DE2347142C2

DE2347142C2 - 5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylamino-propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid, deren Säureadditionssalze Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE2347142C2
Application number: DE2347142A
Authority: DE
Inventors: Ichiro Machida Tokio / Tokyo Matuo; Sadao Prof. Tokio / Tokyo Ohki
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1973-09-19
Publication date: 1984-09-27
Also published as: SE414925B; US3850921A; JPS5946215B2; JPS49132069A; BE805047A; FR2199989A1; SE7606233L; DE2347142A1; GB1446632A; FR2199989B1; US3850922A; NL7312978A; CH595346A5; GB1446633A; CH603582A5; AU6045073A

Description

Die Erfindung betrifft razemisches (±)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylamino-propyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid, das rechts und linksdrehende Isomere davon, de: :n Salze ein Verfahren zu deren Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel und somit den Gegenstand der Ansprüche.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt anti-arrhytmische und/oder anti-fibrillatorische Wirksamkeit. Insbesondere wurde festgestellt, daß sie eine überlegene prophyllaktische und therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Herz-Arrhytmie besitzt.

Herz-Arrhythmie, ein Phänomen, das gewöhnlich mit CoronarinsutTizienz oder Myocardinfarkt verbunden ist, ist ein häufiges Gebrechen, insbesondere bei älteren Menschen.

Es wird verijyKet, daß der Mechanismus der Herz-Arrhythmie durch einen abnormen Focus in der Herzven- >o trikel verursacht wird. Dieser löst Nervensignale schneller aus, als für das normale Schlagen des Herzes benötigt wird. Unkontrollierte Arrhythmie kann zum Fibrillieren führen, was den Tod zur Folge hat.

Es wurde gefunden, daß Razemisches (±)-5^endo-Benzoyloxy-N-(3-dimelhyIaminopropyI)-bicyclo[2.2.1]hcptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid der Formel I

SO (I)

und das rechts- und linksdrehende Isomer davon sowie deren pharmazeutisch verträgliche Süureaddilionssalze zur Unterdrückung des abnormen ektopischen Herzschlags in therapeutischer oder prophylaktischer Hinsicht wertvoll sind.
Der Stand der Technik ist im folgenden zusammengestellt:

41)

A) Die GB-Patentschrift Nr. 10 42 840 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
O

45 N-R

50

in denen jeweils R' und R" ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18, vor/.ugsweisc 8 bis 12 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette bedeutet, die besonders vorteilhafte Eigenschaften als Funkiionsflüssigkeitcn besitzen.

B) Die US-Patentschrift Nr. 23 ⁽)3 999 beschreibt die Verbindung der Formel
O

hl)

als wirksames insektizid.
C) Die US-Patentschrift Nr. 24 24 220 beschreibt die Verbindung der Formel

N--C₅H„

als wirksames Insektizid.
D) Die US-Patentschrift Nr. 24 62 835 neschreibt die Verbindungen der allgemeinen Formel

Il c

in der R Alkyl, Alken, Aryl, substituiertes Aryl oder Alkinyl bedeuten, als Insektizide.

.i» E) Culberson und Wilder, Jr.. J. Org. Chem., 25, Seiten 1358 bis 62 (1960) berichten die Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel

N-R und

NH

in denen R, für CH₁, C₁₁Hi; oder ein WasserstofTatom steht.

4> F) Rice. Reide und Grogan, J. Org. Chem.. 19. Seiten 884 bis 893 (1954) beschrieben die Herstel'ung von Verbindungen der allgemeinen Formeln

N —R und

N —R

in denen R eine Alkylgruppe ist und ihre anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. G) Worall, J. Am. Chem. Soc, 82, Seiten 5707 bis 5711 (1960) beschreiber die Herstellung von Verbindungen H) der allgemeinen Formeln

-= O

O=C-NH

= 0 und Hr

HO O

NH

CONH₂

H) Die deutsche Auslegeschrift Nr. 11 79 205 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Ν—(CH₃),-Ν—R¹

I \

R² R²

2 Χι 5

in der das Bicyc!o[2.2.2]-octanringsystem gesättigt oder ungesättigt und/oder substituiert ist und R und R' Alkyl oder Alkenylgruppen von I bis 5 Kohlenstoffatomen, oder wenn mit dem Stickstoff vereinigt, ein heterocyclischer Ring bedeuten. R² ist eine Niedrigalkyl|!;ruppe, «ist eine Zahl von 2 bis 5 und X ein HaIogenanion. Es wird beschrieben, daß die quaternären Verbindungen therapeutische Eigenschaften bei der Behandlung von Kreislaufstörung, insbesondere hohem Blutdruck, besitzen.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann theoretisch in verschiedenen isomeren Formen vorliegen nämlich als:

A) endo-benzoyloxy : endo-substituiertes Imid; B) exo-benzoyloxy : exo-substituiertes Imid (X); C) endo-benzoyloxy : exo-substituiertes Imid; und D) exo-benzoyloxy : endo-substituiertes Imid. Weiterhin besitzt jedes dieser Isomeren zwei optische Isomere: ein linksdrehendes und ein rechtsdrehendes.

Die einzelnen Isomeren unterscheiden sich durch die relntive Position der Substituenten in den 2-, 3- und 5-Stellungen des Bicyclo-Ringsystems. Wenn sich diese Substiituenten auf derselben Seite wie die C₇-Brücke befinden, liegt das exo-exo-isomere vor. Wenn sich diese Substituenten dagegen aufder gegenüberiiegenden Seite der C₇-Brücke, also innerhalb des durch die Kohlenstoffatom^ 2,3,5 und 6 gebildeten Käfigs befinden, liegt das endo-endo-Isomere vor. Wenn der Substituent in 5-Stellung aufder gleichen Seite wie die C₇-Brücke liegt und sich die Substituenten in 2- und 3-Stellung aufder gegenüberliegenden Seite der G-Brücke befinden, liegt das exo(5-Position)-endo-(2,3-Position)-lsomere vor. Bei umgekehrter Lage dieser Substituenten, liegt das endoexo Isomere vor. Das exo-exo-isomere wird durch die Verbindung mit der Formel X:

20

(X)

veranschaulicht.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I liegt als cndo-endo-Isomeres vor, und zwar als Razcmat oder als rechts- oder linksdrehendes Isomeres. Durch die hier beschriebene Synthese werden ausschließlich die endo-endo-Isomeren hergestellt.

Es wurden einige exo-endo-Isomere auf einem anderen synthetischen Weg hergestellt, und man hat festgestellt, daß sie bei der Regulierung von Herz-Arrhythmie unwirksam sind, so beispielsweise das 5-exo-BenzoyI-oxy-N-ia-dimethylaminopropyObicycIofiJ.lJ-heptan^-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid.

Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation der gebildeten diasteroisomeren Salze getrennt und isoliert werden, beispielsweise mit (+) oder (-)-Weinsäure oder D-{-)-Kampfersulfonsäure (vgl. experimenteller Teil).

Der Begriff »pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze« ist so definiert, daß er alle anorganischen und organischen Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, die allgemein zur Herstellung nichttoxischer Salze von Aminfunktionen enthaltenden medizinischen Mitteln verwendet werden. Beispiele sind Salze, die durch Mischung der Verbindungen der Formel I mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, Pamoasäure, Laurinsäurc, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure. Laurylsulfonsäure, Naphthaünsulfonsäure, Linol3äure oder Linolensäure gebildet werden.

."•n

40

45

60

Besonders brauchbar sind die im wesentlichen reinen rcchlsdrchenden und linksdrehenden Isomeren der Verbindung der Forme! I sowie deren Hydrochloridsalzc.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgcmäßen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise nacheinander

A) cndo-cis-Bicyclo|2.2.1|hept-5-en-2,3-diciirbonsäureanhydrid oder cxo-cis-Uicyclo[2.2.1 ]hcpt-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid mil konzentrierter Mineralsäure umsetzt, wobei die endo-endo-Verbindung der Formel

CO,Il

(M)

O C

einsieht,

ti) Verbindung Il mit mindestens einem molaren Äquivalent Acelylchlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid bei Riickllußtemperalur umsetzt, wobei nach der Trocknung im Vakuum ein öliger Rückstand Ha entsteht,

C) den Rückstand 11 a mit mindestens einem molaren Äquivalent des Amins der Formel

CU,

NH₂-(CU₂)J-N

CH,

in einem organischen Lösungsmittel etwa bei Rückflußtemperatur umsetzt und

D) das Produkt von Schritt C) durch Trocknung im Vakuum als öligen Rückstand isoliert und diesen unter F.rhil/en einer Ka.senVatalysc unterzieht, wonach die Verbindung der F'ormel

CH₁

entsteht, und diese mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Benzoylhalogcnids der allgemeinen Formel

V-c — χ

in der X ein Chlor, Brom oder Jodatom bedeutet oder mit einem funktionellen Äquivalent des Benzoylhalogcnids in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei die Verbindung der Formel I entsteht, und gegebenenfalls das so entstandene Produkt der Formel I in eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

Die Umwandlung des Dicarbonsäureanhydrids in Schritt A in die Lactonssure der Formel II wird in der Weise ausgeführt, daß man das Anhydrid, zweckmäßig in wäßriger Suspension, mit konzentrierter Mineralsäure, am /weckmäßigsten mit einem Überschuß konzentrierter Schwefelsäure oder konzentrierter Chlorwasserstoffsäure reagieren läßt.

Wird eine Mineralsäure gewählt, die zu einer stark exothermen Reaktion führt, beispielsweise Schwefelsäure, ist eine Zuführung von Wärme zur Reaktionsmischung nicht erforderlich. Bei Verwendung anderer Mineralsäuren, beispielsweise HCI. wird zur Erreichung der besten Ergebnisse ein Erwärmen der Reaktionsmischung, am bequemsten durch Rückflußkochen, bevorzugt.

Die Lactonsäure der Formel 11 wird anschließend mit mindestens einem molaren Äquivalent Acetyl-chlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid./weckmäßig mindestens 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Obgleich

nicht eindeutig bestätigt, wird angenommen, dnl3 die Lactonsäurc bei diesem Schritt in das Säurechlorid umgewandelt wird. Das Produkt von Schritt B kann als öliger Rückstand Ila curch Trocknung im Vakuum isoliert werden.
Der Rückstand Ha wird gemäß Schritt C mit mindestens einem molaren Äquivalent des Amins der Formel

CH₁

NIi₃-(CH₂),-N

CH₃

umgesetzt. Die Reaktion gemäß Schritt C wird in einem organischen Lösungsmittel, besonders zweckmäßig einem Lösungsmittel, gewählt aus Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Methylenchlorid, etwa bei Rüekflußtemperaturen, zweckmäßig mindestens 15 Minuten,durchgeführt. Das Produkt von Schritt C kann entwederals öliger Rückstand Hb durch Trocknung im Vakuum isoliert werden, oder die das Produkt enthaltende Reaktionsmischung kann direkt in Schritt D verwendet werden. Die genaue Struktur des Rückstandes Hb ist noch nicht nachgewiesen worden, es wird jedoch angenommen, daß es sich entweder um das Dicarbonsäureimid der Formel

CH.,

CH₁

N-(CH₂),-N

oder um das Lactonamid der Formel

CONH-(CH₂J₁-N

handelt.

Es wird angenommen, daß das Dicarbonsäureimid, das in Schritt D mit dem Benzoyllialogcnid reagiert, durch Cyclisierung des Lactonamids während der Rückflußbedingungen des Schrittes C gebildet wird. Um die Umwandlung in das Imid jedoch sicherzustellen, wird der Rückstand lib des Schrittes C durch Basenkatalyse, zweckmäßig mit mindestens einem molaren Äquivalent Kaliumhydroxid in einer Mischung eines Nicdrigalkanols und Wasser unter Erwärmen, besonders zweckmäßig bei Rüekflußtemperatur während mindestens einer Stunde, behandelt.

Das Produkt von Schritt D wird anschließend mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Benzoylhalogenids der allgemeinen Formel

in der X für ein Chlor, Brom oder Jodatom, jedoch zweckmäßig für Chlor, Brom oder Jodatom, jedoch zweckmäßig für Chlor, steht, oder mit einem funktionellen Äquivalent des Benzoylhalogenids in einem organischen Lösungsmittel, besonders zweckmäßig einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Piperidin oder Mischungen davon, umgesetzt. Jedes der funktionellen Äquivalente des obigen Benzoylhalogenids, das herkömmlicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet wird, beispielsweise ein Säureanhydrid, kann an Stelle der hier besonders erläuterten, zweckmäßigen Benzoylhalogenide verwendet werden. Die Veresterung kann über eine weiten Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis zur Rüekflußtemperatur des Lösungsmittelsystems durchgeführt werden und wirö zweckmäßig bei Raumtemperatur oder bei Rückfluß- o5 temperatur durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze bilden Mono- und Polyhydrate. Die Hydrate fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Pharmakologie

Die akuten intravenösen LL)₅₀ (lethale Dosis hei 50% der untersuchten Tiere) mit Vertrauensgrenzen von 95% sind tür Jie Verbindungen

Ib [(razemisches) (±)-5-endo-Benzoyiox>-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.l]heptari-2,3-erdo-dicHrbonsäureimidhydrochlorid],

V [(-)-5-erido-Ben/oyloxy-(3-dimethylaminopropyl)bicyc!o[2.2.l|hcptan-2,3-endo-dicarbonsäureimidh>·- drochlorid] und

VI [( + (-S-endo-Ben/oyloxy-i.i-dimethylaminopropylJ-bicyclo^^.lJheptan^^-endo-dicarbonsäureimidhydrochlorid)

wie folgt erhalten worden:

UuMungcn

Verbindung	LD·,» nut Vertruuensgrenz
Ib	26 (23-20,4) mg/kg
V	43,5 (40.7-26,5) mg/kg
VI	14.5 112.2-16) mg/kg
Chinidin	40 mg/kg
Lidocain	30 mg/kg
Ib	25 (23.6-26.5) mg/kg
V	39 (35.9-42.3) mg/kg
Vl	21 (13,6-23,7) mg/kg
Chinidin	nicht bestimmt
Lidocain	11.5 mg/kg

R;itle

Die Verbindungen wurden bei Hunden auf ihre Reversionswirksamkeit bei Quabain-induzierter Arrhythmie untersucht.

Anästhesierten Hunden wurde zur Hervorrul'ung Quabaininduzierter ventrikularer Arrhythmien eine erste Dosis von 40 ;ig/kg und anschließend alle 15 Minuten jeweils 10 [ig/kg Quabain bis zum Auftreten von Tachykardie verabreicht. Die Arrhythmie bestand aus einer nodalen oder ventrikularen Tachykardie. Das Verfahren rar Hervorrufung der Arrhythmie sowie die zur Bestimmung der anti-arrhythmischen Wirksamkeit eingesetzten Kriterien waren im allgemeinen die von Lucchesi et al¹ eingesetzten. Die intravenöse Infusion von Ib₁V und VI wurde in einer Geschwindigkeit von 0,2 mg/kg/min vorgenommen und mit Lidocain und Chinidin verglichen. Die mittleren Reversionsdosen sind unten gezeigt.

Verbindung

Reversionsdosis*). mg/kg

ib

VI Chinidin Lidocain

1,7 2.3 2.8 4,9 6.6

*) Dosis, die erforderlich ist, die induzierte Arrhythmie rückgängig zu machen.

Die Verbindungen wurden auch auf ihre Reversion von ventrikularer Arrhythmie, bedingt durch koronare Arterienligation, bei wachen Hunden untersucht.

Bei Hunden wurden multifokale ventrikulare ektopische Rhythmen gemäß der Koronar-Arterienligationsmethode von Harris² hervorgerufen. Ungefähr 24 Stunden nach der Induktion der ventrikularen Arrhythmie wurden die Testdrogen in einer Geschwindigkeit von 0,2 mg/kg/min durch Infusion verabreicht. Die zur Hervorrufung einer 50%igen Abnahme der Zahl der ventrikularen ektopischen Herzschläge und zur Hervorrufung einer Reversion der ventrikuiaren Arrhythmie erforderlichen ungefähren mittleren Dosen sind weiter unten gezeigt. Im Gegensatz zu Ib und VI wurde keine Reversion bei intravenöser Verabreichung von Lidocain oder Chinidin in Dosen bis zu 20 mg/kg beobachtet.

47 142

Verbindung

Dosis zur Herbei führung von 50% Reduktion der eklo- pischen Herzschläge	Reversionsilosts (mg/kg)	Therapeutischer lnd LDsu <Maus)/ED 50
2,4	IO	10.S3
3,3	11	13.18
3,0	7	4,83
>20	>20	< 13
10,1	>20	3.96
Literatur

Lidocain Chinidin

Luccäcsi, B. L und H. F. Hard man: The influence ofdichloroisoproterenol (DCI) and related compounds upon ouabain and acetylstrophanthidin induced cardiac arrhthmias J. Pharmacol. Exp. Therap., 132:372, 1961.

2. Harris, A. S.: Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary* occlussen. Circuiatici! !: !3!8,1950.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen anti-arrhythmische Wirksamkeit.

Die erflndungsgemäBen Verbindungen sind wertvoll bei der Behandlung von Herz-Arrhythmie bei Säugetieren sowie beim Menschen als prophylaktische oder therapeutische Mittel in Dosen im Bereich von 0.25 mg bis 3,0 mg/kg bis zu drei- oder viermal pro Tag.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiel I Herstellung von 5-endo-Benzoyloxy-N(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1]hcptan-2 J-di-endo-

carbonsäureimic (I)

f >-C — O 0=1 N-(CHjK-N

CH,

(A) Herstellung von Bicydo[2.2.1)hcplan-endo-2,3-dicarbon.säurc-5-endo-hydroxy-}>-laclon (II)

CO₁H (H)

500 g konzentrierte Schwefelsäure werden unter heftigem Rühren langsam zu einer Suspension von 164 g endo-cis-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 500 bis 600 ml Wasser zugegeben. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur steigt aufetwa 80 bis 90°C während der Zugabe der Schwefelsäure. Man gibt zwei Liter kochendes Wasser zur Reaktionslösung und filtriert sofort. Beim Erkalicn des Filtrats kristallisieren farblose Plättchen des Titelprodukts II. Nach vollendeter Kristallisation werden die Kristalle filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, wobei 138 g luligctrocknetc Kristalle mit Schmelzpunkt 200⁰C entstehen.

(B) Herstellung von S-endo-hydroxy-N-O-dimethylaminopropylJ-bicyclop^.lIheptan-l^-di-endo-

carbonsäureamid (III)

in OH J N-(CHj)₃-N (ID)

Eine Mischung von 0,1 Mol Laclon (II) aus Beispiel 1 (A) und SO ml Acetylschlorid wird auf einem Wasserbad zwei Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Acetylchlorid wird im Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand (Ua) zurückbleibt, der mit n-Hexan (oder Petroläther) gewaschen wird. Der ölige Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 0,12 Mol N,N-Dimeihylaminopropylamin und 100 ml wasserfreies Benzol unter Rühren gegeben. Die Mischung wird anschließew^etwa 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene braune, sirupartige Substanz wird 5 Stunden in 300 ml von 0.12 Mol Kaliumhydroxid und 50% Wasser-Äthanol unter Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, gesättigte Kaliumcarbonatlösung wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird wiederholt unter Verwendung von Chloroform oder 1:1 Äthylacetat-Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingeengt und durch Kristal- :5 !isation. Chromatographie und/oder Vakuumdestillation wird das Produkt gewonnen.

(C) 5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.I]heptan-2^-di-endo-carbonsäureimid (I)

Das in Stufe 1 (B) erhaltene 5-endo-Hydroxy-N-(3-dimethylaminopropyI)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endocarbonsäureimid (UI) (0.01 Mol) wird zu 50 ml einer 100:1 Pyridin-Piperidinlösung von 0,012 Mol Benzoylchlo rid. unter Rühren gegeben. Die erhaltene Mischung wird über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen oder in einem Wasser- oder Ölbad erwärmt. Die Mischung wird in Eiswassergegossen und mit Natriumcarbonat gesättigt und anschließend mit Chloroform oder 1:1 Benzol-Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Nulriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lesung wird filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Titelprodukt (I) erhalten wird.

Weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bieyclo|2.2.1)heptan-2,3-di-endo-earbonsäureimid (IU)

Eine Mischung von 0.1 Mol Lacton (II) aus der obigen Stufe 1 (A) und 30 ml PCIj wird in einem Wasserbad zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige F¹CI₁ wird im Vakuum entfernt und mit .1-Hexan gewaschen. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Chloroform oder Methylcnchlorid aufgelöst, und eine Lösung von 0,12 Mol Ν,Ν-Dimethylaminopropylamin, gelöst in 100 ml wasserfreiem Chloroform oder Methylenchlorid, wird unter Rühren und Kühlen zugegeben. Man rührt weitere zwei Slundeii, worauf die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt wird und anschließend etwa 15 Minuten unter Rückfluß gekocht wird. Nach dem Kühlen wäscht man die Lösung mit gesättigter Kaüumcarbonatlösung, trennt ab und wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das anschließend gewonnene Material ist das Tilelprodukt der Formel III. Es liegt vor in Form von farblosen Platten, wenn aus Äthanol-n-Hexan kristallisiert wurde; Schmelzpunkt 148⁰C(TA H₂O) oder 154°C (¹A H₂O). Ausbeute: 26-37%.

Analyse C₁₄H₂₂OjN₃ · I¹A H₂O:

her.: C 56,42 H 8,79 N 9,40% gef: C 56,70 H 8,76 N 9,11%

^ft> Analyse C_UH_2;O,N₂ · '/< H,O:

her.: C 61,76 H 8,45 N 10,29% gef.: C 61,93 H 8,76 N 10,40%

Beispiel 2 Herstellung von S-endo-Benzoyloxy-N-U-dimethylaminopropylJ-bicycIoIl-S.l]heptan-2,3-di-endo-

carbonsäureimid (I)

N—CH₂-CH₂-CH₂-N

4 \

CH,

HCl

0)

CH,

Die freie Base (Π wird in nahezu siedendem Äthanol (700 ml) gelöst, und es werden 90 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Äthanol zugegeben. Die Lösung wird mit Eis gekühlt, wobei farblose Platten des Ilydrochloridsalzes der Formel I entstehen; Schmelzpunkt 239°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Melhanol-Aceton. Ausbeute 90%.

Analyse C₂₁Hj₁P₄NjCI · ¹A H₂O: ber.: C 61,07 H 6,83 N 6,95% gef.: C 60,63 H 6,88 N 7,33%

Beispiel 3

Trennung des racemischen 5-endo-benzoytoxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1Jheptan-2,3-diendo-earbonsäureimids in seine (+)- und (-)-Enantiomeren

1. Behandlung der racemischen Base (I) mit (+)-10-KampfersuIfonsäure in Äthanol/Wasser ergibt das diastereoisomere Salz des (-)-Isomeren. Zersetzung dieses Salzes mit wäßrigem Natriumcarbonat liefert das (-)-EnantioTiere, das mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochforid übergeführt wird.

2. Die Mutterlauge des ersten Schritts wird eingeengt, wobei eine Mischung der diastereoisomeren Salze zurückbleibt. Die Neutral isaaon dieser Mischung mit wäßrigem Natriumcarbonat ergibt eine Mischung der(+)- und (-)-Fsömeron, die stark am (+)-Enantiomercn angereichert ist. Bei einem Experiment in kleinem Rahmen ist es möglich, as im wesentlichen reine (+Hsomere durch Umkristallisation aus Cyclohexan zu erhalten. Bei Experimenten in größerem Rahmen ist es ratsamer, die Mischung durch Diastereoisomerenbildung mit (-)-Weinsäure zu reinigen, wobei das Salz der (-)-Weinsäure mit dem (+)-Enantiorneren erhalten wird, das anschließend zersetzt wird, wobei das (+)-Enantiomerc entsteht.

Beispiel 4 Trennung von (±)-5-endo-Benzoyloxy-N-{3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.i]heptan-2,3-di-endo-

carbonsäureimidhydrochlorid (I)

I. Herstellung des (-)-Enantiomeren A) (±)-5-endo-BenzoyIoxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1|heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (I)

Eine gerührte Mischung des Hydrochloridsalzes von I (10 g) in Wasser (150 ml) und Äther (200 ml) wird durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert. Die wäßrige Schicht wird wiederum mit Äther (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, anschließend mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist (3 X), gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Entfernung des Äthers führt zu farblosen Kristallen der racemischen Base I (9,3 g) vom Schmelzpunkt 106 bis IO7,5°C.

B) (+)-10-Kampfersulfonsäuresalz von (-)-5-endo-Bcn7.oyloxy-N-(3-diniethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1 |heplan-2,3-di-endo-earbonsäureimid

Eine heiße Lösung von (+)-IO-Kampfcrsullbnsäiire (276,5 g, 1,19 Mol) in Äthanol (1,1 LIr.) wird zu einer heißen Lösung der racemischen Base I (441,1 g, 1,19 Mol) in Äthanol (3.4 Ltr.) mit Wassergehalt (175 ml) zugegeben. Die Lösung wird nahezu zum Sieden gebracht und dann schnell auf 2O⁰C gekühlt. Das farblose, kristalline Material, das sich während 3-stündigem Stehen bei 20°C bildet, wird gewonnen und mi! kaltem Äthanol (600 ml) gewaschen, wobei 325,3 g des Titelprodukts vom Schmelzpunkt 221 bis 226°C erhalten werden. Das Salz wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln (282,6 g) vom Schmelzpunkt 230 bis 233°C erhält. Die äthanolische Mutterlauge wird zur Isolierung des (+Hsomeren aufgehoben.

C) (-)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyI)-bicyclo|2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid

Das Kampfersulfonsäuresalz von Schritt B (282,6 g) wird zwischen einer gerührten Mischung von Äthylacetat (3,4 Ltr.) und Wasser (3 Ltr.) mit einem Gehalt von Natriumcarbonat (150 g) verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (600 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen (3 X) und getrocknet (Natriumsulfat). Entfernung des Äthylacetats liefert das Titelprodukt in Form von farblosen Krislallcn (175,3 g): Schmclzpunki 131,5 bis 132,5°C; \a]h^f -78,53° (c4,26, Äthanol).

Il

10 15 211 25 30 3 S 40 45

50

W)

65

gj D) (-)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyI)-bicyclo{2.2.1]heptan-2,3-di-endo-

i| carbonsäureimid-hydrochlorid (V)

?| Zu einer nahezu siedenden Lösung des (-)-Isomeren (175,3 g, 0,468 Mol) aus Stufe C in 95%igem Äthanol

I^ 5 (3,5 Ltr.) werden 475 ml 95 %iges Äthanol, das 0,988 molar an Chlorwasserstoff ist (0,468 M öl HO} zugegeben.

;ij Die Lösung wird in Eis gekühlt Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit kaltem 95%igem Äthanol (600

i ml) gewaschen und getrocknet, wobei das Titelprodukt (182,6 g) erhalten wird; Schmelzpunkt 207 bis 209⁰C;

; 4 (aji? -85,56° (c 1,5, Wasser). Schmelzpunkt und Drehung werden bei weiterer Umkristallisation aus 95%igem

■% Äthanol nicht wesentlich geändert.

II. Herstellung des (+)-Enantiomeren

; ; A) (-)-Weinsäuresalz von (+^S-endo-Benzoyloxy-N-Q-dimethylaminopropylJ-bicyclop^.lJheptan-

. ■; 2,3-di-endo-carbonsäureimid

'■■;' is Die äthanolische Mutterlauge von Schritt IB, oben, wird 90 Stunden bei 0⁰C aufgehoben, wobei zusätzliches

kristallines Material (237,2 g) vom Schmelzpunkt 183 bis 186°C erhalten wird. Das Filtrat wird eingeengt, wobei

."■; eine weitere Fraktion an farblosen Kristallen (119,9 g) vom Schmelzpunkt 168 bis 177°C erhalten wird. Beide

ί Fraktionen werden vereinigt und zwischen Äthylacetat und wäßrigem Natriumcarbonat wte in I C), oben, be-

;% schrieben, verteilt, wobei eine Mischung von (+)- und (-)-Isomeren (221,4 g), Schmelzpunkt 125 bis 129°C, die

ι, 20 stark mit dem (+)-Enantiomeren angereichert ist, erhalten wird.

.: (-)-Weinsäure (89,6 g, 0,596 Mol) wird zu einer heißen, gerührten Lösung der an (+)-E?.?intiomeren angers rekherten Mischung (221,4 g, 0^*96 Mol) in Äthanol (3,6 Ltr.) mit Wassergehalt (40 in!) gegstisn. Die gerührte f: Mischung wird nahezu zum Sieden erwärmt und dann während 4 Stck auf 25°C gekühlt. Das farblose, kristalline ¹ Material wird gesammelt, mit kaltem 95%igem Äthanol (500 ml) gewaschen und getrocknet, wobei das Tartrat- \r. IS salz des (+)-Enantiomeren (291,6 g) vom Schmelzpunkt 157 bis 161°C (Zersetzung) gewonnen wird. Umkristal-

ji lisation aus Acetonitril liefert 247,2 g des gereinigten Tartratsalzes vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C (Zer-

5. setzung).

^;r B) (+)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyI)-bicyclo[2.2.l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid

Das Tartratsalz von Schritt A (247.2 g) wird mit wäßrigem Natriumcarbonat zersetzt und das freigesetzte (+)-Enantiomere wird, wie bei IC) in Äthylacetat extrahiert. Entfernung des Äthylacetats liefert das (+)-Isomere (171,6 g) in Form farbloser Kristalle; Schmelzpunkt 131 bis I33,5°C; [a\²j +77,74° (c 1,89, Äthanol).

C) (+)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicycloi2.2.1]heptan-2,3-di-endocarbonsäureimidhydrochlorid (VI)

Das (+)-Enantiomere (171,6 g) von Schritt B wird,, wie für das (-)-Enantiomere in I D) beschrieben, mit einem Äquivalent äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei farblose Kristalle des (+)-Enantiomeren - HCI 40 (188,2 g) erhalten werden; Schmelzpunkt 207 bis 209°C; [a]» +85,88° (c 1,36, Wasser).

B <·, i s ρ i e". 5 (A) Herstellung von S-endo-Hydroxy-bicyclo^^.lJheptan-^.S-di-endo-carbonsäure-y-lacton (II)

45 Im wesentlichen wird das Verfahren von Koch et al. verwendet. Insgesamt 50,0 g endo-cis-Bicyclop^.lJhept-5-en-2,3-di-carbonsäureanhydrid in 500 ml konzentrierter Salzsäure wird 5 Std. unter RiickflutS gehalten. Die Reaktionsmischung wird danac.i abgekühlt, und die ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert und grundlich mit eiskaltem Wasser gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 36,0 g (64%) Produkt vom Schmelzpunkt 196 bis 200°C. Dieses Material ist ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet.

so Literatur: H. Koch, J. Kotlan und H. Markut, Monatsh. Chem., 96, 1646-57 (1965).

(B) Herstellung von S-endc-Benzoyloxy-N-Q-dirnethylaminopropyO-bicycIo^^.llheptan^S-di-endo-

carbonsäureimid-hydrocnlorid (I)

A) 72 g (0,4 Mol) Lactonsäure U ⁵

30OmISOCl₂ Rucknuß 2,5

10 Tropfen DMF

B) 40,8 g (0,4 Mol) 3-Dimelhylaminopropylamin _.. .„ _,„ itmJiruri Rückfluß 2 Stunuen

_W) 1600 ml CHiCIi

C) 84,0 g (0,6 Mol) Benzoylchlorid _.. ,_ . 600 ml Pyridin Rückfluß 1 Stunde

A) Eine Mischung der Lactonsäure II, SOCl₂ und 10 Tropfen DMF in lOOO ml CH₂Cl₂ wird 2,5 Stunden unter 65 Rückfluß gehalten. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

B) Zu dem üben erhaltenen Säurechlorid werden !000 ml CH₂CIj, gefolgt durch schnelle tropfenweise Zugabe des in 600 ml CH_:CI₂ gelösten Amins, zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 2 Std. unter Rückfluß gehalten.

12

C) Zu der obigen Reaktionsmischung werden nach Kühlung 600 ml Pyridin, gefolgt vom Benzoylchlorid (schneller Strom) zugegeben. Die erhaltene Mischung wird I Stunde unter Rückfluß gehalten. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein harter Feststoff entsteht. Der Feststoff wird mit 3 Ltr. 5%iger K₂COj behandelt, und das Produkt wird mit 3 x 500 ml Athylaceut extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und destilliert. Das zurückgebliebene Öl wird in 500 ml Methanol aufgenommen und mit gasförmigem ChlorwasserstolTzur Salzbildung behandelt. Zugabc von 300 ml trockenem Äther rührt zur Ausfällung eines weißen, kristallinen Feststoffs. Man nitriert und wäscht gut mit Äther und trocknet das Material anschließend 24 Std. an der Luft. Man erhält 106 g (65,8%) Produkt vom Schmelzpunkt 246 bis 247⁰C.

Anmerkungen

Das oben beschriebene Verfahren wird nicht als optimal betrachtet. Verbindung I kann aus Methanol oder 95%igem Äthanol umkristallisiert werden.

Das Produkt I hält Lösungsmittel von der Umkristallisation sehr stark zurück. Es ist erforderlich, das Salz bei 55°C unter Hochvakuum zu erwärmen, um alle Spuren von Lösungsmittel zu entfernen.

Völlig wasserfreies I ist sehr hygroskopisch und schwierig handhabbar. Die Verbindung kann bis zu 3 Moleküle wasser aufnehmen. Es wird auch ein i'.sbües Monohydrat oehildet. Der Grad, bis zu dem das Material hydratisiert wird, hängt von der Feuchtigkeit des Laboratoriums, in dem der Feststoffen der offenen Luft stehengelassen wird, ab. Die Equilibrierung dauert überall zwischen 1 und 5 Tagen. Sobald das Material hydratisiert ist. ist es leicht handhabbar.

Claims

Patentansprüche:
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß mac in an sich bekannter Weise nacheinander

dicarbonsäureanhydrid mit konzentrierter Mineralsäure umsetzt, wobei die endo-endo-Verbindung der Formel

(Π)

entsteht,

B) Verbindung Il mit mindestens einem molaren Äquivalent Acetylchlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid bei RücklliiUlemperalur umsetzt, wobei nach der Trocknung im Vakuum ein öliger Rückstand Hu entsteht,

C) den Rückstund Hu mit mindestens einem molaren Äquivalent des Amins der Formel

NH₂-(CH₂X₁-N

CH₁

CH,

in einem organischen Lösungsmittel etwa bei RücklluUtemperatur umsetzt und

D) das Produkt von Schritt C) durch Trocknung im Vakuum als öligen Rückstand isoliert und diesen unter Erhitzen einer Busenkalalysc unterzieht, wonach die Verbindung der Formel

CH,

CH,

OH >-—N - (CHO₃-N

.■y ^

enislehl. und diese mil mindestens einem molaren Äquivalent eines Ben/.oylhalogenids der allgemeinen Formel

Il - c \

in der X ein Chlor, Brom oder Jodatom bedeutet, oder mit einem funktioneilen Äquivalent des Benzoylhalogenids in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei die Verbindung der Formel I entsteht, und gegebenenfalls das so entstandene Produkt der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel.