Acrylnitril. Polyäthylen. Polymethylmethacrylat, Polystyrol und anorganische Verbindungen, wie Dicalciumphosphat-dihydrat, Tricalciumphosphat und wasserfreies Calciumsulfat.Powder form into an inert, porous coating that does not disintegrate and is not washed out, grouted leave. Suitable materials for the production of coatings are, for example, polymers such as Copolymers of vinyl chloride and vinyl acetate or of vinylidene chloride and acrylonitrile. Polyethylene. Polymethyl methacrylate, polystyrene and inorganic compounds such as dicalcium phosphate dihydrate, tricalcium phosphate and anhydrous calcium sulfate.

Gelegentlich ist es vorteilhaft, mindestens einen Zusatz zu verwenden, wie für Tabletten übliche Gleitmittel und Benetzungsmittel, insbesondere für Überzugsmaterialien, die an sich schlechte Benetzung* eigenschaften haben.Occasionally it is advantageous to use at least one additive, as is customary for tablets Lubricants and wetting agents, especially for coating materials that are inherently poor in wetting * have properties.

Die Verpressungsdrücke. die an das Überzugsmaterial angelegt werden, um den Kern zu umhüllen und die gewünschte Festigkeit sicherzustellen, hängen von den übrigen Bedingungen und den verwendeten Materialien ab. Im allgemeinen sind Verpressungsdrücke von etwa 500 bis 5000 kg/cm², vorzugsweise 800 bis 2500 kg/cm*, geeignet. In Spezialfällen können auch abweichende Verpressungsdrücke angewendet werden. Weiterhin wird das Endergebnis beispielsweise vom Gewicht des Überzugs, vom Tablettierdruck und von der Größe der Pulverteilchen beeinflußt. Ein höheres Überzugsgewicht ergibt im allgemeinen eine geringere Abgabegeschwindigkeit. Ein höherer Tablettierdruck verursacht im allgemeinen ebenfalls eine geringere Abgabegeschwindigkeit, während eine größere Teilchengröße zu einer höheren Abgabegeschwindigkeit führt.The injection pressures. which are applied to the coating material in order to envelop the core and ensure the desired strength, depend on the other conditions and the materials used. In general, injection pressures of about 500 to 5000 kg / cm ² , preferably 800 to 2500 kg / cm *, are suitable. In special cases, different injection pressures can be used. Furthermore, the end result is influenced, for example, by the weight of the coating, the tableting pressure and the size of the powder particles. Generally, a higher coating weight results in a slower dispensing rate. A higher tabletting pressure also generally causes a slower dispensing rate, while a larger particle size leads to a higher dispensing rate.

Die Einflüsse des flüssigen Mediums auf die Abgabegeschwindigkeit sind ebenfalls sehr gering. Beispielsweise seien die Einwirkungen der Bewegung und des pH-Werts des Mediums genannt Der pH-Wert des Mediums beeinflußt die Abgabegeschwindigkeit, sofern die Löslichkeit des löslichen Wirkstoffs im Kern sich mit dem pH-Wert verändert Temperatureffekte sind ebenfalls gering, es sei denn, die Löslichkeit des aktiven Wirkstoffs im Kern verändert sich stark mit der Temperatur.The effects of the liquid medium on the delivery rate are also very small. For example, the effects of movement and the pH value of the medium may be mentioned. The pH value of the medium affects the rate of release, provided the solubility of the soluble active ingredient in the core changes with pH Temperature effects are also minor, unless the solubility of the active ingredient in the core changes greatly with temperature.

Die Präparate der Erfindung ermöglichen eine verzögerte, konstante oder im wesentlichen konstante Freisetzung des in ihnen enthaltenen Wirkstoffs. Beispiele für Präparate der Erfindung sind oral verabreichbare Tabletten, die einen Arzneistoff enthalten. Die Erfindung ist jedoch nicht auf Präparate zur oralen Verabreichung beschränkt, sondern sie umfaßt auch andere Konfektionierungsweisen für andere Wege der Verabreichung, z. B. implantierbare Tabletten oder Vaginaltabletten. Auch empfängnisverhütende Präparate fallen in den Bereich der Erfindung. Ferner betrifft die Erfindung beisprekweise auch Tabletten mit Reagtnzien für chemische oder analytische Verfahren oder mit physiologischen Wirkstoffen für mikrobiologische Ver-The preparations of the invention enable delayed, constant or substantially constant Release of the active ingredient contained in them. Examples of preparations of the invention are oral administrable tablets containing a drug. However, the invention is not intended for preparations oral administration, but also includes other modes of formulation for other routes administration, e.g. B. implantable tablets or vaginal tablets. Contraceptive preparations also fall within the scope of the invention. Furthermore, the Invention for example also tablets with reagents for chemical or analytical processes or with physiological active ingredients for microbiological Gemisches werden unter Verwendung einer umlaufenden Tablettiermaschine als Überzug aufgebracht. Zu diesem Zweck wird die Tablettiermaschine mit Zusatzeinrichtungen zur Herstellung von Tablcttenüb-crzügcnMixtures are applied as a coating using a rotating tablet machine. to For this purpose, the tablet machine is supplied with additional equipment for the production of tablet tablets und mit Formen mit einem Querschnitt von 13 mm ausgerüstet. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Es werden Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhalten,die aus einem Kaliumchloridkern von 9 mm Durchmesser und einem Copolymerisat-and equipped with molds with a cross section of 13 mm. The coating is applied under a pressure of 2900 kg pressed. Tablets with delayed release of active ingredient are obtained, which consist of a potassium chloride core of 9 mm in diameter and a copolymer überzug mit einem Gesamtdurchmesser von 13 mm bestehen.coating with a total diameter of 13 mm.

Beispiel 2 ₍ Zeitlicher Verlauf der WirkstoffabgabeExample 2 ₍ Time course of active ingredient release

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne von 9 mm Durchmesser hergestellt. Unter einem Verpressungsdruck von 2900 kg werden daraus unter VerwendungFrom each 380 mg of potassium chloride, under a pressure of 2600 kg, tablet cores of 9 mm are made Diameter made. Under a compression pressure of 2900 kg, it is used eines Copolymerisats aus Vinylchlorid und Vinylacetat als Überzugsmasse Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm hergestellt Unter Verwendung von entsprechenden Mengen Gleitmittel werden Überzüge von 250.300,350 bzw. 400 mg Gewicht hergestellt. Diea copolymer of vinyl chloride and vinyl acetate as a coating mass tablets with a diameter of 13 mm. Using appropriate amounts of lubricant, coatings are produced of 250,300,350 or 400 mg weight. the Freisetzung des Wirkstoffs im Kern wird nach der Drehkorb-Methode (United States Pharmacopeia XVIII) und die Kaliumchloridkonzentration durch Leitfähigkeitsmessungen bestimmt Die Ergebnisse sind in F i g. 1 wiedergegeben, in der die verzögerteThe active ingredient in the core is released using the rotating basket method (United States Pharmacopeia XVIII) and the potassium chloride concentration determined by conductivity measurements The results are in Fig. 1 reproduced in which the delayed Kaliumchloridabgabe in mg gegen die Zeit in Minuten, beginnend mit dem Zeitpunkt an dem die Tablette in Berührung mit der Flüssigkeit kommt aufgetragen. Es ergeben sich gerade, und zwar im wesentlichen von Beginn an bis zu einer mindestens etwa 90prozentigenPotassium chloride release in mg versus time in minutes, starting from the time the tablet comes into contact with the liquid. It arise just now, essentially from the beginning to at least about 90 percent

Freisetzung des Kaliumchlorids aus der Tablette.Release of potassium chloride from the tablet.

Ein ähnlicher Versuch wird mit einem Copolymerisat von Vinylidenchlorid und Acrylnitril als Überzugsmasse hergestellt Es werden Tabletten mit einem Überzugsgewicht von 250,300,350,400,450 bzw. 500 mg hergestelltA similar experiment is carried out with a copolymer of vinylidene chloride and acrylonitrile as the coating material produced Tablets with a coating weight of 250,300,350,400,450 or 500 mg are produced

Die Ergebnisse sind in F i g. 2 zusammengestelltThe results are shown in FIG. 2 compiled Beispiel 3Example 3

Einfluß des Überzugsgewichts auf die FreisetzungsgeschwindigkeitInfluence of the coating weight on the rate of release

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 Herstellung der TablettenExample 1 Preparation of the tablets

380 g kristallines Kaliumchlorid werden in einer rundlaufenden Tablettiermaschine unter einem Druck von 2600 kg unter Verwendung einer Form am 9 mm Querschnitt zu Kaliumchloridkernen verpreßt Ein Copolymerisat aas Vinylchlorid and Vinylacetat mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 μ wird in einem Planetenrührwerk mit 0,2 Prozent Magneuytsulfat als GfeitiaiRet vermischt 309 mg des erhaltenen380 g of crystalline potassium chloride are placed in a rotary tablet machine under pressure of 2600 kg is pressed into potassium chloride cores using a mold on a 9 mm cross-section Copolymer of vinyl chloride and vinyl acetate with a particle size of 63 to 80 μ is in one Planetary stirrer with 0.2 percent magnetosulfate as GfeitiaiRet mixed 309 mg of the obtained Jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg zu Tablettenkernen von 9 mm Durchmesser verpreßt Der Überzug besteht aus einerIn each case 380 mg of potassium chloride are converted into tablet cores of 9 mm under a pressure of 2600 kg Compressed diameter The coating consists of a

gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-VinylacetatO· polymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 u. Der Überzog wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt Er weist einen Durchmesser von 13 oral aut Es wenden verschiedene Proben mit einem Oberzogsge-sieved fraction of a vinyl chloride-vinyl acetate polymer with a particle size of 63 to 80 u. The coating is pressed under a pressure of 2900 kg.

SS wicht von 250.300.350.40a450bzw.500mgbergesttatSS weight of 250.300.350.40a450 or 500mgbergesttat

Die Freisetzngeschindigkeit wird nach der Drehkorbtnethode gemäß Beispiel 2 aod die ICaftnmMorid* konzentration durch Leitfänigkeitsinessungen bestimmt Die Ergebnisse sind in Fig. 3 wiedergegeben. Darin ist die KalJamehto^Ströiidiglg^The release rate is determined according to the rotating basket method according to Example 2 aod the ICaftnmMorid * concentration determined by conductivity measurements. The results are shown in FIG. In it is the KalJamehto ^ Ströiidiglg ^

ki mg/Std. gegen das reziproke Übersigsgewidtt in Gramm aufgetragen. Nach dsr Theorie soflte sich daba eine Gerade ergeben, da bei diesen OberzBgen das Überzd nahezu proportional der öberzagsstärke ist Fig. 3 zeigt, daß man bei Auftragens der Freisetzungsgescinrindigkeit gegen das reap«*« Oberzugsgewkht eise im wesentlichen gerade ti«* erhäk.ki mg / h plotted against the reciprocal Übersigsgewidtt in grams. According to the theory, a straight line should be obtained, since the coating is almost proportional to the thickness of the coating.

Example 4

Einfluß des Tablcttierdrucks auf die
Freisetzungsgesch windigkeitInfluence of the tabletop pressure on the
Release rate

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter s einem Druck von 2600 kg Tublcttcnkernc mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Der Überzug besteht aus 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-VinylacetatCopolytnerisats mit einer Teilchengröße vor« 63 bis 80 μ. Der Überzug wird unter verschiedenen Drucken, d. h. 900, 1500. 2000. 2500. 3000. 3500 bzw. 4000 kg, verpreßl. Der Durchmesser des Überzugs beträgt 13 mm. Die Frcisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen den Verpressungsdruck des Überzugs aufgetragen ist. F i g. 4 zeigt, daß bei einem Verpressungsdruck von 2000 bis 4000 kg der Druck im wesentlichen keinen Einfluß auf die Freisctzungsgeschwindigkeil hat. Nur bei geringen Drücken wird cm gewisser Einfluß beobachtet.From each 380 mg of potassium chloride, under a pressure of 2600 kg, Tublcttcnkernc with a Manufactured in diameter of 9 mm. The coating consists of 300 mg of a sieved fraction of a Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer with a particle size between 63 and 80 μ. The coating is under different prints, d. H. 900, 1500, 2000, 2500, 3000. 3500 or 4000 kg, compressed. The diameter of the coating is 13 mm. The rate of dissolution is determined according to Example 3. The results are shown in Fig. 4, in which the potassium chloride flow rate in mg / hour is applied against the compression pressure of the coating. F i g. 4 shows that at a compression pressure of 2000 up to 4000 kg the pressure has essentially no influence on the release velocity. Only at Certain influence is observed at low pressures.

Example 5

Einfluß der Teilchengröße auf die
Freisetzungsgeschwindigkeit ^2S Influence of the particle size on the
Release rate ^2S

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Der Überzug besteht aus jeweils 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einem Teilchendurchmesser von 70, 85, 95 bzw. 112 μ. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Er hat einen Durchmesser von 13 mm. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in F i g. 5 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen den durchschnittlichen Teilchendurchmesser des Polymerisats aufgetragen ist. Aus F i g. 5 ist zu ersehen, daß im Meßbereich die Teilchengröße der Überzugsmasse einen geringen Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit ausübt.From each 380 mg of potassium chloride are tablet cores with a pressure of 2600 kg Manufactured in diameter of 9 mm. The coating consists of 300 mg each of a sieved fraction of a vinyl chloride-vinyl acetate copolymer with a particle diameter of 70, 85, 95 or 112 μ. The coating is pressed under a pressure of 2900 kg. It has a diameter of 13 mm. the Release rate is determined according to Example 3. The results are shown in FIG. 5 reproduced, in which the potassium chloride flow rate in mg / hour. versus the average particle diameter of the polymer is applied. From Fig. 5 it can be seen that the particle size of the Coating compound exerts little influence on the rate of release.

Example 6

Einfluß der Bewegung der umgebenden Flüssigkeit
auf die FreisetzungsgeschwindigkeitInfluence of the movement of the surrounding fluid
on the rate of release

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Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Die Überzugsmasse besteht aus 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 μ. Der Oberzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt Er hat einen Durchmesser von 13 mm. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bestimmt, mit dem Unterschied, daß der Korb, in der die Tablette gebracht wird, mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten, d. h. 50. 75. 100 bzw. 150 U/min, rotiert Die Ergebnisse sind in F i g. 6 wiedergegeben, in der dte Kalkimchlorid-Strö- <*, immgsgeschwindigkeit in mg/Std gegen die Umdrehungsgeschwindigkeit des Korbes in U/min aufgetragen ist From each 380 mg of potassium chloride, tablet cores with a diameter of 9 mm are produced under a pressure of 2600 kg. The coating mass consists of 300 mg of a sieved fraction of a vinyl chloride-vinyl acetate copolymer with a particle size of 63 to 80 μ. The top sheet is pressed under a pressure of 2900 kg. It has a diameter of 13 mm. The rate of release is determined according to Example 3, with the difference that the basket in which the tablet is placed operates at different rates, i.e. at different speeds. H. 50, 75, 100 and 150 rpm, rotated. The results are shown in FIG. 6 reproduced, in which the calcium chloride flow rate in mg / hour is plotted against the speed of rotation of the basket in rpm

Fig.6 zeigt, daß im Meßbereich die Bewegung der Flüssigkeit um die Tablette im wesentlichen keinen f* Einfluß auf die Freisetzungsgeschwmdigkeit ausübt. Dies ist für die Praxis wichtig, wenn die Tabletten beispielsweise oral verabreicht werden, da dann unterschiedliche Bewegungen von Magen und Darn sowie individuelle Unterschiede der einzelnen Patienter keinen Einfluß auf die Freisctzungsgcschwindigkci ausüben. FIG. 6 shows that in the measuring area the movement of the liquid around the tablet has essentially no influence on the rate of release. This is important in practice when the tablets are administered orally, for example, since different movements of the stomach and intestines and individual differences in the individual patients then have no influence on the rate of release.

Beispiel 7
Einfluß der Alterung der TablettenExample 7
Influence of the aging of the tablets

Gemäß Beispiel 2 werden Tabletten mit einem Kaliumchloridkern hergestellt, die entweder mit A] 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymensats mit einer Teilchengroße vor 63 bis 80 μ oder B) mit 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylidenchlorid-Acrylnitiil-Copolymerisats mil einer Teilchengröße von 63 bis 80 μ überzogen sind. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg unter der in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen hergestellt. Die Tabletten werden verschieden lang in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von 52 bis 54 Prozenl gealtert. Anschließend werden die Freisetzungsge schwindigkeiten gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in F i g. 7 wiedergegeben, wo die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std gegen die Alterungsdauer in Tagen aufgetragen ist. Ir beiden Fällen ist eine Abnahme der Strömungsge schwindigkeit mit der Zeit zu beobachten, aber bei der Tabletten vom Typ A) tritt nach etwa 7 Tagen eine konstante Strömungsgeschwindigkeit auf, während bei den Tabletten vom Typ B die konstante Freisetzungsgeschwindigkeit nach etwa 4 Tagen beobachtet wird.According to Example 2, tablets with a potassium chloride core are produced which are either marked with A] 300 mg of a sieved fraction of a vinyl chloride-vinyl acetate copolymer with a particle size of 63 to 80 μ or B) with 300 mg of a sieved fraction of a vinylidene chloride-acrylonite copolymer mil a particle size of 63 to 80 μ are coated. the The coating is produced under a pressure of 2900 kg under the conditions given in Example 2. the Tablets will last different lengths in an atmosphere with a relative humidity of 52 to 54 percent aged. The freewheeling speeds according to Example 3 are then determined. the Results are shown in FIG. 7 reproduced, where the potassium chloride flow rate in mg / hour is plotted against the aging period in days. In both cases there is a decrease in the flow rate speed can be observed over time, but with tablets of type A) a constant flow rate, while with type B tablets the constant release rate observed after about 4 days.

Example 8

Einfluß des pH-Wertes der umgebenden Flüssigkeit
auf die FreisetzungsgeschwindigkeitInfluence of the pH of the surrounding liquid
on the rate of release

Aus jeweils 380 mg Kaliumchlorid werden unter einem Druck von 2600 kg Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Die Überzugsmasse besteht aus 300 mg einer gesiebten Fraktion eines Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymerisats mit einer Teilchengröße von 63 bis 80 μ. Der Überzug wird unter einem Druck von 2900 kg verpreßt. Er weist einen Durchmesser von 13 mm auf. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird gemäß Beispiel 3 bestimmt. Die Flüssigkeit besteht aus Lösungen mit verschiedenen pH-Werten. Ein Versuch wird mit 0,1 n-Salzsäure (pH-Wert 1) und ein weiterer Versuch mit einer Flüssigkeit vom pH-Wert 3 (Citronensäure-Phosphat- Puffer) hergestellt. Ein weiteres Experiment wird beim pH-Wert 6,2 in destilliertem Wasser mit Spuren Kohlendioxid durchgeführt Der Versach bei pH-Wert 8 wird unter Verwendung eines Citronensäure-Phosphatpuffers ausgeführt Die Ergebnisse sind in Fig.8 wiedergegeben, in der die Kaliumchlorid-Strömungsgeschwindigkeit in mg/Std. gegen den pH-Wert der umgebenden Flüssigkeit aufgetragen ist. Die Werte fBr nicht gealterte Tabletten sind durch Kurve A wiedergegeben, während bei Kurve B Tabletten verwendet werden, die 7 Tage in einer Atmosphäre mit 52 bis 54 Prozent relativer Feuchtigkeit gealtert wurden. Fig.8 zeigt, daß der Einfluß des pH-Wertes auf die Freisetzungsgeschwmdigkeit aus der Tablette vernachlässigt werden kann. Es ist jedoch festzuhalten, daß die Löslichkeit von Kaliumchlorid im wesentlichen nicht pH-abhängig ist. Es ist zu erwarten, daß man bei Versuchen mit Wirkstoffen, deren Löslichkeit vom pH-Wert abhängt, oder die bei verschiedenen pH-Werten auf verschiedene Weise ionisiert werden. ™ From each 380 mg of potassium chloride, tablet cores with a diameter of 9 mm are produced under a pressure of 2600 kg. The coating mass consists of 300 mg of a sieved fraction of a vinyl chloride-vinyl acetate copolymer with a particle size of 63 to 80 μ. The coating is pressed under a pressure of 2900 kg. It has a diameter of 13 mm. The rate of release is determined according to Example 3. The liquid consists of solutions with different pH values. One experiment is carried out with 0.1 N hydrochloric acid (pH value 1) and another experiment with a liquid with a pH value of 3 (citric acid- phosphate buffer) . Another experiment is carried out at pH 6.2 in distilled water with traces of carbon dioxide. The experiment at pH 8 is carried out using a citric acid-phosphate buffer. The results are shown in FIG. 8 , in which the potassium chloride flow rate in mg /Hours. is plotted against the pH of the surrounding liquid. The values for unaged tablets are shown by curve A , while curve B uses tablets that have been aged for 7 days in an atmosphere with 52 to 54 percent relative humidity. FIG. 8 shows that the influence of the pH on the rate of release from the tablet can be neglected. It should be noted, however, that the solubility of potassium chloride is essentially not pH-dependent. It is to be expected that in experiments with active substances whose solubility depends on the pH value, or which are ionized in different ways at different pH values. ™

/23 50/ 23 50

ίοίο

unterschiedlichen Ergebnissen gelangt.got different results.

Example 9

Strömungsgeschwindigkeit bei verschiedenenFlow velocity at different

löslichen Verbindungen und verschiedenensoluble compounds and various

ÜberzugsmassenCoating compounds

Aus jeweils 240 mg der in der Tabelle angegebenen
löslichen Verbindungen werden Tablettenkcrne vonFrom 240 mg each of the amounts given in the table
soluble compounds are made from tablet bodies

table

mm Durchmesser hergestellt. Die Überzüge bestehen jeweils aus den in der Tabelle angegebenen Überzugsmassen. Der Verpressungsdruck ist ebenfalls in der Tabelle angegeben. Der Tablcttcndurchmcsscr betragt mm.mm diameter. The coatings consist of the coating compounds given in the table. The injection pressure is also given in the table. The tablet diameter is mm.

Die konstante Freisetzungsgttschwindigkcit wird gemäß Beispiel 3 nach dem Drehkorbverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in der letzten Spalte von der Tabelle aufgeführt.The constant rate of release is determined according to Example 3 using the rotating basket method. The results are shown in the last column of the table.

Lösliche VerbindungSoluble compound ÜberzugsmasseCoating compound

Vermessungsdruck Strömungsder Überzugsmasse bzw. Freisetzungsge schwindigkeit (kg) (mg/Sld.)Measurement pressure flow of the coating compound or release rate speed (kg) (mg / sld.)

l.Orphenadrin · HCI1. Orphenadrine HCI

2. Ephedrin ■ HCI2. Ephedrine ■ HCI

3. Pentobarbital-Natrium3. Pentobarbital Sodium

4. Procain · HCI4. Procaine · HCI

5. Kaliumchlorid5. Potassium chloride

6. Kaliumchlorid²)6. Potassium chloride ² )

7. Sulfanilamid7. Sulphanilamide

8. Orphenadrin · HCI8. Orphenadrine · HCI

9. Ephedrin · HCl9. Ephedrine · HCl

10. Pentobarbital-Natrium10. Pentobarbital Sodium

11. Procain HCI11. Procaine HCI

12. Kaliumchlorid*)12. Potassium chloride *)

13. Ephedrin · HCI13. Ephedrine · HCI

14. Pentobarbital-Natrium14. Pentobarbital Sodium

15. Kaliumchlorid*)15. Potassium chloride *)

400 mg. Fraktion 63-80 μ.400 mg. Fraction 63-80 µ.

385 mg. Kern.385 mg. Core.

300 mg. Fraktion 63-80 μ.300 mg. Fraction 63-80 µ.

400 mg. unfraktioniert. mit 0.5% Carboxypolymcthjlen.400 mg. unfractionated. with 0.5% carboxy polymeric compounds.

10001000 3030th 10001000 2929 Vinylidenchlorid-Vinylidene chloride 10001000 3737 Acrylnitril-Acrylonitrile 10001000 2525th Copolymerisat¹)Copolymer ¹ ) 10001000 4040 10001000 5555 10001000 4.54.5 29002900 2222nd Vinylchlorid-Vinyl chloride 29002900 3939 Vinylacetat-Vinyl acetate 29002900 2020th Copolymerisat³)Copolymer ³ ) 29002900 2929 29002900 7272 PolyethylenPolyethylene 2900
ΛΛΛΛ 2900
ΛΛΛΛ 41
A 1 41
A 1 terephthalat")terephthalate ") 2900
29002900
2900 41
53 41
53

Beispiel 10
Herstellung von GlucosetablettenExample 10
Manufacture of glucose tablets

556 mg eines Gemisches aus Glucose und 1 Prozent Magnesiumstearat werden in einer umlaufenden Tablettiermaschine unter einem Druck von 1400 kg zu Tabletten mit einem Querschnitt von 12 mm verpreOt. 1200 mg eines Gemisches aus einem Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymerisat mit einer Teilchengröße von <330μ und 1 Prozent Polytetrafluorälhylen werden unter Verwendung einer umlaufenden Tablettiermaschine als Überzug aufgebracht. Die Tablettiermaschine wird für diesen Zweck mit Zusatzeinrichtungen zum Überzug von Tablettenkernen und mit Formen vom Querschnitt 16 mm ausgerüstet. Der Überzug wird untei einem Druck von 1000 kg verpreßt. Man erhält Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit einem Glucosekern von 12 mm Durchmesser, der von einem Cäpolymerisatübenrug ^vom Gesamtdurchmesser 16 mm umgeben ist Nach der Drehkorbmethode gemäß Beispiel 3 wird die Glucose-Freisetzungsgeschwmdigkeit dieser Tabletten in einem wäßrigen Medium zu 85 mg/Std. bestimmt. 556 mg of a mixture of glucose and 1 percent magnesium stearate are pressed in a rotating tablet machine under a pressure of 1400 kg to give tablets with a cross section of 12 mm. 1200 mg of a mixture of a vinylidene chloride-acrylonitrile copolymer with a particle size of <330μ and 1 percent Polytetrafluorälhylen a rotating tabletting machine is applied as a coating using. For this purpose , the tablet machine is equipped with additional devices for coating tablet cores and with molds with a cross-section of 16 mm. The coating is pressed under a pressure of 1000 kg. This gives tablets with delayed release of active ingredient with a glucose core of 12 mm diameter, which is surrounded mm from a Cäpolymerisatübenrug ^the total diameter 16 After the rotary basket method according to Example 3 the glucose Freisetzungsgeschwmdigkeit is these tablets in an aqueous medium to 85 mg / hr. definitely.

Derartige Tabletten sind besonders wertvoll fär eine konstante Wirkstoffabgabe in FermemationsmedieaSuch tablets are particularly valuable for one constant release of active substance in fermemation media a

Beispiel 1!Example 1!

Wie in den vorstehenden Beispielen werden Manteltdbletten aus verschiedenen Maniebnateriafien und Kernmaterialien hergestefltAs in the previous examples, sheaths are made from various manmade materials and Core materials manufactured

4040

5555

1. Änderung des Mantelmaterials1. Change of jacket material

Der Kern besteht aus 385 mg KCl und wird bei einem Druck von 2900 kg/cm² auf einen Durchmesser von 9 mm komprimiert. The core consists of 385 mg KCl and is compressed to a diameter of 9 mm ^{at a pressure of 2900 kg / cm 2.}

Der Mantel weist einen Durchmesser von 13 mm auf und wird bei einem Druck von 3000 kg/cm² verpreßt.The jacket has a diameter of 13 mm and is pressed at a pressure of 3000 kg / cm ² .

Es werden folgende Mantelmaterialien verwendet:The following sheath materials are used:

(1) 400 mg Polyäthylen (nichtfraktioniert) und 3% Carbopol,(1) 400 mg polyethylene (non-fractionated) and 3% Carbopol,

(2) 400 mg Polystyrol (nichtfraktioniert) und 3% Carbopol,(2) 400 mg polystyrene (non-fractionated) and 3% carbopol,

(3) 400 mg Polymethylmethacrylat (nichtfraktioniert) '.rad 0.5% Carbopol,(3) 400 mg polymethyl methacrylate (not fractionated) '.rad 0.5% Carbopol,

(4) 600 mg Dicalriumphosphatderivat (nichtfrafcöoniert).(4) 600 mg of dicalrium phosphate derivative (not refractory).

(5) 600 mg Tricalciumphosphat {nichtfra* 5%Äthylcenulose.(5) 600 mg tricalcium phosphate {nonfra * 5% ethyl cenulose.

Die Freigabecharakteristiken dieser Mantetobtetten sind tn den Figuren IX and X graphisch dargestellt.The release characteristics of these mantle tokens are shown graphically in Figures IX and X.

I!. Änderung des KernwiateriabI !. Change of core science

Der Mantel besteht aus 400 mg VferySdeadilBrid-Acrytaitrt-CopQlyiaerisat (Fraktion 63 bis 80 μπή. weist einen Durchmesser von !3 mm auf aod wird bei aaea» Druck von 1000 kg/cm* verpreBtThe jacket consists of 400 mg VferySdeadilBrid-Acrytaitrt-CopQlyiaerisat (fraction 63 to 80 μπή. Has a diameter of! 3 mm on aod is aaea » Pressure of 1000 kg / cm * pressed

Der Kern besteht aus 240 mg Material, wird bei dnemThe core consists of 240 mg of material

Druck von 1000 kg/cm* verpreßt und Durchmesser von 9 aar auf.Pressure of 1000 kg / cm * pressed and 9 aar in diameter.

Es werden folgende Materialien für den Kern verwendet:The following materials are used for the core:

(1) Sulfanilamid,(1) sulfanilamide,

(2) Orphenadrin · HCI.(2) Orphenadrine · HCl.

(3) Ephedrin ■ HCI,(3) ephedrine ■ HCI,

(4) Procain · HCI,(4) procaine · HCl,

(5) Pentobarbital-Natrium.(5) pentobarbital sodium.

Die Abgabecharakteristik dieser Manteltabletten sind in F i g. Xl graphisch dargestellt.The release characteristics of these coated tablets are shown in FIG. Xl shown graphically.

Aus den Ergebnissen ist zu ersehen, daß die aus verschiedenen Kern- und Mantelmaterialien hergestellten Manteltabletten eine konstante lineare Freigabecharakteristik besitzen.It can be seen from the results that those made from various core and shell materials Coated tablets have a constant linear release characteristic.

Hierzu 6 Blatt ZeichnungenIn addition 6 sheets of drawings

Claims

Patent claims:

1. Sheathed tablets with linear drug release, consisting of a core containing a soluble active ingredient and an insoluble, solid core inert jacket material, characterized in that the jacket completely covers the core surrounds and contains a solid, porous inorganic or polymer material which essentially does not contain, Contains soluble or swellable components in the surrounding liquid medium.

2. coated tablets according to claim 1, characterized in that the jacket material consists of a Vinyl chloride-vinyl acetate or vinylidene chloride-acrylonitrile copolymer, Polyethylene, polymethyl methacrylate or polystyrene, from dicalcium phosphate dihydrate, Tricalcium phosphate or calcium sulfate.

3. A process for the production of Mainteltabletten according to claim 1, characterized in that one on preformed cores containing a soluble active substance, a powdery, an inert one porous, insoluble or swellable coating in the surrounding liquid medium Pressing on jacket material with a compression pressure of 500 to 5000 kg / cm *.

The invention relates to coated tablets with linear Active ingredient delivery and a process for their production.

There are preparations known which, in addition to a core of a substance in the liquid medium to which the Preparations are exposed, is soluble, contains a porous coating completely surrounding the core, which is permeable to the liquid medium, but completely insoluble in it and does not disintegrate in it. So are For example, in US-PS 35 38 214 orally administrable tablets described which a drug as soluble Contain substance. The soluble substance is in the tablet manufactured in a manner known per se from a coating encased in the liquid medium of the gastrointestinal tract to which the tablet is exposed. forms a membrane so that the soluble substance is slowly released. This slow drug release gets from the fluid of the gastrointestinal tract causes. This liquid passes through the membrane, dissolves the active ingredient in the core and goes through the membrane again Membrane so that the active ingredient is released into the gastrointestinal tract. For the entire duration of the The release of active ingredient remains essentially unchanged, so that a slow, relatively uniform Active ingredient release takes place and a delayed effect of this active ingredient occurs. The cover around the Core consists of synthetic material, such as cellulose acetate, ethyl cellulose or cellulose nitrate, the one has low permeability to water vapor, and optionally from plasticizers and dyes. In addition, the coating should contain an adjuvant that is soluble in the fluid of the gastrointestinal tract, see above that the coating act as a membrane after this auxiliary substance has dissolved, which takes a certain amount of time can. If the intention is to release the active ingredient in the stomach, then an excipient should be chosen from among the dissolves acidic conditions of the stomach. Examples of this

are calcium carbonate, polyvinylpyrrolidone and higher molecular ones Polyethylene glycols. If, however, a release of the active ingredient in the intestinal tract is desired, a To choose an adjuvant that dissolves in the basic medium of the intestinal tract Examples of this are benzoic acid, Propionic acid or salicylic acid. To produce the coating, all components are in a solvent, such as acetone or methanol, mixed. This mixture is in a known manner on the Tabletienkern sprayed, and then the solvent removed from the formed coating, for example by evaporation, depending on the desired The rate of diffusion of the active ingredient from the core through the coating is what the spraying process is like continued for a long time until the required layer thickness is reached.

The slow release of active ingredient is due to this Tablet guaranteed, but the time course of the drug release is not constant, i. h, the ratio of the active ingredient released to the surrounding liquid medium as a percentage of the diffusion time does not proceed linear.

From GB-PS 8 08 014 tablets with delayed release of active ingredient are known. To make this Tablets is a mixture of an insoluble synthetic resin and a soluble active ingredient in powder form tabletted. These tablets are not coated. As synthetic resin, for example Polyvinyl chloride, polyvinyl acetate and cellulose acetate or a corresponding copolymer are used will.

When the powder mixture is compressed under pressure, the synthetic resin does not form a spatially stable one porous matrix with pore-like channels that contain the soluble active ingredient in solid form. Under the Under the action of a liquid medium, the soluble active ingredient is leached out of these channels. After Complete extraction of the soluble active ingredient leaves the resin matrix. This matrix remains essentially intact or disintegrates slowly and evenly, depending on the pressure during tableting is created. The matrix structure remains intact until the soluble active ingredient is essentially complete is released from the matrix.

The dissolution of the soluble active ingredient can be represented by an exponential curve like them is shown in the aforementioned GB-PS. The dissolution rate is at the beginning of the dissolution process highest and gradually decreases. The diffusion distance increases with increasing dissolution of the soluble Active ingredient on and the surface of the matrix changes due to the elution of the soluble active ingredient from the Pores. This means that between the active ingredient released to the surrounding liquid medium in Percent and the diffusion time there is no linear relationship.

Another embodiment of the aforementioned GB-PS consists in the production of a soluble active ingredient containing core and a coating with a mixture of a synthetic resin and substances in the are soluble in the liquid medium. This mixture is pressed so that the synthetic resin is a cohesive, Forms non-porous matrix structure in which the soluble active ingredient is in turn present in the pore channels. The core can consist of a normal tablet, but also a compressed mixture of synthetic resin and Soluble substances exist, the formed matrix taking the course of dissolution of the soluble core